Le cellule di Schwann sono le cellule gliali del sistema nervoso periferico. La loro principale funzione è quella di rivestire gli assoni con uno strato di mielina, che conferisce ai nervi un aspetto bianco brillante. Grazie alle doti di isolante elettrico, la mielina aumenta la capacità di conduzione degli assoni stessi. Infatti, se gli assoni amielinici hanno una velocità di conduzione da 0,5 a 10 m/s, gli assoni mielinici più veloci possono arrivare a 150 m/s (assoni di categoria A, sottogruppo α). Le cellule di Schwann formano la guaina mielinica avvolgendosi attorno agli assoni numerose volte; gli strati più interni sono composti principalmente da mielina, appunto, che forma la membrana cellulare di queste cellule, mentre il citoplasma e il nucleo stanno negli strati più esterni e formano il neurilemma. Siccome le dimensioni di una cellula di Schwann (fino ad 1 mm) sono molto inferiori alla lunghezza di un assone (i più lunghi possono oltrepassare il metro), per mielinizzare completamente un singolo assone sono necessarie numerose cellule di Schwann, disposte lungo la lunghezza dell'assone. Le piccole parti demielinizzate che si trovano tra due cellule di Schwann si chiamano nodi di Ranvier e svolgono una funzione importante: essendo le uniche aree di scambio ionico dell'assone, il potenziale d'azione si propaga (e si
77 riproduce) solo in corrispondenza di questi nodi, dando vita al fenomeno della conduzione saltatoria. L'analogo delle cellule di Schwann nel sistema nervoso centrale sono gli oligodendrociti, che, come le cellule di Schwann, svolgono principalmente funzioni di mielinizzazione degli assoni (Fig. 25).
Figura 25 – Le fibre mieliniche sono formate da un assone circondato da una cellula di Schwann
che si avvolge ripetutamente intorno ad esso. La cellula di Schwann è circondata da una lamina basale e il suo nucleo, ovale o semilunare, è dislocato perifericamente, all’esterno della guaina mielinica. Quest’ultima è costituita da un avvolgimento spiraliforme del plasma lemma della cellula di Schwann che si dispone intorno all’assone in un numero variabile di strati.
Durante la degenerazione walleriana, le cellule di Schwann che circondano gli assoni vanno incontro a cambiamenti notevoli, iniziano il lavoro di fagocitosi dei residui mielinici e sintetizzano una serie di potenti molecole biologiche, incluso il fattore di crescita NGF, TNF-α, IL-1β, IL-6 e ATP [Michael et al., 2007]. Le cellule di Schwann esprimono anche un buon numero di canali ionici e recettori per i mediatori, come ATP, glutammato e IL-1 [Moalem et al., 2006]. Nei danni parziali al nervo, che sono spesso associati a dolore neuropatico, gli assoni prossimali alla lesione, che rimangono intatti, sono esposti a nuovi fattori derivanti dalle cellule di Schwann. L’up-regolazione di NGF effettuata dalle cellule di Schwann è guidata in gran parte dal rilascio di IL-1β da parte dei macrofagi nel nervo danneggiato.
Un’ulteriore chiarimento sull’esatto ruolo delle cellule di Schwann nei processi nocicettivi è fornito dal lavoro di Chen et al (2006) su topi transgenici che esprimono un recettore dominante negativo ErbB al fine di stabilire il ruolo di cellule di Schwann mielinizzanti o non mielinizzanti nei processi sensori. ErbB è un recettore a tirosin-chinasi che lega la Neuroregulina-1 (NRG-1) ed è
78 importante nell’interazione tra assone e cellule gliali. Le neuroreguline sono una famiglia di fattori di crescita e di differenziazione associati alla membrana; quattro geni sono presenti nei mammiferi, ma solo NRG-1 è stato caratterizzato in maggior dettaglio. Tutte le isoforme di NRG-1 presentano un dominio di segnale EGF che è necessario e sufficiente per il binding e l’attivazione dei recettori della famiglia ErbB. Nel sistema nervoso periferico, eterodimeri di ErbB2 e ErbB3 sono i principale recettori delle cellule di Schwann che trasmettono il segnale NRG-1 derivante dall’assone. Tra le varie isoforme, NGR-1 tipo III è estremamente importante negli aspetti multipli dello sviluppo della linea delle cellule di Schwann, inclusa la migrazione, la differenziazione e la sopravvivenza. La presenza di NRG-1 tipo III sulla superficie assonale sembra agire da segnale guida che determina se una cellula di Schwann adotterà un fenotipo mielinizzante o non-mielinizzante [Quintes et al., 2009]. Chen et al. (2006) hanno osservato una selettiva perdita di sensibilità termica a stimoli nocivi da caldo e da freddo, quando la segnalazione ErbB viene interrotta in cellule non-mielinizzanti, senza alterazione nelle risposte a stimoli meccanici. Al contrario, topi transgenici con interruzione del segnale ErbB in cellule di Schwann mielinizzanti hanno mostrato marcate risposte a stimoli meccanici a bassa soglia (allodinia meccanica) e nessuna alterazione nelle risposte a stimoli termici. Insieme, questi dati suggeriscono ruoli importanti ed altamente specifici per i diversi fenotipi delle cellule di Schwann nell’elaborazione delle informazioni nocive.
Una volta che le cellule di Schwann hanno stabilito una relazione con gli assoni, l’ottimale velocità di conduzione nel nervo è raggiunta tramite la modifica dello spessore della guaina mielinica al diametro assonale [Quintes et al., 2009]. Analisi su topi mutanti hanno dimostrato che questo processo è controllato da NRG-1 tipo III espresso sulla superficie assonale, che porta le cellule di Schwann a percepire il diametro assonale e ad aggiustare il numero di strati di membrana in modo conforme [Ffrench-Constant et al., 2004; Michailov et al., 2004]. Topi eterozigoti per NRG-1 tipo III, che esprimono circa il 50% delle proteine, mostrano una riduzione dello spessore della guaina mielinica, una diminuzione
79 dei livelli di fattori di trascrizione della mielina e una ridotta velocità di conduzione. Al contrario, topi transgenici con una over-espressione di NRG-1 tipo III nei neuroni sono iper-mielinizzati.
La mielina è molto ricca di lipidi, che raggiungono circa il 70% del suo peso secco, particolarmente di colesterolo e glicosfingolipidi. Le cellule di Schwann mielinizzate affrontano la grande esigenza di lipidi per la formazione di mielina solo attraverso la biosintesi autonoma cellulare [Fu et al., 1998]. Quindi, stimolare la biosintesi lipidica gliale potrebbe essere una via importante per mantenere la biogenesi mielinica. Questa ipotesi è rafforzata da recenti scoperte, per le quali i recettori ErbB sono attivati dalla deplezione del colesterolo in vitro e potrebbero agire da sensori dei livelli di colosterolo sulla membrana plasmatica. È stato inoltre visto, in culture di cellule di Schwann, che NRG-1 può stimolare la trascrizione di 3-idrossi-3-metil-glutarilcoenzima A (HMG-Co A) reduttasi, l’enzima limitante, a causa della sua velocità, nella biosintesi del colesterolo. Saher et al. (2009) hanno recentemente dimostrato che l’aggiunta di colesterolo esogeno in culture di cellule neuronali di DRG e di cellule di Schwann aumenta in vitro la mielinizzazione di due o tre volte. Questo effetto risulta, comunque, transiente e il numero finale di segmenti mielinizzati dipende anche da altri fattori. Sono stati fatti esperimenti su topi knockout mancanti dell’enzima squalene sintasi, importante nella biosintesi del colesterolo: essi risultano avere una ridotta espressione dei geni per la mielina, con conseguente ipomielinizzazione del nervo sciatico e possibilità di sviluppare una severa neuropatia periferica.
Come già detto, NRG-1 tipo III si lega ai recettori ErbB presenti sulle cellule di Schwann e porta all’attivazione della via di segnale fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/AKT. PI3K catalizza la formazione di fosfatidilinositolo tri-fosfato a partire da fosfatidilinositolo bi-fosfato. PI3K recluta le proteinchinasi B, chiamate anche Akt, alla membrana cellulare, che sono attivate tramite fosforilazione; inoltre, il legame di NRG-1 ai recettori ErbB porta all’espressione a valle di diversi fattori di trascrizione, che hanno un ruolo nella mielinizzazione periferica, come Oct-6 e Krox-20 [Taveggia et al., 2005]. La fosforilazione di Akt-1 influisce
80 sull’espressione di particolari proteine che legano elementi sensibili agli steroidi (SREBPs), influenzando di conseguenza la biosintesi del colesterolo [Porstmann et al., 2005]. Ciò potrebbe spiegare come alti livelli di NRG-1 tipo III portano ad un’aumentata formazione di lipidi.