Capitolo 4 – Click Chemistry
4.2 Click Reactions
L’obiettivo perseguito da Sharpless è stato quello di sviluppare una serie di “blocchi” modulari che consentissero di generare nuove sostanze assemblando piccole unità chimiche per mezzo di legami eteroatomici. Questo tipo di procedura doveva possedere una valenza di carattere generale per applicazioni su piccola e larga scala. Le reazioni incluse nell’ambito della click chemistry, oltre alla modularità devono dare origine a rese elevate, generare sottoprodotti non dannosi che possano essere rimossi attraverso metodi non cromatografici ed essere stereospecifiche, anche se non necessariamente enantioselettive. Sostanzialmente le condizioni di reazione devono essere molto semplici ed il processo non deve essere suscettibile all’azione dell’acqua e dell’ossigeno.
Una prerogativa essenziale riguarda inoltre la disponibilità di reagenti e materiali di partenza. Per quanto concerne l’ambiente di reazione, i processi devono avvenire in assenza di solventi o al massimo in presenza di un solvente innocuo come l’acqua ed in ogni caso facile da rimovere. Infine, l’isolamento dei prodotti deve essere il più lineare possibile. La purificazione, se richiesta, deve essere condotta per mezzo di tecniche come la cristallizzazione o la distillazione ed i prodotti devono essere stabili in condizioni fisiologiche.
Gli eventi reattivi inclusi entro questi canoni presentano in genere una
driving force termodinamica maggiore di 20 kcal/mol. Pertanto, le click reactions
giungono rapidamente a completezza e sono altamente selettive nei confronti di uno specifico prodotto. Tra gli eventi reattivi definiti click, è possibile annoverare le cicloaddizioni di specie insature, in particolare quelle di natura 1,3-dipolare [3],
32 K. Barry Sharpless è stato insignito nel 2001 del premio Nobel per la chimica per gli studi
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nonché le trasformazioni chimiche di Diels-Alder [4,5] e le sostituzioni nucleofile. I requisiti richiesti dalla click chemistry sono soddisfati anche da processi carbonilici non aldolici, quali la formazione di ammidi, eterocicli aromatici, idrazoni e derivati dell’urea e della tiourea. Applicazioni molto diffuse includono le addizioni ai legami multipli carbonio-carbonio, soprattutto eventi ossidativi come l’epossidazione [6], la diidrossilazione [7], ma anche alcuni tipi di reazioni di addizione di Michael.
4.2.1 Cicloaddizione 1,3-Dipolare di Huisgen.
Tra le reazioni identificate da Sharpless e altri, la più potente tra quelle finora scoperte è la variante catalizzata della cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen di azidi ed alchini per ottenere 1,2,3-triazoli. L’utilità del processo è legata alla semplicità con la quale le azidi e gli alchini, composti alquanto inerti, possono essere introdotti in una molecola. Le azidi e gli alchini rimangono stabili nelle più diffuse condizioni organiche e biologiche. In particolare, tali composti non manifestano reattività nei confronti di molecole biologiche, ossigeno molecolare, acqua e nella maggior parte delle comuni condizioni caratteristiche delle sintesi organiche [8,9]. Entrambe le funzionalità possono pertanto essere incluse nel prodotto e rimangono inalterate in seguito a trasformazioni successive [10].
Proprio a causa della stabilità cinetica di tali reagenti, la cicloaddizione richiede temperature elevate e tempi di reazione lunghi [11].
Da un punto di vista generale, tale processo prevede l’interazione tra un dipolarofilo ed un composto 1,3-dipolare che consente la formazione di un ciclo, o di un eterociclo, a cinque membri. Oltre agli alchini, altre specie dipolarofile sono gli alcheni e molecole che possiedono gruppi funzionali eteroatomici come carbonili e nitrili. I composti 1,3 dipolari, nel nostro caso l’azide, possiedono uno o più eteroatomi e possono essere descritti almeno da una struttura mesomerica che rappresenta un dipolo carico. Il meccanismo di cicloaddizione prevede lo spostamento periciclico e concertato33 dei due elettroni π del dipolarofilo e dei
33 Per reazione periciclica si intende un processo concertato, che ha luogo cioè in un singolo step, e
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quattro elettroni del composto dipolare. L’evento reattivo è stereoconservativo e risulta perciò analogo alla reazione di Diels-Alder.
Una condizione necessaria affinché tale processo (2+3) abbia luogo è la somiglianza energetica tra gli orbitali HOMO e LUMO interagenti. I gruppi elettron-attrattori favoriscono l’interazione del LUMO con l’HOMO della specie dipolare per la formazione di nuovi legami, mentre i frammenti elettron-donatori sul dipolarofilo favoriscono l’interazione inversa.
La regioselettività del processo dipende da effetti sterici ed elettronici ed è in alcuni casi prevedibile. Nel caso da noi trattato (vedi Schema 2 e paragrafo seguente) della cicloaddizione di benzilazide e fenilacetilene, la miscela dei prodotti di reazione è composta dai regioisomeri 1,4- ed 1,5-disostituiti in ugual quantità. In assenza di catalisi, una buona regioselettività è osservata nel caso di alchini terminali molto elettron-deficienti [12]. I gruppi di Sharpless [13] e Meldal [14], indipendentemente, hanno determinato i vantaggi della catalisi del processo in presenza di Cu(I). In tali condizioni, la reazione avviene addirittura 107 volte più velocemente [15], non necessita di elevate temperature e consente la formazione esclusiva del triazolo 1,4-disostituito. Per le sue caratteristiche di resa elevata, versatilità in presenza di una vasta gamma di gruppi funzionali, facilità di
work-up e purificazione è stata da subito definita una click reaction ideale. Il
successo di questo processo ha immediatamente evidenziato la necessità dell’accesso selettivo al regioisomero complementare, il triazolo 1,5-disostituito. Sulla base delle note conversioni catalitiche di alchini in presenza di rutenio, Sharpless e altri [16] hanno analizzato l’azione di complessi di Ru(II) sulla cicloaddizione. È stato così determinato che i catalizzatori contenenti l’unità CpRuCl conducono alla formazione prevalente del triazolo 1,5-disostituito, manifestando pertanto una stereospecificità opposta rispetto a quella indotta dal rame. Inoltre, l’utilizzo di complessi costituiti da frammenti di tipo Cp*RuCl, nei quali l’anello ciclopentadienilico è completamente metilato, consentono la formazione esclusiva del regioisomero con leganti in posizione 1,5.
Il grande interesse verso i prodotti di queste reazioni deriva dalla importante attività biologica degli 1,2,3-triazoli. Tali eterocicli presentano infatti la stessa collocazione degli atomi e le medesime proprietà elettroniche del legame
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peptidico34, ma al contrario di questo non sono soggetti al fenomeno di idrolisi [17,18]. Probabilmente in virtù delle analogie possedute con il legame ammidico, numerosi 1,2,3-trazoli sono biologicamente attivi. Tra le tante possibili applicazioni in ambito biomedico, si annoverano l’azione anti-HIV [19], l’efficacia anti-batterica [20] e l’attività inibitoria nei confronti della tubercolosi [21].
Schema 2. Cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen di benzilazide e fenilacetilene.
34 Naturalmente, esistono anche delle differenze tra la struttura 1,2,3-triazolica ed il legame
ammidico. Lo scheletro triazolico possiede un atomo in più ed un momento di dipolo più elevato. Triazolo 1,5-disostituito Triazolo 1,4-disostituito N N N N N N N3
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