5.1 Schema terapeutico
5.1.1 Cetuximab
La schedula di somministrazione di Cetuximab è quella standard che prevede una dose di induzione del farmaco la settimana precedente l’inizio della radioterapia, e successive 7 somministrazioni in singola dose settimanale, con infusioni che seguono la seduta radioterapica.
Cetuximab può essere somministrato per via endovenosa con filtrazione in linea mediante una pompa da infusione oppure con fleboclisi a goccia o mediante una pompa a siringa. 30 minuti prima dell’inizio della sua sommministrazione viene effettuata premedicazione con un antistaminico per via intramuscolare.
La dose di induzione di Cetuximab è 400 mg/m2, infusa con velocità inferiore ai 5 ml/min. La stessa modalità viene utilizzata anche per le infusioni successive a dose settimanale di 250 mg/m2 somministrata in un tempo di almeno 60 min.
Il paziente viene attentamente monitorato con misurazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca prima dell’infusione ed a 30, 60, 120 e 180 minuti; questo controllo è necessario per evidenziare con rapidità eventuali reazioni di ipersensibiltà al farmaco e prevenire quadri ipotensivi; lo shock ipotensivo si osserva raramente, ma può mettere in serio pericolo la vita del paziente e quindi necessita di un intervento tempestivo; per lo stesso motivo il paziente viene trattenuto per almeno un’ora anche dopo la fine dell’infusione.
5.1.2 Radioterapia
Il trattamento radioterapico con intento curativo delle neoplasie testa-collo localmente avanzate richiede dosi piuttosto elevate. Da un punto di vista radiobiologico due concetti sono validi per qualunque tipo di tumore: il numero di cellule che sopravvivono all’irradiazione è direttamente proporzionale al numero presente inizialmente [88]; la dose più elevata consente un miglior controllo di malattia, in quanto per ogni incremento di dose aumenta il numero di cellule che vanno incontro a morte.
Tuttavia benché le curve dose-risposta dimostrino l’importanza di un adeguato dosaggio per il controllo neoplastico, esse non confermano che dosi maggiori di 75 Gy producano un sostanziale miglioramento nella probabilità di cura, mentre aumenterebbero in misura significativa il rischio di severe complicanze ai tessuti sani, come fibrosi sottocutanee sintomatiche, osteonecrosi mandibolari, fistole oro-cutanee, difficoltà di cicatrizzazione in caso di chirurgia di salvataggio per recidive locali. Queste tossicità potrebbero peraltro essere aggravate in caso di trattamenti combinati radio-chemio.
In generale, per la sterilizzazione di malattia microscopica, una dose di 50 Gy in 5 settimane è considerata idonea, mentre 65-70 Gy in 7 settimane sono necessari per il controllo di un carcinoma squamoso clinicamente evidente. I diversi dosaggi richiesti in aree a rischio differenziato comportano la modulazione della tecnica di irradiazione nel corso del trattamento, con il passaggio da una fase iniziale a campi grandi contrapposti che erogano dose uniforme su tumore e drenaggi linfatici, a campi multipli più focalizzati sulle lesioni macroscopiche, con esclusione dei tessuti sani.
L’irradiazione prevede l’utilizzo di Fotoni di energia di 4-6 MeV, che consentono di concentrare la dose su malattia primitiva e linfonodi, risparmiando la cute. Frequente l’associazione Fotoni-Elettroni di varia energia, indicati soprattutto per incrementare la dose ai linfonodi cervicali posteriori senza coinvolgere il midollo spinale cervicale, che rappresenta una struttura di particolare criticità nell’irradiazione delle neoplasie testa-collo, essendo a rischio di danno irreversibile per dosi superiori a 45 Gy.
Figura 5.1: Radiogramma di simulazione per la radioterapia di un carcinoma della base della lingua che illustra la progressiva riduzione del campo a vari livelli di dose.
5.2 I nostri pazienti
KM:
Storia clinica: Femmina, 65 anni.
Importante familiarità per neoplasia: entrambi i genitori deceduti per neoplasia polmonare, il padre a 43 anni, la madre a 84 anni, una sorella per neoplasia laringea.
Ha fumato circa 1 pacchetto di sigarette al giorno per 50 anni. Ha bevuto alcolici solo saltuariamente in passato.
Non allergie a farmaci.
Ipertesa in trattamento farmacologico ed affetta da asma bronchiale.
Nel Febbraio 2007 si rivolge ad uno specialista ORL in seguito alla comparsa di vertigini e nell’occasione riferisce disfagia e odinofagia da circa un anno.
All’esame obiettivo viene evidenziata distrofia diffusa del cavo orale e due lesioni del palato, una di 2 cm al palato molle sul versante di destra al confine con l’ugola, ed una di 1 cm al confine tra palato molle e palato duro sempre a destra.
La microlaringoscopia diagnostica associata ad esofagoscopia rigida consentono di visualizzare una lesione della parete postero-laterale del seno piriforme di sinistra estesa alla plica ariepiglottica.
L’esame istologico di tutte le lesioni risulta carcinoma a cellule squamose moderatamente differenziato (G2) infiltrante.
La TC del collo evidenzia un ispessimento della plica ariepiglottica sinistra e delle pareti del seno piriforme omolaterale, esteso a parete laterale e posteriore dell’ipofaringe; non lesioni in orofaringe, non linfoadenomegalie del collo.
Esami strumentali negativi per ripetizioni. Stadio I: T1 N0 M0 per le lesioni del palato. Stadio III: T3 N0 M0 per la lesione ipofaringea.
Figura 5.2: immagine TC in cui è visibile l’estremo prossimale della neoplasia
Viene proposto il trattamento Cetuximab + RT che la paziente accetta, ed inizia il 30 aprile con la dose di induzione 400 mg/m2 .
La settimana successiva inizia il trattamento radioterapico che prevede l’utilizzo di Fotoni da 6 MeV prodotti da Linac, tecnica a due campi obliqui convergenti non coplanari conformati, ad includere orofaringe, regione ipofaringolaringea e linfonodi laterocervicali superiori, medi ed inferiori bilaterali. Dose prevista: 50 Gy, con frazionamento convenzionale (200cGy per seduta, 5 sedute settimanali, 25 frazioni) su tutto il volume, successiva dose boost di 20 Gy con analogo frazionamento escludendo i drenaggi linfatici. Il programma RT viene completato il 25 giugno.
Tossicità da Cetuximab:
Dopo la dose di induzione con Cetuximab compare crisi asmatica: dispnea e sibili espiratori, che scompaiono con la somministrazione di 2 puff di Salbutamolo. Tale sintomatologia probabilmente non è da correlare al trattamento poiché la paziente presentava anamnesi positiva per asma e la crisi non si è ripresentata durante le infusioni successive.
Tossicità da RT:
Intensa mucosite e xerostomia con conseguente disfagia che causa calo ponderale di 20 kg durante il trattamento.
Un mese dopo il completamento del trattamento la paziente si presentava in condizioni generali discrete, anche se lamenta iposcialia che la obbliga ad una dieta semiliquida. Follow-up:
A 12 mesi dal termine del trattamento le condizioni generali appaiono buone, il peso è stabile, persiste iposcialia.
Clinicamente è apprezzabile edema del collo per il quale esegue massaggi e terapia steroidea.
La valutazione ORL conferma regressione delle lesioni del palato, persistenza di edema laringeo, che rende difficile la visualizzazione dei seni piriformi.
Figura 5. 4: immagine TC di controllo a 12 mesi, negativa per ripresa di malattia
SC:
Storia clinica: Femmina, 52 anni.
Assenza di familiarità per neoplasia o pregresse patologie degne di nota. Fumatrice fino a circa 4 mesi prima della diagnosi di neoplasia.
Non allergie a farmaci.
Nel Febbraio 2007 comparsa di odinofagia e successiva adenomegalia laterocervicale sinistra che si accresce progressivamente, per cui in Aprile si rivolge ad uno specialista ORL che evidenzia neoplasia della base della lingua a sinistra con lingua mobile, adenopatia laterocervicale omolaterale estesa ad interessare II, III e IV livello di circa 7 cm fissa.
Dopo biopsia diagnosi di carcinoma squamoso.
La TC del collo conferma la neoplasia della base della lingua a sinistra, estesa in senso craniocaudale per circa 5 cm, con interessamento di tonsilla, parete faringea e plica faringoepiglottica a sinistra. Voluminoso pacchetto linfonodale colliquato centralmente in regione laterocervicale omolaterale, intorno ai grossi vasi del collo, di 7x4,5 cm; che dalla regione parafaringea si porta caudalmente fino ad un piano passante per la regione tiroidea. Rx torace ed Ecografia epatica negative per ripetizioni.
Figura 5. 6: immagine TC in cui è visibile il limite superiore
dell’adenopatia
Figura 5. 7: immagine TC che mette in evidenza la lesione
neoplastica e la massima estensione dell’adenopatia
Figura 5. 8: immagine TC in cui è visibilie la neoplasia
Figura 5. 9: immagine TC in cui è visibilie il limite inferiore
Data la sede e le dimensioni, la neoplasia è considerata inoperabile, quindi viene proposto un trattamento RT + Cetuximab, che la paziente accetta.
Il 10 maggio 2007 viene somministrata la dose di induzione di Cetuximab e il 17 maggio inizia il trattamento radioterapico che viene completato il 2 luglio.
L’irradiazione è stata effettuata utilizzando 6 campi sagomati di Fotoni da 6 MeV focalizzati su lingua e regioni laterocervicali bilaterali fino ad una dose di 60 Gy, con frazionamento convenzionale, 50 Gy su linfonodi sovraclaveari a sinistra. Successivo boost di 10 Gy con 4 campi su orofaringe e linfonodi laterocervicali di sinistra, sede di malattia clinicamente evidente.
Tossicità da Cetuximab:
Alla dose di induzione la paziente non riferisce disturbi, mentre durante la seconda somministrazione del farmaco viene rilevata una lieve riduzione della pressione arteriosa, da 120/80 a 100/60 mmHg in assenza di sintomatologia.
Alla IV dose di Cetuximab comparsa di brivido scuotente per cui viene somministrato 1g di idrocortisone per via endovenosa.
Dopo la V dose di Cetuximab, malgrado premedicazione con steroide, compaiono disfonia e senso di oppressione laringea che si risolvono dopo somministrazione di idrocortisone. Nel corso della VI somministrazione riduzione della P.A. da 130/70 a 110/65 mmHg e comparsa di laringospasmo, di nuovo risolto con la somministrazione di steroide per via endovenosa. Per prevenire l’insorgenza di tossicità ulteriore, il farmaco è stato definitivamente sospeso.
Tossicità da RT:
Intensa reazione mucositica, comparsa già alla dose di 30 Gy, trattata con terapia sintomatica.
Follow-up:
La valutazione ORL di fine trattamento conferma la regressione completa della malattia e dell’adenopatia.
Considerato l’esteso interessamento linfonodale, la paziente nel Luglio viene sottoposta a svuotamento funzionale laterocervicale a sinistra, con esito istologico “infiltrazione di carcinoma scarsamente differenziato in tessuto fibromuscoloadiposo, con ampie aree di
necrosi. Tre linfonodi laterocervicali su 28 con metastasi di carcinoma scarsamente differenziato”.
L’ultima visita di controllo in Agosto, a 13 mesi dal termine della terapia, non evidenzia segni di ripresa di malattia, come confermato anche dall’esame TC, né ripetizioni.
Quale tossicità residua, persiste iposcialia con difficoltà alla fonazione e disfagia, per cui si alimenta tuttora con cibi semiliquidi.
Figura 5.10: controllo TC a 13 mesi: si osservano completa regressione di malattia e gli esiti dell’intervento chirurgico di svuotamento linfonodale laterocervicale
BL:
Storia clinica: Femmina, 62 anni.
Non familiarità per neoplasia.
Fumatrice sin da giovane, 10 sigarette al giorno fino al 2006. Non alcolici. Non allergie a farmaci.
Portatrice di noduli tiroidei da oltre 10 anni. Nel gennaio del 2006 infarto miocardico.
Nel giugno 2007 comparsa di dolore nei movimenti di rotazione del collo e successivamente aumento di volume dei linfonodi laterocervicali di destra, per cui si rivolge al Curante che suggerisce approfondimenti diagnostici.
Un’ecografia del collo del luglio 2007 conferma presenza di tumefazioni linfonodali laterocervicali a destra, la maggiore delle quali di 23 mm e ulteriori linfonodi in sede laterocervicale sinistra.
La visita ORL dimostra vistosa tumefazione della tonsilla destra di consistenza dura, fissa rispetto ai piani laterali, estesa verso il pilastro tonsillare anteriore e cranialmente verso il palato. Concomita linfoadenopatia laterocervicale destra di 1 cm di diametro.
Una TC nell’Agosto evidenzia una tumefazione di 2 cm di diametro della tonsilla destra con enhancement del mezzo di contrasto ed adenopatie ipodense di circa 1 cm adiacenti alla tumefazione ed al fascio vascolonervoso omolaterale, ai livelli II e III.
La biopsia dimostra un carcinoma squamoso. Stadiazione negativa per ripetizioni.
Figura 5.11 : immagine della TC di centraggio in cui è visibile il limite superiore dell’adenopatia
Figura 5.12 : immagine della TC di centraggio in cui è visibile la massima espressione del tumore e dell’adenopatia
Figura 5.13 : immagini della TC di centraggio in cui è visibile il limite inferiore dell’adenopatia
Viene proposta combinazione RT + Cetuximab, che la paziente accetta, in quanto il dato anamnestico di pregresso infarto miocardico sconsiglia la chemioterapia.
L’induzione con Cetuximab inizia in data 08 ottobre, dal 15 ottobre al 7 Dicembre prosegue il trattamento settimanale con Cetuximab associato a radioterapia.
L’irradiazione viene effettuata con 6 campi multipli di fotoni da 6 MeV focalizzati su tonsilla destra, linfonodi laterocervicali e sovraclaveari omolaterali, fino a 50 Gy, con frazionamento convenzionale. Successivo boost di 20 Gy viene eseguito a livello della tonsilla destra e dei linfonodi omolaterali positivi.
Tossicità da Cetuximab:
Dopo la dose di induzione, modesto calo pressorio associato a cefalea a rapida risoluzione. Dopo quattro giorni dalla seconda somministrazione di farmaco comparsa di lieve eruzione eritemato-papulosa al naso e alle guance.
Tossicità da RT:
A 2 settimane dall’inizio della radioterapia insorgenza di stomatite, che perdura per tutto il trattamento malgrado terapia sintomatica.
Per tale tossicità si rende necessario iniziare terapia di supporto alimentare; al termine del programma terapeutico si registra calo ponderale di 3 kg, eritema a livello della cute del collo con modesta epiteliolisi.
Follow-up:
Nel Gennaio 2008 all’esame obiettivo la lesione tonsillare è negativizzata, ed un controllo ecografico evidenzia il persistere di 2 linfonodi laterocervicali a destra di 19 mm di diametro di dubbio significato; per tale reperto nel Marzo 2008 viene eseguito svuotamento laterocervicale destro, con asportazione di 12 linfonodi che alla valutazione istologica risultano indenni da malattia.
Nel corso dell’intervento chirurgico veniva effettuata anche tonsillectomia destra, malgrado la negatività obiettiva, confermata anche dal reperto istologico. Quest’ultimo intervento ha successivamente provocato complicanze locali esitate con emorragia massiva e con il decesso della paziente nel Maggio.
LL:
Storia clinica: Maschio, 60 anni.
Non familiarità per neoplasia. Accanito fumatore e bevitore. Non allergie a farmaci.
Paziente iperteso, con arteriopatia cronica obliterante degli arti inferiori e cerebrobatia ischemica cronica. Nel 2000 intervento chirurgico per by-pass aorto-bisiliaco.
Nel Luglio 2007 odinofagia; nel Settembre successivo si rivolge ad uno specialista ORL che evidenzia una neoplasia infiltrante la base della lingua in sede paramediana destra, estesa in basso fino al seno piriforme omolaterale e all’emilaringe destra, con ipomobilità cordale.
Non adenopatie.
L’esame istologico della lesione dimostra carcinoma a cellule squamose cheratinizzante. La TC del collo evidenzia asimmetria della base della lingua in sede paramediana destra e dei seni piriformi, in particolare a destra. Non adenopatie sospette. Non segni di infiltrazione dei tessuti molli di faringe, ipofaringe e laringe.
Al completamento di stadiazione non ripetizioni a distanza. Stadio IV: T4 N0 M0
Figura 5.14 : immagine TC in cui è visibile l’estremità prossimale della neoplasia
Figura 5.16 : immagine TC in cui è visibile l’estremità distale della neoplasia
Viene escluso il trattamento chirurgico data la sede di malattia; le comorbilità prevalentemente di tipo vascolare suggeriscono di evitare la chemioterapia, ed il paziente accetta di effettuare RT + Cetuximab.
Il trattamento con Cetuximab inizia il 07 Gennaio 2008 con la dose di induzione, per proseguire settimanalmente in associazione a RT per 7 settimane, con termine il 12 Marzo. Viene effettuata irradiazione con campi multipli di Fotoni da 6 MeV, ad includere orofaringe, laringe, seni piriformi, linfonodi laterocervicali, spinali e retrolaterofaringei. Successivo boost di 20 Gy su base lingua, laringe e seni pririformi, sedi di malattia macroscopica, per un totale di 35 sedute con frazionamento convenzionale.
Durante il trattamento il paziente continua a fumare e ad abusare di alcol. Tossicità da Cetuximab:
Dopo la seconda somministrazione comparsa di rash acneiforme a naso, mento e guance, non accompagnato da prurito, e che recede spontaneamente.
Tossicità da RT:
Mucosite e disfagia compaiono verso la III settimana di trattamento per cui si rende necessaria terapia con steroidi.
Follow-up:
Nell’Aprile 2008 TC del massiccio facciale dove si osserva modesta impregnazione a livello delle pareti della fossa faringopalatina destra con ispessimento tissutale che interessa per 1 cm anteriormente la base lingua.
Figura 5.18 : immagine TC a 2 mesi dal termine della terapia in cui non è più visibile la neoplasia
Una visita ORL del Maggio dimostra regressione della lesione con esiti di irradiazione, non adenopatie, ma compare un peggioramento della vasculopatia periferica con ischemia critica dell’arto inferiore di destra ed insorgenza di ulcere; viene però esclusa la possibilità di un intervento di rivascolarizzazione del distretto femoro-popliteo date le condizioni generali del paziente.
Compare anche una sintomatologia neurologica suggestiva per astinenza da alcol, e caratterizzata da evidenti tremori ad ampie scosse delle estremità.
Il successivo rapido peggioramento delle condizioni generali provoca il decesso nel Luglio, non imputabile direttamente alla malattia neoplastica che sembrava controllata, ma piuttosto alle problematiche vascolari associate a danni metabolici correlati all’abuso di alcol ed allo stato di carenza nutrizionale che si era instaurato.
SG:
Storia clinica: Maschio, 62 anni.
Anamnesi familiare negativa per neoplasia.
Fuma circa 25 sigarette al giorno dall’età di 25 anni, non alcolici. Non allergie a farmaci.
Nel Febbraio 2007 comparsa di disfagia; per la persistenza della sintomatologia esegue valutazione ORL in Ottobre, con evidenza di neoplasia vegetante, verosimilmente a partenza dalla base della lingua di destra, che interessa aritenoide, plica ariepiglottica, 2/3 dell’epiglottide, parete laterale dell’orofaringe. 2 adenopatie laterocervicali omolaterali: una di 3 cm al II livello e una di 1 cm al III livello.
Dopo biopsia diagnosi di carcinoma squamoso.
Alla TC neformazione che coinvolge l’emilaringe destra con adenopatie laterocervicali omolaterali, di cui la maggiore di 2,5 cm, anteriormente e posteriormente al fascio vascolonervoso del collo.
Rx torace negativo per ripetizioni. Stadio IV: T3N2M0
Al paziente viene proposto il programma RT + Cetuximab, che viene accettato.
Il programma radioterapico prevede l’irradiazione di orofaringe, regione faringo-laringea, stazioni laterocervicali e regione sovraclaveare destra, utilizzando Fotoni 6 MeV, tecnica a campi opposti personalizzati. Viene erogata la dose di 70 Gy sulle sedi di malattia macroscopica e 50Gy sui linfonodi sovraclaveari di destra, con frazionamento convenzionale.
In data 31 gennaio viene somministrata la dose di induzione di Cetuximab, e dopo pochi minuti dall’inizio dell’infusione il paziente presenta un grave quadro di shock anafilattico, caratterizzato da sudorazione profusa, senso di soffocamento, grave ipotensione, polso flebile. La somministrazione di steroidi, adrenalina, sostituti plasmatici permette di risolvere l’episodio critico.
Come conseguenza di tale grave reazione si decide di proseguire con sola RT, in quanto il paziente rifiuta anche la CT concomitante, malgrado ve ne fossero le indicazioni.
BG:
Storia clinica: Maschio, 58 anni
Non familiarità per neoplasie.
Fuma circa 20 sigarette al giorno da 40 anni. Non alcolici. Non allergie a farmaci.
Iperteso, in terapia farmacologica; nel 2005 intervento chirurgico per ulcera gastro- duodenale perforata.
Comparsa di dolore in sede sottomandibolare sinistra nel Febbraio 2008, per cui si sottopone a visita ORL che evidenzia una neoformazione della porzione anteriore del pavimento orale, aderente alla sinfisi mentoniera, con infiltrazione della lingua che appare fissa.
Dopo biopsia risulta carcinoma squamoso.
La TC collo del Marzo non evidenzia tumefazioni delle parti molli orofaringee, ma solo un linfonodo sospetto a livello sottomandibolare di sinistra.
Non metastasi a distanza. Stadio IV: T4N0M0
Nel corso di valutazione per eventuale intervento, gli esami strumentali documentano una cardiomiopatia dilatativa con compromissione importante della funzione contrattile del ventricolo di sinistra con frazione di eiezione del 34%.
Non essendo il paziente elegibile per chirurgia né associazione CRT, viene proposto il protocollo RT + Cetuximab, che viene accettato.
Durante l’esecuzione di TC di centraggio viene osservata un’area di alterazione della mucosa a livello del pilastro tonsillare anteriore di circa 2 cm, cui corrisponde un reperto clinico, che dopo biopsia risulta carcinoma a cellule squamose.
Stadio II:T2 N0M0.
Il 25 Giugno viene somministrata la dose di induzione di Cetuximab, seguita dal programma concomitante ad RT che viene completato il 28 Agosto.
L’irradiazione viene effettuata con Fotoni da 6 MeV, tecnica a campi opposti includenti cavo orale, orofaringe, linfonodi sottomentonieri, laterocervicali superiori e medi (livelli
IA-B IIA e III) fino a 50Gy e successivo boost sulle sedi di primitività fino a 70 Gy, con frazionamento convenzionale.
Tossicità da Cetuximab:
Dopo circa 5 ore dalla prima infusione il paziente lamenta sensazione di calore che sale dalle estremità al volto, associata ad acufeni e vertigini; viene rilevata P.A. di 220/120 mmHg. Dopo circa 10 minuti la sintomatologia si risolve spontaneamente e la pressione diminuisce a 190/95 mmHg. Dopo altre 2 ore compare febbre a 38 °C trattata con