1 Campione adeguato: il citopatologo è stato in grado di formulare formulare una diagnosi sul campione inviato
42
Nei pazienti sottoposti all’intervento chirurgico (8/31; 25.8%), è stato recuperato ed analizzato il referto anatomo-patologico definitivo.
Nei pazienti che non sono andati incontro all’intervento chirurgico (23/31; 74,2%) la diagnosi definitiva si è basata su un follow-up minimo di 36 settimane: la patologia è stata classificata come benigna e/o non evolutiva in caso di risoluzione spontanea ed in assenza di segni di deterioramento clinico; al contrario, la patologia è stata classificata come maligna e/o evolutiva in presenza di un significativo incremento dimensionale locoregionale, presenza di metastasi od in presenza di chiari sintomi indicativi di patologia neoplastica.
3.4 Analisi Statistica
L’EUS-FNA con “tecnica Wet”, in relazione al tipo di ago utilizzato, è stata valutata in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo ed accuratezza diagnostica.
3.5 Risultati
I 31 pazienti esaminati presentavano età media di 63.03 anni (SD±11.98) e un rapporto maschi:femmine di 15:16.
Le lesioni presentavano una dimensione media di 4.3±1.6 cm, con localizzazione nella testa del pancreas in 17/31 (54.8%), nel corpo-coda in 11/31 (35.5%) e nel processo uncinato in 3/31 (9.7%).
In totale sono stati eseguiti 32 FNA con “tecnica Wet” su 31 lesioni solide pancreatiche. Su una lesione solida sono stati eseguite infatti due acquisizioni tissutali in tempi diversi, a causa del riscontro di un campione inadeguato.
La tecnica di EUS-FNA è stata eseguita utilizzando aghi da 22 Gauge in 10/32 FNA (31.3%) e da 19 Gauge in 22/32 (68.8%); il numero medio di passaggi è stato di 3.4±0.7 (range 2-4).
43
La cellularità media calcolata è 2.3±0.8; nella Tabella 4 sono riportate le percentuali dei campioni risultati rispettivamente con scarsa, moderata e alta cellularità.
Valore di cellularità del campione Numero di campioni %
1 6 19.4%
2 10 32.3%
3 15 48.4%
Tabella 4. Valori di cellularità dei campioni ottenuti.
La diagnosi di adenocarcinoma pancreatico è stata ottenuta in 24/31 (77.4%), la diagnosi di GIST in 1/31, mentre sono risultati negativi per malignità 6/31 pazienti.
Solo in 2/31 casi non c’è stata concordanza tra la diagnosi all’FNA e la diagnosi definitiva (falsi negativi).
Riguardo la scelta degli aghi, da 19 o da 22 G, non è stata notata alcuna differenza in termini di numero di passaggi (3.3±0.8 per il 19G vs 3.4±0.7; p=ns), adeguatezza (90% per il 19G vs 100% per il 22G; p=ns), cellularità nel campione (2.0±0.7 per il 19G vs 2.4±0.8 per il 22G; p=ns), e anche nella capacità di ottenere una diagnosi corretta (90% per il 19G vs 94.5% per il 22G; p=ns).
Nessun paziente ha riportato eventi avversi.
L’FNA con “tecnica Wet” ha dimostrato una sensibilità del 92.6%, una specificità del 100%, un valore predittivo positivo del 100%, un valore predittivo negativo del 66.67% e un’accuratezza diagnostica del 93.55%.
44
PZ#N° (FNA)Età# REFERTAZIONEDATA## DIAGNOSI#CITOLOGICA Diagnosi#FNA ADEGUATEZZA QUALITA' Gauge Passaggi ist.##o#follow#upAggressività#ad##Sede dimensione#(cm)
1 59 13/04/16 MATERIALE(AMORFO(CON(OCCASIONALI(ELEMENTI(ACINARI(DI(ASPETTO(REGOLARE.(NON(EVIDENZA(DI(NEOPLASIA 0 D 1 22 2 SF 0 4
2 75 23/09/16 MATERIALE(MOLTO(SCARSO(CON(RARI(ELEMENTI(ATIPICI(IN(AGGREGAZIONE(GHIANDOLARE.(REPERTI(SUGGESTIVI(PER( ADENOCARCINOMA 1 D 1 19 2 SF 1 5
3 67. 08/03/16 MATERIALE(IN(GRAN(PARTE(EMATICO,(PICCOLI(AGGREGATI(DI(CELLULE(EPITELIALI( ATIPICHE(CON(IMMUNOFENOTIPO(:(CK7+,(CA19.9+.(IN(MATERIALE(SCARSO(REPERTI(DI( ADENOCARCINOMA 1 D 2 19 3 SC 1 3 4 74. 28/09/16 MINUTI(AGGREGATI(DI(CELLULE(ATIPICHE(RIFERIBILI(AD( ADENOCARCINOMA 1 D 2 22 2 SF 0 4 5 57. 29/06/16 MATERIALE(AMORFO(E(FIBRINA(INGLOBANTE(MINUTI(ED(OCCASIONALI(AGGREGATIDI( CELLULE(EPITELIALI(COMPATIBILI(CON( ADENOCARCINOMA. (INDAGINI(
IMMUNOISTOCHIMICHE(:(CK7+,(CK20@.(REPERTI(MORFOLOGICI(E(IMMUNOISTOCHIMICI( DI(ADENOCARCINOMA(COMPATIBILE(CON(ORIGINE(PANCREATICA 1 D 2 22 4 SC 0 4 6 71. 29/12/16 MATERIALE(COSTITUITO(DA(ALCUNI(AGGREGATI(DI(TESSUTO(LINFOIDE(ED(UN( FRAMMENTO(RIFERIBILE(A(MUCOSA(GASTRICA(DI(TIPO(ANTRALE(CON(FLOGOSI(ACUTAE( CRONICA(E(CON(ATIPIE(DI(NATURA(REATTIVA.( NON(EVIDENZA(DI(NEOPLASIA 0 D 2 19 4 NF 1 5 7 67. 14/01/16 MATERIALE(SCARSO(COMPRENDENTE(UN(FRAMMENTO(DI(PARENCHIMA(PANCREATICO( CON(REGOLARE(MORFOLOGIA(E(SCARSI(MINUTI(AGGREGATI(DI(CELLULE(EPITELIALI( ATIPICHE(COMPATIBILI(CON(ADENOCARCINOMA, (POSITIVE(PER(CITOCHERATINA(7(E(P53 1 D 2 22 3 SF 1 3
8 63. 06/09/16 IN(MATERIALE(MOLTO(SCARSO,(MINUTI(LEMBI(DI(CELLULE(EPITELIALI(ATIPICHE(((IMMUNOFENOTIPO(CK7+,(CA19,9+()(SUGGESTIVI(PER( ADENOCARCINOMA 1 D 1 22 2 SF 2 4 9 38. 29/05/15 MINUTI(FRAMMENTI(DI(NEOPLASIA(ESTESAMENTE(NECROTICA(CON(ASPETTI(GHIANDOLARI,(COMPATIBILE(CON( ADENOCARCINOMA(DUTTALE 1 D 2 22 3 SF 0 4
10 56. 30/12/215 NEOPLASIA(EPITELIALE(MALIGNA(SCARSAMENTE(DIFFERENZIATA(CON(CELLULE( PLEOMORFE(E(MULTINUCLEATE(ED(IL(SEGUENTE(IMMUNOFENOTIPO(:( PANCITOCHERATINA(+,(CITOCHERATINA(CAM5,2+,(VIMENTINA+,(CD68+,(ALFA@1@ ANTITRIPSINA@,(CD56@.(REPERTI(MORFOLOGICI(ED(IMMUNOFENOTIPICI(RIFERIBILI(A( CARCINOMA(ANAPLASICO 1 D 3 22 4 SF 0 9 11 54. 09/12/16 MINUTI(FRAMMENTI(RIFERIBILI(A(PARENCHIMA(PANCREATICO(ACINARE(E(INSULARE( CON(ESTESA(FIBROSI(E(FLOGOSI(CRONICA.(SONO(PRESENTI(ALCUNI(LEMBI(DI(MUCOSA( PRIVI(DI(SIGNIFICATIVE(ATIPIE,(RISULTANTI(ALL'INDAGINE(IMMUNOISTOCHIMICA(MUC1+( E(MUC5+(E(PERTANTO(RIFERIBILI(AD(EPITELIO(GASTRICO(FOVEOLARE.( NON(EVIDENZA(DI( NEOPLASIA 0 D 2 22 4 NF 2 3
12 63. 28/10/16 RARI(ELEMENTI(EPITELIALI(ISOLATI(E(ALCUNE(CELLULE(INFIAMMATORIE.( MATERIALE(NON(DIAGNOSTICO nd N 0 19 2 SC 0 4
13 60 15/12/16 FRAMMENTI(DI(PARENCHIMA(PANCREATICO(CON(FIBROSI,(FLOGOSI(CRONICA(E(FOCOLAI(DI( ADENOCARCINOMA (INFILTRANTE 1 D 3 22 4 SC 0 4
14 87. 30/12/15 NEOPLASIA(EPITELIALE(MALIGNA(CON(FOCALE(ORGANIZZAZIONE(ACINARE(ED(IL( SEGUENTE(IMMUNOFENOTIPO(:(ALFA@1,(ANTITRIPSINA+,(ALFA@1(ANTICHIMOTRIPSINA+,( CITOCHERATINA(7+/@,(CA19.9@/+.(REPERTI(MORFOLOGICI(E(IMMUNOFENOTIPICI( COMPATIBILI(CON( CARCINOMA(ACINARE 1 D 3 22 4 SC 0 5
15 55. 23/09/16 MATERIALE(SCARSO(CON(RARI(ELEMENTI(EPITELIALI(TIPICI.( NON(EVIDENZA(DI(NEOPLASIA 0 D 1 22 4 NC 0 2
16 67. 30/01/17 UN(FRAMMENTO(DI(TESSUTO(FIBROADIPOSO(E(AGGREGATI(CELLULARI(IN(ORGANIZZAZIONE(GHIANDOLARE(RIFERIBILI(AD( ADENOCARCINOMA 1 D 3 19 3 SF 0 2
17 78. 15/12/16 FRAMMENTI(DI(TESSUTO(FIBROSO(CON(INFILTRAZIONE(DI( ADENOCARCINOMA (. 1 D 3 19 3 SF 1 9
18 58. 21/07/15 MATERIALE(SCARSO(DI(TIPO(NECROTICO(ED(ALCUNI(NEUTROFILI,( NON(EVIDENZIA(NEOPLASIA 0 N 1 19 4 SF 1 3
19 37. 28/06/16 FRAMMENTI(DI(TESSUTO(FIBROSO(CON(INFILTRAZIONE(DI( ADENOCARCINOMA( MORFOLOGICAMENTE(COMPATIBILE(CON(ISTOTIPO(DUTTALE(E(FRAMMENTI(DI( PARENCHIMA(PANCREATICO(PRIVO(DI(SIGNIFICATIVE(ALTERAZIONI. 1 D 3 22 4 SF 0 4 20 59. 29/12/16 ALCUNI(AGGREGATI(DI(CELLULE(EPITELIALI(CON(MARCATE(ATIPIE(CITONUCLEARI,(IN( PARTE(ORGANIZZATE(IN(STRUTTURE(GHIANDOLARI(E(CON(IMMUNOFENOTIPO(CK7+,( CK20@,(CA(19.9+.(I(REPERTI(MORFOLOGICI(ED(IMMUNOFENOTIPICI(OSSERVATI(SONO( SUGGESTIVI(PER(ADENOCARCINOMA(DUTTAL 1 D 3 22 4 SF 0 4 21 58. 24/05/16 MATERIALE(AMORFO,(CELLULE(INFIAMMATORIE(ED(OCCASIONALI(MINUTI(AGGREGATI( EPITELIALI(ATIPICI(((CK7+()(IN(ORGANIZZAZIONE(GHIANDOLARE.(IN(MATERIALE(SCARSO,( REPERTI(COMPATIBILI(CON(ADENOCARCINOMA 1 D 2 19 4 SF 1 4 22 61. 30/11/16 ADENOCARCINOMA (MORFOLOGICAMENTE(COMPATIBILE(CON(ISOTIPO(DUTTALE 1 D 3 22 3 SC 1 4 23 78. 25/11/15 ADENOCARCINOMA (COMPATIBILE(CON(ISTOTIPO(DUTTALE(DEL(PANCREAS 1 D 3 22 4 SF 0 5 24 54. 07/09/15 ABBONDANTE(MATERIALE(AMORFO(NEL(QUALE(SI(EVIDENZIANO(OCCASIONALI(MINUTI( AGGREGATI(CELLULARI(ATIPICI,(IN(ORGANIZZAZIONE(GHIANDOLARE.(REPERTI( SUGGESTIVI(PER(ADENOCARCINOMA 1 D 2 19 4 SF 1 4 25 61. 10/11/16 MATERIALE(COSTITUITO(DA(MINUTI(AGGREGATI(DI(CELLULE(EPITELIALI(ATIPICHE(IN( ORGANIZZAZIONE(GHIANDOLARE(COMPATIBILI(CON(ADENOCARCINOMA (ED(ALCUNI( MINUTI(LEMBI(RIFERIBILI(A(MUCOSA(DUODENALE(NORMALE. 1 D 3 22 4 SC 0 5
26 72. 11/10/16 MATERIALE(AMORFO(E(SCARSI(ELEMENTI(EPITELIALI(TITPICI(RIFERIBILI(A(MUCOSA(NORMALE(DEL(TRATTO(GASTROINTESTINALE.( NON(EVIDENZA(DI(NEOPLASIA 0 D 1 22 4 NF 1 3
22/06/15 REPERTI(SUGGESTINI(PER(LESIONE(DI(ORIGINE(MESENCHIMALE,(COMPATIBILE(CON(GIST 1 D 3 22 3 SC 0 4 27 79. 29/09/16 ADENOCARCINOMA 1 D 3 22 3 SF 0 4 28 52. 09/11/16 ADENOCARCINOMA (DUTTALE 1 D 3 22 3 SF 0 3 29 54. 11/05/16 MINUTI(FRAMMENTI(DI(CELLULE(EPITELIALI(ATIPICHE(CON(FOCALI(ASPETTI( GHIANDOLARI(ED(IL(SEGUENTE(IMMUNOFENOTIPO(:(BerEP@4+,(CK7+,(Ca19.9+.(REPERTI( MORFOLOGICI(E(IMMUNOFENOTIPICI(COMPATIBILI(CON( ADENOCARCINOMA (DEL( PANCREAS(SCARSAMENTE(DIFFERENZIATO 1 D 2 19 4 SF 1 4 30 69. 07/09/15 ABBONDANTE(MATERIALE(AMPRFO(NEL(QUALE(SI(EVIDENZIANO(ALCUNI(MINUTI( AGGREGANTI(CELLULARI(ATIPICI,(IN(ORGANIZZAZIONE(GHIANDOLARE.(REPERTI( SUGGESTIVI(PER(ADENOCARCINOMA 1 D 3 22 4 SF 2 3 31 83. 09/05/16 MINUTI(FRAMMENTI(DI(ADENOCARCINOMA(SCARSAMENTE(DIFFERENZIATO(CON(IL( SEGUENTE(IMMUNOFENOTIPO(:CK7@,(CKCAM5.2+,(CEA@,(CA19.9@,(CROMOGRANINA@,( SINAPTOFISINA@,(ALFA1@ANTITRIPSINA+,(ALFA1@ANTICHIMOTRIPSINA+,(SUGGESTIVO(PER( ADENOCARCINOMA (PANCREATICO(DI(TIPO(ACINARE 1 D 3 22 3 SF 0 6 Tabella 5. Risultati
45
3.6 Discussione
L’Ecoendoscopia-Fine Needle Aspiration è una tecnica di relativamente recente introduzione, che si sta affermando sempre più nel management delle lesioni solide sospette del pancreas.
Diversi autori ne hanno valutato accuratezza diagnostica, sensibilità e specificità, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo, in relazione alle variabili in grado di condizionare la performance dell’EUS-FNA.
Una metanalisi del 2016 condotta da Benafea et al. che raccoglie 20 studi tra il 1995 e il 2014 per un totale di 2761 pazienti, ha dimostrato come l’EUS-FNA sia una tecnica ad alta sensibilità e specificità per la diagnosi delle lesioni solide pancreatiche. Sebbene negli studi inclusi in questa metanalisi sia stata eseguita l’EUS-FNA con differenti variabili tecniche (diversi livelli di esperienza dell’ecoendoscopista, dimensione degli aghi, tecnica di aspirazione, presenza o meno del citopatologo in sala etc), sono risultate una sensibilità del 91%, una specificità del 96.5% ed un’accuratezza del 91%111.
QUALITA' 0 Assenza.di.cellule 1 cellularità.scarsa 2 cellularità.moderata 3 cellularità.alta SEDE 0 testa 1 corpo/corpo.coda 2 processo.uncinato Malignità.confermata.a.istologia.o.followEup SC chirurgia.compatibile NC chirurgia.non.compatibile SF aggressività.confermata.al.follow.up NF aggressività.non.confermata.follow.up DIAGNOSI. 0 non.neoplastico 1 neoplastico ADEGUATEZZA d possibile.esprimere.giudizio n non.possibile.esprimere.giudizio
46
Malgrado questi valori possano sembrare elevati, l’obiettivo resta quello di raggiungere dei target ancora maggiori in termini di efficacia per una diagnosi precoce ed affidabile, evitando un ritardo nella diagnosi o una diagnosi errata che comprometterebbero le possibilità di un eventuale trattamento curativo.
Secondo Attam et al., uno dei fattori più influenti nella corretta diagnosi delle lesioni solide acquisite con FNA, è la scarsa cellularità del campione prelevato112.
Nel loro studio prospettico, controllato e randomizzato, hanno confrontato due differenti tecniche di aspirazione applicate in 118 agoaspirati di lesioni solide, pancreatiche ed extrapancreatiche. I risultati di questo studio hanno evidenziato che con la “Dry Suction Tecnique” è stato raggiunto un livello di adeguatezza del campione del 75.2%, vs l’85.5% ottenuto con la “Wet Suction Tecnique”, che si dimostra con forza la tecnica da preferire.
Un altro aspetto cruciale è costituito dalla valutazione qualitativa istantanea del materiale aspirato dalla lesione. Questa valutazione condiziona l’adeguatezza del campione, riduce il numero di passaggi e di complicanze dell’esame, il rischio di ripetere la procedura e di ritardo nella diagnosi.
Numerosi studi hanno dimostrato l’ampio beneficio legato alla presenza del citopatologo in sala durante la procedura per valutare l’adeguatezza del campione e la presenza di cellule maligne (Rapid On-Site Evaluation Tecnique – ROSE). Iwashita et al. hanno condotto nel 2014 il primo studio che ha dimostrato i vantaggi della “Macroscopic On-Site Evaluation” (MOSE)88 in cui è l’ecoendoscopista a valutare l’aspetto macroscopico del materiale biopsiato. Il nostro studio ha selezionato pazienti con lesioni solide pancreatiche dimostrate all’indagine TC, sottoposte a EUS-FNA con aghi da 19 e 22 G, tecnica di aspirazione “Wet” e “Macroscopic On-Site Evaluation”.
Sensibilità, specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo e accuratezza diagnostica sono risultati in linea con la metanalisi di Benafea et al., confermando risultati elevati per tutti i parametri ad eccezione di un più basso valore predittivo negativo, indice della scarsa affidabilità dell’EUS-FNA nell’escludere la diagnosi di cancro del pancreas.
47
L’efficacia delle metodiche messe in opera in questo studio, tecnica “Wet” e “MOSE”, è evidenziata da una cellularità che in più dell’80% dei casi è risultata da moderata a alta, oltre che dall’adeguatezza del campione che è stata ottenuta in 31 su 32 agoaspirati.
In termini di efficacia l’EUS-FNA offre molteplici vantaggi:
- Evita una chirurgia per la sola diagnosi tissutale, ha sostituito l’FNA Eco o TC – guidato, aumentando la sensibilità nella diagnosi di lesioni piccole e riducendo le complicanze della procedura, tra cui il rischio di seeding tumorale;
- La diagnosi tissutale, combinata con la stadiazione locale, consente di stabilire il management del paziente, individuando pazienti candidabili all’intervento chirurgico, alla terapia neoadiuvante, alla chirurgia palliativa, o alla terapia non chirurgica;
- Fornisce la diagnosi tissutale, necessaria per stabilire la terapia non chirurgica (chemioterapia o radiochemioterapia);
- Impedisce il ricorso a studi di imaging seriali per raggiungere la diagnosi, affinché il paziente possa ricevere una diagnosi definitiva in tempi più brevi;
- I tempi di attesa dei risultati sono ridotti e la tecnica è sicura con effetti avversi estremamente rari;
- Rende possibile definire una prognosi più accurata.
Abbiamo dimostrato che l’ecoendoscopia-FNA può essere impiegata con elevata performance a costi contenuti, grazie all’uso di aghi standard, tecnica “Wet”, e all’utilizzo della tecnica MOSE, per la quale non è stata necessaria la presenza di personale qualificato. Ciò è stato realizzabile grazie alla partecipazione di un’endoscopista con un elevato expertise, aspetto che sembra essere il maggiore determinante dell’accuratezza diagnostica.
In un’epoca di contenimento dei costi, le nuove tecnologie devono essere valutate in base al ruolo che assumono nel condizionare l’outcome del paziente, il management clinico e in relazione al loro costo.
48
In quest’ottica, l’EUS-FNA sembra emergere come una tecnica con un ottimo rapporto costi/benefici nel management del paziente con sospetto cancro del pancreas.
49
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