Il centro trapianti dell'Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana (AOUP) è attivo dal 15 Febbraio 1972. Da quando, nel 2000, il Centro Nazionale Trapianti ha iniziato a registrare l'attività dei Centri di Trapianto d'organi in Italia, il Centro Trapianti di Rene e di Pancreas dell'AOUP è il più attivo per quanto riguarda i trapianti renali da donatore vivente e per quelli di pancreas in ogni combinazione. Allo stesso tempo e lungamente nella prima decade del nuovo millennio il Centro è stato il più attivo in Europa per trapianto di pancreas.
I programmi di trapianto di pancreas, presso il Centro Trapianti di Pisa, sono stati avviati nel 1996 con il programma di trapianto simultaneo combinato di pancreas e rene da donatore cadavere. A questo si sono successivamente affiancati a fine 2000 il programma di trapianto di pancreas isolato, dal 2001 il programma di trapianto di pancreas da donatore cadavere e rene da donatore vivente e, infine, dal 2002 il programma di trapianto di pancreas dopo rene e quello di isole pancreatiche.
I programmi di trapianto di pancreas del Centro di Pisa sono a tutt’oggi gli unici attivi in Regione Toscana [111].
L’attività di trapianto di pancreas del Centro Trapianti di Rene e di Pancreas dell’AOUP rappresenta ancora oggi quella con il maggior volume per anno nell’ambito italiano, nonostante abbia dovuto registrare una flessione negli ultimi anni, determinata dalla profonda modifica nell’epidemiologia dei donatori cadavere sempre più spostati su fasce di età anziane nelle quali il pancreas non può essere utilizzato con la necessaria sicurezza per il trapianto. Questo aspetto si è riverberato anche sui pazienti in lista di attesa con un aumento dei tempi di attesa medi per ricevere il trapianto, mentre il tasso di soddisfacimento della lista rimane su livelli di eccellenza (tabella 4).
SPK PTA/PAK Numero di pazienti in lista attiva (n) 28 16
Tempo medio di inserimento in lista attiva (giorni) 30 30 Tempo medio di attesa pre-trapianto (mesi) 18 12 % media di soddisfacimento della lista (2000-2013) 35.6% 40,5%
Tabella 4. Lista di attesa per trapianto combinato di rene-pancreas e di pancreas solitario (31 dicembre 2013)
Nel documento "Valutazione di qualità dell'attività del trapianto di rene 2000- 2011" pubblicato dal Centro Nazionale Trapianti, dall’analisi separata dei risultati dei trapianti combinati, risulta che degli 803 complessivi eseguiti tra il 2000 ed il 2011 in Italia, 169 (21.1%) sono stati eseguiti a Pisa che risulta essere il centro italiano più attivo per questa attività. Anche l’attività di trapianto di pancreas solitario è molto sviluppata tanto da essere il Centro Trapianti di Rene e di Pancreas di Pisa quello con la maggiore esperienza in Europa in particolare per quanto riguarda il trapianto di pancreas isolato.
Complessivamente, dall’inizio dell’attività alla fine del 2013, sono stati eseguiti 357 trapianti di pancreas, suddivisi in: 203 trapianti simultanei combinati di pancreas e rene e 28 simultanei combinati di pancreas da cadavere e rene da vivente, 123 trapianti di pancreas solitario di cui 92 trapianti di pancreas isolato e 31 di pancreas dopo rene, e 3 trapianti di isole pancreatiche.
Sopravvivenza attuariale
La sopravvivenza attuariale di tutti i pazienti trapiantati a 1, 3, 5, e 10 anni è risultata rispettivamente del 96, 95, 94 e 92% (tabella 5). Agli stessi tempi la sopravvivenza del pancreas, intesa in termini di insulino-indipendenza, è risultata pari all’87, 79, 76 e 75% nei PTA e all’88, 85, 83 e 81% nell’SPK. In quest’ultima categoria di pazienti la sopravvivenza attuariale del rene a 1, 3, 5 e 10 anni è risultata pari al 92, 90, 88 e 85%. La figura 14 riporta complessivamente la sopravvivenza attuariale del paziente e degli organi per tutti i trapianti di pancreas eseguiti. La figura 15 riporta la sopravvivenza attuariale del paziente e degli organi per i trapianti combinati (figura 15.a) e per i trapianti di pancreas isolato (figura 15.b).
Figura 14. Sopravvivenza attuariale a 10 anni del paziente, del rene e del pancreas, di tutti i trapianti eseguiti dal dicembre 1996 al dicembre 2013.
Tabella 5. Sopravvivenza attuariale di tutti i pazienti trapiantati a 1, 3, 5, e 10 anni Sopravvivenza
1996- 2013 1 anno 3 anni 5 anni 10 anni
Paziente 96% 95% 94% 92%
Pancreas (PTA) 87% 79% 76% 75%
Pancreas (SPK) 88% 85% 83% 81%
Figura 15. a) Sopravvivenza attuariale nel trapianto combinato di pancreas e rene. b) Sopravvivenza attuariale nel trapianto di pancreas isolato.
La morte dei pazienti è stata dovuta a eventi cardiovascolari (13 casi), neoplasia (2 casi), infezioni (3 casi), aplasia midollare (3 casi), suicidio (1 caso) (figura 16.a). La funzionalità del pancreas è stata persa per rigetto cronico (25 casi), complicanze chirurgiche (17 casi) o rigetto acuto (6 casi) (figura 16.b).
a) Causa di morte nei pazienti trapiantati
b) Perdita della funzione pancreatica
Figura 16. a) causa di morte nei pazienti trapiantati b) causa di perdita della funzione pancreatica. rigetto cronico complicanze chirurgiche rigetto acuto Cardiovascolare infezione aplasia midollare neoplasia suicidio
Follow-up dati attuali a 10 anni
Di tutti i trapianti eseguiti, 107 trapianti combinati e 34 trapianti di pancreas isolato sono stati eseguiti entro il 31 dicembre 2003 e presentano almeno 10 anni di follow up post trapianto. La tabella 6 riporta le caratteristiche dei pazienti con almeno 10 anni di follow-up.
107 riceventi SPK 34 riceventi PTA
Età (anni) 39±7 37±9
Genere 62m/ 45 f 17m/17f
BMI (kg/m²) 23.4±2.5 23.5±3.3
Durata Diabete (anni) 24±6 23±10
Dose insulinica giornaliera (U/die)
44±8 47±10
Età sviluppo ESRD (anni) 34±13 n.a.
Pazienti in trattamento dialitico pre-trapianto (n)
78 dialisi /29 preemptive n.a.
Tabella 6. Caratteristiche demografiche dei pazienti trapiantati con almeno 10 anni di follow-up.
I pazienti sono stati inseriti in lista di trapianto in accordo con le indicazioni fornite dalle principali società scientifiche. La valutazione pre-trapianto è stata eseguita ad opera del Coordinamento trapianti e l’immissione in lista approvata da una
commissione pluridisciplinare.
Dei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas isolato, oltre all’instabilità glicemica spesso gravata da ipoglicemie inavvertite, il 90% presentava un qualche grado di complicanze micro vascolari retiniche o renali.
Caratteristiche dei donatori
Tutti gli organi utilizzati sono stati prelevati da donatori per morte cerebrale a cuore battente. L’età media dei donatori è risultata pari a 29 anni (con range dai 18 ai 40), mentre l’indice di massa corporeo pari a 23±3 kg/m². Il tempo medio di ischemia fredda del pancreas pari a 293±158 minuti e quello del rene di 693±180 minuti.
Tecnica chirurgica e terapia immunosoppressiva
La derivazione vescicale delle secrezioni esocrine è stata utilizzata nel 12% dei pazienti, tutti sottoposti a trapianto combinato di pancreas e rene. Nel 41% dei pazienti è stata la derivazione è stata di tipo sistemico, mentre nei casi restanti la derivazione di tipo portale.
La terapia immunosoppressiva di induzione si è basata sul ricorso ad ATG o Basiliximab rispettivamente nel 37% e nel 63% dei casi. Tutti i pazienti hanno inoltre eseguito terapia steroidea ad alte dosi. Nel mantenimento tutti i pazienti sono stati trattati con Micofenolato mofetile o sodico e basse dosi di steroidi. Come inibitore della calcineurina, i trapiantati di pancreas isolato hanno eseguito terapia con tacrolimus nel 100% dei casi. I trapiantati di pancreas e rene la ciclosporina è stata utilizzata nel 19% dei casi, mentre il tacrolimus nel restante 81%.
Follow- up
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a controlli semestrali nei primi anni, quindi annuali. Di tutti i pazienti abbiamo analizzato i risultati in termini di sopravvivenza del paziente e degli organi trapiantati. Nei pazienti con almeno 10 anni di follow up sono stati analizzati i risultati metabolici prima del trapianto e negli anni successivi in termini di glicemia, emoglobina glicosilata e peptide C.
Analisi statistica
I parametri analizzati sono stati confrontati mediante t-test multiplo o t-test dove necessario.
Risultati del trapianto combinato
Dei 107 pazienti sottoposti a trapianto combinato 8 pazienti sono stati persi al follow up (7,5%). Dei restanti 99 pazienti a 10 anni, 18 pazienti sono deceduti (sopravvivenza attuale dell’ 81,8%). Degli 81 pazienti, 67 (82,7%) mantengono funzionalità sia del pancreas che del rene trapiantato, 2 (2,5%) hanno mantenuto la funzionalità del pancreas con perdita della funzionalità del rene trapiantato, 5 pazienti (6,2%) hanno perso la funzionalità del pancreas con conservata funzionalità renale, 7 pazienti (8,6%) hanno perso la funzionalità di entrambi gli organi trapiantati. La figura 17 riassume le percentuali di sopravvivenza attuale a 10 anni dei pazienti e del pancreas nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas combinato.
Figura 17. Sopravvivenza attuale a 10 anni del paziente, del pancreas e del rene nei pazienti sottoposti a SPK.
Risultati del trapianto di pancreas isolato
Per quanto riguarda i pazienti sottoposti a trapianto di pancreas isolato, dei 34 pazienti nessuno è stato perso al follow up. 1 paziente è deceduto 8 anni dopo il trapianto (2,9%), mentre il restante 97% dei pazienti è ancora vivente.
Dei 33 pazienti viventi a 10 anni, 12 hanno perso l’insulino-indipendenza mentre i restanti 21 hanno mantenuto la funzionalità dell’organo (63,64%), di questi 19 hanno conservato completa insulino indipendenza (57,6%) mentre in 2 casi (5,8%) la funzionalità dell’organo è stata mantenuta parzialmente.
La figura 18 riassume le percentuali di sopravvivenza attuale a 10 anni dei pazienti e del pancreas nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas isolato.
Figura 18. Sopravvivenza attuale a 10 anni del paziente e del pancreas nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas isolato.
Dei pazienti con follow up a 10 anni, la mortalità annua per tutte le cause è risultata pari all’1,8% nei pazienti sottoposti a trapianto combinato e allo 0,3% nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas isolato.
Effetti del trapianto combinato sui parametri glicometabolici
Gli effetti del trapianto di pancreas sul metabolismo glucidico sono stati analizzati sulla base di diversi indici glicemici (glicemia a digiuno, emoglobina glicosilata e peptide C). Nella figura 19 sono mostrati i valori pre-trapianto e quelli a 1, 5, 10 anni post-trapianto. La riduzione dei valori della glicemia a digiuno e di HbA1c e l'aumento di quelli del peptide C sono a livello statistico tutti significativi (p< 0,01).
A)
C)
Figura 19. A) glicemia a digiuno (mg/dL), B) emoglobina glicosilata (%), C) Peptide C (ng/mL) : valori pretrapianto e a 1, 3, 5 e 10 anni dal trapianto combinato di pancreas-rene.
Effetti del trapianto di pancreas isolato sui parametri glicometabolici
Nella figura 20 sono mostrati i valori pre-trapianto e quelli 1, 5, 10 anni dopo trapianto di pancreas isolato. La riduzione dei valori della glicemia a digiuno e di HbA1c e l'aumento di quelli del peptide C sono a livello statistico tutti significativi (p< 0,01).
A)
B)
C)
Figura 20. A) glicemia a digiuno (mg/dL), B) emoglobina glicosilata (%), C) Peptide C (ng/mL) : valori pretrapianto e a 1, 3, 5 e 10 anni dal trapianto di pancreas isolato.
Normalizzazione completa del profilo glicemico a 1, 5 e 10 anni post-trapianto. La normalizzazione dei profili glicemici in assenza di somministrazione esogena di insulina è stata prontamente ottenuta e stabilmente mantenuta attraverso tutto il periodo di osservazione, grazie al ripristino di una fisiologica secrezione insulinica da parte delle beta-cellule pancreatiche come documentato dai valori di peptide-C plasmatici.
Conclusioni
Il primo obiettivo di questa tesi è stato quello di valutare la mortalità nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 attraverso una rassegna della letteratura.
Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia metabolica cronica che si associa ad alta morbilità e mortalità. Nonostante i continui miglioramenti nel trattamento con insulina esogena, le terapie attuali sono ancora lontane dall'essere pienamente soddisfacenti.
Negli ultimi decenni sono avvenuti significativi miglioramenti nella gestione del diabete che hanno condotto a una progressiva riduzione della mortalità e a un aumento speculare della spettanza di vita. Secondo i dati del registro della popolazione diabetica della contea di Allegheny a 30 anni di durata della malattia la mortalità annua è passata dallo 0,8% per la coorte di diagnosi 1965-69 allo 0,53% per la coorte di diagnosi 1975-79. Secondo un altro studio condotto in Finlandia a 20 anni di durata del diabete la mortalità annua è pari allo 0,36%. Per quanto riguarda l'analisi della mortalità causa specifica, emerge una riduzione delle complicanze metaboliche acute e in generale di tutte le cause diabete-correlate (renali, infettive e in misura minore cardiovascolari).
Tuttavia, come recentemente sintetizzato da una metanalisi, il diabete tipo 1 è ancora associato a un rischio di morte pari a tre-quattro volte quello della popolazione generale di pari età, rischio che aumenta in modo esponenziale in presenza di complicanze. Una sottopopolazione di diabetici tipo 1 è particolarmente prona allo sviluppo di complicanze, a cui verosimilmente contribuisce anche una certa suscettibilità genetica.
La nefropatia diabetica è un potente fattore di rischio per lo sviluppo delle malattie cardiovascolari che rappresentano la principale causa di morte in questi pazienti. Diversi studi riportano come in assenza di malattia renale la sopravvivenza sia a pari a quella della popolazione generale, al contrario è stato calcolato che il rischio di morte sia pari a 3, 9, 30 volte in presenza rispettivamente di microalbuminuria, di macroalbuminuria e di insufficienza renale. Nell'8% dei pazienti la nefropatia esita in insufficienza renale terminale. Per il paziente diabetico e uremico la prognosi è molto
sfavorevole. I pazienti affetti da diabete instabile sono un'altra categoria esposta a un aumentato rischio di morte precoce. Anche lo sviluppo di complicanze croniche in rapida progressione è un fattore che identifica un diabete più aggressivo.
Nel complesso, quindi, le informazioni disponibili indicano chiaramente che il diabete di tipo 1 è una condizione purtroppo ancora associata ad aumentata mortalità. Il secondo obiettivo è stato quello di valutare l'impatto del trapianto sulla sopravvivenza dei pazienti con diabete complicato.
Attualmente le principali società di diabetologia nazionali e internazionali ritengono che il trapianto di pancreas, in assenza di controindicazioni, sia consigliabile nei pazienti con aumentano rischio di morte a causa del diabete complicato perché solo in questi pazienti i benefici di sopravvivenza superano i rischi chirurgici e della terapia immunosoppressiva.
Nei pazienti uremici e in quelli affetti da diabete instabile il trapianto di pancreas rappresenta un'opzione terapeutica salvavita a medio-lungo termine.
Il trapianto combinato di pancreas e rene è attualmente la terapia di scelta per i pazienti con diabete di tipo 1 uremici poiché si associa a una maggiore sopravvivenza a lungo termine rispetto a qualsiasi altra terapia (dialisi, trapianto di solo rene). La mortalità nei diabetici uremici in trattamento dialitico, nonostante nel tempo sia progressivamente diminuita, è nettamente superiore a quella dei trapiantati e secondo i dati provenienti dalla Finlandia, i migliori in termini di outcome, la probabilità di sopravvivenza a 10 anni è del 40%. Il trapianto di solo rene, inizialmente associato a minore morbilità e mortalità, nel tempo offre risultati inferiori rispetto al trapianto combinato.
Secondo i dati del Registro Internazionale dei Trapianti, durante il primo anno di iscrizione in lista di attesa per un trapianto combinato la mortalità è circa dell'8% e la sopravvivenza mediana è pari a 3,7 anni. Nei pazienti trapiantati la sopravvivenza mediana è di 14,5 anni. Come ampiamente stabilito e confermato dagli ultimi dati UNOS riguardanti l'attività 1987-2012, il trapianto combinato di pancreas e rene è una procedura salvavita per i pazienti diabetici uremici.
riportati dalla letteratura internazionale e confermano il beneficio di sopravvivenza per i pazienti trapiantati. La sopravvivenza attuale a 10 anni dei riceventi un trapianto combinato di pancreas e rene è pari all'81,8% (la mortalità annua nei pazienti uremici riceventi un trapianto combinato è pari all'1,8%).
Per quanto riguarda il trapianto di pancreas isolato, la principale indicazione per questa procedura è il diabete instabile, una forma clinicamente caratterizzata da un grave instabilità dei valori glicemici con frequenti e imprevedibili episodi di chetoacidosi e/o ipoglicemia, spesso inavvertita, nonostante l'ottimizzazione della terapia insulinica. Secondo un recente studio la mortalità nei pazienti affetti da diabete instabile è del 2-2,5% all'anno. Questi tassi di mortalità sono superiori a quelli delle coorti di pazienti diabetici tipo 1 diagnosticati negli anni '60-'70 (0,8% annuo) e indicano che il diabete instabile, pur in assenza di complicanze d'organo avanzate, è una condizione associata a un elevato rischio di morte.
Dopo un lungo dibattito sull'utilità di questa procedura, l'analisi dei dati UNOS per la prima volta ha mostrato in modo inequivocabile il vantaggio di sopravvivenza offerto dal trapianto di pancreas isolato: la sopravvivenza mediana è risultata di 14,5 anni nei trapiantati e di 7,8 anni in lista di attesa.
Presso il Centro Trapianto di Pisa nei riceventi un trapianto di pancreas isolato che hanno completato il follow-up a 10 anni la mortalità annua è stata pari allo 0,3% e la sopravvivenza attuale dei pazienti a 10 anni è pari al 97%.
Per quanto riguarda la sopravvivenza degli organi trapiantati, la completa funzione del pancreas a 10 anni viene mantenuta nell' 85% dei trapianti combinati e nel 63% dei trapianti di pancreas isolato. Lo stato di euglicemia raggiunto nell'immediato post-trapianto si mantiene stabile nel corso degli anni. Secondo il Registro Internazionale dei Trapianti di pancreas l'emivita dell'organo è di circa 14 anni nel trapianto combinato e di 10 anni in quello solitario.
Il trapianto di pancreas, ripristinando la secrezione endogena di insulina, permette la risoluzione delle complicanze diabetologiche acute e verosimilmente influenza anche il decorso di quelle croniche. Come dimostrato dallo studio DCCT/EDIC, il trattamento insulinico intensivo, tramite il raggiungimento di glicemie più simili a quelle fisiologiche, riduce l'insorgenza e rallenta la progressione delle complicanze
microvascolari e macrovascolari. La perdita della funzione pancreatica ha un impatto negativo sulla sopravvivenza dei riceventi anche qualora venga mantenuta la funzione renale nei trapianti combinati, motivo per cui il beneficio di questo tipo di trapianto non risiede unicamente nella risoluzione dello stato uremico. È verosimile ipotizzare che l'aumento della spettanza di vita nei pazienti trapiantati dipenda dallo stato di euglicemia raggiunto.
In definitiva, il trapianto di pancreas attualmente è l'opzione terapeutica che più si avvicina alla cura del diabete di tipo 1 poiché, reintegrando il patrimonio beta- cellulare perduto, centra l'obiettivo principe della terapia ossia il ripristino di uno stato di normoglicemia in assenza di rischio ipoglicemico.
Grazie a una serie di fattori tra cui il miglioramento della tecnica chirurgica, dei regimi immunosoppressivi, di profilassi infettiva, di selezione tra donatore e riceventi, di sorveglianza dei trapiantati, il trapianto di pancreas rappresenta un'opzione sicura (in termini di sopravvivenza del paziente) ed efficace (in termini di funzione pancreatica) in pazienti adeguatamente selezionati.
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