I cannabinoidi sintetici rappresentano una vasta famiglia di molecole strutturalmente non correlate tra di loro ma funzio-nalmente simili al Δ-9-tetraidrocannabinolo (THC), il principio attivo della cannabis. I cannabinoidi sintetici si legano nel cervello e in altri organi agli stessi recettori (quelli per i cannabinoidi) del THC e del ligando endogeno anandamide. Più correttamente designati come “agonisti del recettore dei cannabinoidi”, sono stati sviluppati nel corso degli ultimi 40 anni come agenti terapeutici per il trattamento del dolore. Tuttavia, è stato dimostrato come sia difficile separare la proprietà antidolorifica dagli indesiderati effetti psicoattivi.
Recentemente i cannabinoidi sintetici sono stati individuati in diverse miscele di erbe da fumare o in incensi e profumatori ambientali. Un tipico esempio è appunto rappresentato dalle Spice (Gold, Silver Yucatan, Fire), sebbene successivamente a queste siano comparsi sul mercato molti altri prodotti dalle caratteristiche simili.
1. CHIMICA
Anche se vengono spesso definite semplicemente come “cannabinoidi sintetici”, la maggior parte di tali molecole non è strutturalmente correlata ai cosiddetti “cannabinoidi classici” (per esempio i composti come il THC basati sull’anello dibenzopirano). Gli “agonisti del recettore dei cannabinoidi” costituiscono un gruppo eterogeneo di sostanze, sebbene abbiano diverse caratteristiche in comune, tra cui la liposolubilità, la non polarità, e siano costituti da 22-26 atomi di carbonio. Inoltre, quando fumati, volatilizzano facilmente. Caratteristica comune dei vari cannabinoidi sintetici è la pre-senza di una catena laterale che conferisce attività alla molecola: un’attività ottimale richiede la prepre-senza di più di quattro e fino a nove atomi di carbonio saturi (1). I cannabinoidi sintetici possono essere classificati secondo sette grandi gruppi strutturali (2):
1. Naftoilindoli (es. JWH-018, JWH-073 e JWH-398);
2. Naftilmetilindoli;
3. Naftoilpirroli;
4. Naftilmetilindani;
5. Fenilacetilindoli (benzoilindoli, es. JWH-250);
6. Cicloesilfenoli (es. CP 47,497 e suoi analoghi);
7. Cannabinoidi classici (es. HU-210).
Gli analoghi del THC, chiamati “cannabinoidi classici”, sono basati su un anello dibenzopirano. Sviluppati a partire dal 1960, includono l’HU-210 (la sigla HU indica la Hebrew University) (3-7), il nabilone, il dronabinolo e molti altri. Nel corso dei primi anni ’70 l’industria farmaceutica ha sviluppato una serie dei cicloesilfenoli (CP) con attività simil-cannabinoide.
Esempi di queste molecole includono il CP 47,497 ed i suoi analoghi (8-11). La letteratura internazionale è solita indicare questo gruppo di molecole come cannabinoidi “non-classici”. Nel corso degli anni ’90, infine, J.W. Huffman et al. della Clemson University hanno sintetizzato un’ampia gamma di naftoilindoli, naftilmetilindoli, naftoilpirroli, naftilmetilinda-ni e fenaftilmetilinda-nilacetilindoli conosciuti come aminoalchilindoli o composti JWH, dal nome del loro inventore (12-14). Un esempio di fenilacetilindolo è il JWH-250, identificato in Germania in prodotti a marchio Spice.
La Tabella 2 illustra alcune caratteristiche dei sei principali cannabinoidi sintetici identificati in prodotti Spice, confron-tati con le caratteristiche del Δ-9-THC.
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1.1 Struttura dei cannabinoidi sintetici trovati nei prodotti Spice, con elevata affinità per i recettori cannabinoidi di tipo CB1
(15-19)I cannabinoidi sintetici possiedono una struttura molecolare che ricorda molto da vicino quella del Δ-9-tetraidrocannabinolo, il principio attivo della Cannabis. Da notare soprattutto la presenza della catena laterale costantemente presente in tutte le molecole e responsabile dell’attività sul sistema nervoso centrale.
Nome: CP 47,497.
Formula Molecolare: C21H34O2 (peso molecolare = 318,5).
Nome sistematico: cis-5-(1,1-dimetileptil)-2-(3-idrossicicloesil)-fenolo.
Numero di registro CAS: 70434-82-1.
Punto di fusione: non sono presenti in letteratura dati relativi al punto di fusione.
UVmax: non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità: non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome: HU-210.
Formula Molecolare: C25H38O3 (peso molecolare = 386,6).
Nome sistematico: (6aR-cis-3-(1,1-dimetileptil)-6a,7,10,10a-tetraidro-1-idrossi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanolo.
Numero di registro CAS: 112830-95-2.
Punto di fusione: non sono presenti in letteratura dati relativi al punto di fusione.
Tabella 2. Δ-9-THC e i sei principali cannabininoidi sintetici identificati con elevate affinità per i recettori CB1 trovati nei prodotti “Spice”
Spice
Nome: JWH-018.
Formula Molecolare: C24H23NO (peso molecolare = 341,5).
Nome sistematico: JWH-018 [(naftalen-1-il)(1-pentil-1H-indol-3-il)metanone].
Numero di registro CAS: 209414-07-3.
Punto di fusione: 49-54°C.
UVmax: non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità: non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome: JWH-073.
Formula Molecolare: C23H21NO (peso molecolare = 327,4).
Nome sistematico: JWH-073 [(naftalen-1-il)(1-butil-1H-indol-3-il)metanone].
Numero di registro CAS: 208987-07-3.
Punto di fusione: non sono presenti in letteratura dati relativi al punto di fusione.
UVmax: non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità: non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome: JWH-250.
Formula Molecolare: C22H25NO2 (peso molecolare = 335,4).
Nome sistematico: non sono presenti in letteratura dati relativi al nome sistematico.
Numero di registro CAS: non è presente in letteratura il numero di registro CAS .
Punto di fusione: non sono presenti in letteratura dati relativi al punto di fusione.
UVmax: non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità: non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
1.2 Stato fisico
Le molecole dei cannabinoidi sintetici possono trovarsi allo stato solido o oleoso. Le miscele di erbe che vengono vendute per essere fumate sono solitamente preparate in bustine di alluminio contenenti circa 3 g di materiale essiccato cui vengo-no addizionati uvengo-no o più cannabivengo-noidi sintetici. Si presume che il cannabivengo-noide sintetico sia aggiunto alla miscela di erbe mediante un processo di vaporizzazione. Spesso sulla confezione viene dichiarato un contenuto diverso rispetto a quello poi realmente presente nella miscela: molte erbe, infatti, sono del tutto assenti mentre è presente il cannabinoide sintetico non dichiarato in etichetta. Inoltre, spesso è possibile rilevare la presenza di elevate quantità di tocoferolo (vitamina E), probabilmente utilizzato per mascherare e rendere difficile l’individuazione dei cannabinoidi sintetici.
O
N
CH3
O O
N
CH3
CH3 O
N
CH3
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1.3. Sintesi e precursori chimici
Alcuni cannabinoidi di sintesi sono direttamente reperibili sul mercato. Per molti altri invece, è possibile reperire le metodiche di sintesi poiché oggetto di pubblicazione, mentre i loro precursori chimici possono essere acquistati presso i rivenditori specializzati. Altre molecole, invece, sono più difficili da reperire. Ad esempio la sintesi dei naftoilindoli a partire dai precursori richiede molti passaggi, mentre la preparazione dei dibenzopirani è complicata dal fatto che dopo la loro sintesi si rende necessaria la successiva separazione dei due enantiomeri dalla miscela racemica.
2. FARMACOLOGIA
Gli agonisti dei recettori cannabinoidi, interagendo a livello cerebrale con i recettori di tipo CB1, mimano gli effetti del THC e dell’anandamide. Studi in vitro hanno dimostrato come i cannabinoidi sintetici abbiano maggiore affinità (espressa come Ki) per questi recettori rispetto al THC. Tutti i cannabinoidi sintetici identificati nelle miscele di erbe analizzate hanno, come il THC (Ki = 10.2 nM), elevata affinità per i recettori CB1. La molecola nota come HU-210 ha un valore del Ki particolarmente basso (0.06 nM): essa si lega ai recettori CB1 con una forza di 100 volte maggiore rispetto al THC. In realtà, le conoscenze sulla farmacologia e tossicologia dei cannabinoidi di sintesi sono scarse: pochi sono infatti i lavori pubblicati che riguardano l’essere umano e ciò rende il consumo di tali molecole potenzialmente molto dannoso. Ad esempio, è stato ipotizzato che il JWH-018, a causa delle sue caratteristiche strutturali, possa possedere proprietà carci-nogeniche. è possibile inoltre che, oltre alla forza di legame con i recettori CB e dunque alla potente azione sul sistema nervoso centrale, alcuni cannabinoidi di sintesi abbiano una emivita particolarmente lunga, il che potrebbe condurre ad un prolungato effetto psicoattivo (16). Inoltre, è presumibile una elevata variabilità nel contenuto in cannabinoidi tra i vari lotti di miscele da fumare (sia in termini di sostanze presenti che in termini di quantità).
3. ANALISI
I cannabinoidi sintetici sono identificabili utilizzando la cromatografia liquida o gassosa accoppiata alla spettrometria di massa. Attualmente, esiste in letteratura un solo studio analitico che identifica i cannabinoidi JWH-018, e CP 47,497 all’interno di alcuni prodotti di marchio Spice (18), e una metodica analitica per la determinazione del JWH-18 nel siero di due assuntori (20).
4. LEGISLAZIONE
Nessuno dei cannabinoidi sintetici è sottoposto a controllo internazionale in virtù delle convenzioni per il controllo delle sostanze stupefacenti delle Nazioni Unite, sebbene in alcuni Stati membri della Unione Europea il JWH-018, il JWH-073, l’HU-210, ed il CP 47,497 (assieme ai suoi omologhi C6, C8 e C9) sono stati inseriti nelle liste di sostanze sotttoposte a controllo. In Polonia, il JWH-018 ed alcuni componenti delle Spice (Leonotis leonorus e Nymphea caerulea) sono so-stanze sottoposte a controllo. In Germania, con un provvedimento urgente la JWH-018 ed il CP 47, 497 sono stati inseriti nelle Tabelle della Legge sulle sostanze d’abuso. In Austria, Estonia e Francia il JWH-018, l’HU-210, e il CP 47,497 sono stati recentemente inclusi nella lista di sostanze psicotrope soggette ai controlli di legge. In Svezia e Lituania, in aggiunta alle sopracitate, anche il JWH-073 viene classificato come narcotico. Il Lussemburgo sembra avere adottato un approccio analogo facendo riferimento agli “agonisti sintetici dei recettori dei cannabinoidi”. Il Regno Unito ha adottato definizioni generiche e prevede di introdurre misure di controllo per una vasta gamma di cannabinoidi sintetici. Anche altri Stati membri stanno prendendo in considerazione l’ipotesi di introdurre analoghe misure di controllo.
In data 7 aprile 2010 in Italia il Ministro della Salute ha emanato, d’intesa con il Dipartimento Politiche Antidroga presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri, un’Ordinanza che prevede il divieto di fabbricazione, importazione, immissione sul mercato e commercio (compresa la vendita on-line) dei prodotti denominati “Spice” e relative presentazioni commer-ciali, venduti come miscele aromatizzanti e profumatori di ambiente. Il Sistema Nazionale di Allerta Precoce e Risposta Rapida per le Droghe, coordinato dal Dipartimento Politiche Antidroga, ha riferito di recenti casi di intossicazione acuta probabilmente attribuibili all’assunzione di tali prodotti. Contestualmente all’Ordinanza di divieto, sono state avviate le procedure per l’immissione dei cannabinoidi sintetici in questione nella Tabella delle sostanze stupefacenti così come previsto dall’Articolo 13 del DPR 309/90 del 1990 e successive modificazioni e integrazioni.
Spice
In conclusione, per quanto riguarda le Spice esiste una carenza di informazioni circa la loro completa composizione chi-mica e, nel complesso, poco si sa circa la farmacologia e tossicologia delle piante miscelate nei prodotti Spice. Perciò, non è possibile al momento trarre considerazioni definitive circa il grado di pericolosità per la salute pubblica derivante dal consumo di questi prodotti.
C’è anche incertezza sul reale contenuto di questi prodotti, dal momento che alcuni degli ingredienti elencati sulle eti-chette non sono poi effettivamente presenti nei prodotti Spice, che invece contengono, talvolta, sostanze non segnalate.
è attualmente accettato dalla comunità scientifica il fatto che gli effetti farmacologici e psicologici descritti dagli utiliz-zatori delle Spice in alcuni casi siano riferibili all’aggiunta dei cannabinoidi sintetici, di fatto non riportati sull’etichetta.
Ciò solleva il dubbio che ci possa essere una deliberata strategia di marketing nel rappresentare questo prodotto come
“naturale” e dunque un tentativo di ingannare il consumatore con una falsa presentazione del prodotto.
Nel rispondere alle preoccupazioni circa i potenziali danni alla salute provocati dal consumo delle Spice, Austria, Ger-mania, Francia, Lussemburgo, Polonia e Svezia e recentemente anche l’Italia hanno intrapreso azioni legali per vietare o controllare i prodotti Spice e loro simili. Altri Stati membri stanno valutando se intraprendere azioni restrittive nei confronti delle Spice.
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