Complessi metallici omolettici della curcumina

E’ stato riportato che la complessazione metallica altera le varie proprietà fisiologiche, migliorando specialmente la citotossicità e l’attività antitumorale di molti composti naturali. 143

Ad esempio, alcuni curcuminoidi sono stati sintetizzati attraverso condensazione di benzaldeidi sostituite con 2,4-pentanedione, ottenendo molecole con diversi sostituenti sugli anelli fenolici (Figura II.12). 144

Fig.II.12. Curcuminoidi di sintesi

Questi curcuminoidi di sintesi sono stati poi complessati con gli ioni

metallici VO(IV), Co(II), Ni(II) e Cu(II) così da dar origine a complessi omolettici (Figura II.13). 139

143 _{M. J. Clare, P. C. Hydes, Metals Ions in Biolog. Syst., 1979, 14, 1.}

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Fig. II.13. Complessi omolettici di curcuminoidi

L’attività citotossica di tali curcuminoidi e dei corrispondenti complessi metallici sono stati testati sul carcinoma ascite di Ehrlich. Dai risultati si evince, che, tra i curcuminoidi, è il composto con un -OH fenolico in orto e un H in para quello con maggiore attività antiproliferativa, suggerendo

che la presenza del gruppo idrossilico sull’ anello fenolico aumenta l’attività antitumorale. Inoltre, la presenza del metallo aumenta l’attività

dei curcuminoidi ed a parità di struttura del complesso, è il Cu(II), il metallo, che rende il sistema più attivo. In figura II.14 possiamo vedere ulteriori leganti curcuminici, sintetizzati più recentemente, che hanno mostrato, anch’ essi, di possedere buona attività citotossica. 145

Fig. II.14. Leganti curcuminoidi: (a) 1,7-bis(4-idrossifenil)-1,6-eptadiene-3,5-dione, (b) 1,7-di(2-furil)-1,6-eptadiene-3,5-dione, (c)1,7-di(2-naftil)-1,6-eptadiene-3,5

dione, (d) 1,7-bis(2-clorofenil)-1,6-eptadiene-3,5-dione

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Questi leganti sono stati coordinati con il Cu(II) in un rapporto metallo/legante 1:2 (Figura II.15) ed hanno mostrato un’aumentata attività antitumorale rispetto ai leganti di partenza.

Fig. II.15. Complessi omolettici di rame con 1,7-diarileptanoidi

Tutti i composti hanno, infatti, citotossicità nei confronti delle linee cellulari L929 (cellule di fibroblasti polmonari): la loro concentrazione necessaria per determinare il 50% di inibizione è di 10 µg/ml per i curcuminoidi come leganti liberi e di 5 µg/ml per i complessi di rame. Anche in questo caso, si è dimostrato che il complesso di rame con un gruppo idrossilico sull’anello fenolico è molto attivo (1 µg/ml produce 43±1,3% di morte cellulare), rispetto agli altri complessi che non presentano gruppi idrossilici sull’ anello fenolico. Oltre che in vitro, i complessi di rame sono stati studiati anche su topi albini svizzeri nel carcinoma ascite di Ehrlich (EAC) e nel linfoma ascite di Dalton, mostrando anche in questo caso buona attività e determinando una significativa riduzione del volume dei tumori solidi nei topi.

Lo ione vanadile, VO(IV) è stato preso in considerazione come candidato ad agente chemioterapico in quanto, presente in tracce nelle cellule, influenza la regolazione di molti segnali di traduzione. Alcuni complessi di VO(IV) contenenti come leganti il maltolto e l’etilmaltolo hanno dimostrato di essere agenti antidiabetici per la capacità di inibire l’enzima tirosin-fosfatasi. Il vanadio, inoltre, possiede attività antiossidante e l’idea

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della sua complessazione con la curcumina (Figura II.16) è nata dalla possibilità di ottenere un sinergismo d’azione a livello di varie attività biologiche. 146

Fig. II.16. Complesso di vanadile della curcumina

Questo complesso non ha mostrato efficacia come antidiabetico, quindi ne è stata studiata l’attività antireumatica in sinoviociti, l’attività inibente l’angiogenesi in cellule muscolari liscie e l’attività antitumorale in linfoma di topo. Il complesso VO(curc)2 ha dimostrato di essere più attivo

come agente antitumorale, con una attività molto maggiore rispetto alla curcumina libera. Ha presentato un’attività antiartritica doppia rispetto alla curcumina e un’attività quattro volte maggiore, rispetto alla curcumina, nell’inibire la proliferazione delle cellule muscolari.

Nel tentativo di migliorare l’attività di scavenger della curcumina, nei confronti dei radicali liberi, sono stati sintetizzati un complesso di manganese con la curcumina (Cp-Mn) e un complesso di manganese con la diacetilcurcumina (DiAc-Cp-Mn). 147

146

K. H. Thompson, K. Bohmerle, E. Polishchuk, C. Martins, P. Toleikis, J. Tse, V. Yuen, J. H. McNeill, C. Orvig, J. Inorg. Biochem., 2004, 98, 2063.

147 _{Y. Sumanont, Y. Murakami, M. Tohda, O. Vajragupta, H. Watanabe, K. Matsumoto,}

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Questi complessi sono stati studiati a livello dell’attività neuroprotettiva in quelle patologie associate a neurotossicità indotta da eccessiva produzione di nitrossido (NO), ovvero nell’epilessia e in altri tipi di danneggiamenti neuronali da stress ossidativo. L’NO è un radicale libero che gioca diversi ruoli a livello cerebrale ed una sua eccessiva produzione induce neurotossicità. Attraverso tecniche di microdialisi sono stati studiati gli effetti in vivo di entrambi i complessi sugli aumentati livelli dell’ NO indotti dall’acido kainico e dalla L-arginina nell’ippocampo di ratti. Entrambi i complessi hanno mostrato un’attività neuroprotettiva molto maggiore rispetto alla curcumina e alla diacetilcurcumina, grazie all’ attività di scavenger dell’NO e quindi grazie all’attività antiossidante svolta.

Ancora più recentemente, infine, è stato condotto uno studio molto particolare ed interessante su un complesso mononucleare (1:1) di Zn(II) della curcumina (Figura II.17), preso in considerazione per la sua attività

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antiulcera studiata in ratti nei quali l’ ulcera gastrica è stata indotta dalla legatura del piloro. 148

Fig. II.17. Complesso di Zn(II)-curcumina

L’ effetto antiulcera del complesso potrebbe essere attribuita alla sua capacità di ridurre la secrezione gastrica acida ed aumentare i meccanismi di difesa attraverso la soppressione dell’ NF-kB e successiva produzione di citochine pro-infiammatorie. Questa è la prima evidenza che la

somministrazione orale di un complesso Zn(II)-curcumina abbia un’ attività gastroprotettiva. Questi risultati mostrano che l’ attività

antiulcera ed antinfiammatoria del complesso non è solo relativa alla curcumina, ma è anche attribuibile allo Zn(II): gli effetti benefici del complesso Zn(II)-curcumina si manifestano grazie al sinergismo dello Zn(II) e della curcumina.

La ricerca è andata avanti in questa direzione e lo stesso complesso di Zn(II)-curcumina presenta anche effetti antidepressivi. 149 Questi studi hanno mostrato gli effetti antiulcerogeni ed antidepressivi del complesso Zn(II)-curcumina in ratti con ulcera gastrica indotta da CRS “cold- restraint stress” e ciò è stato anche confermato da tre test effettuati su topi: il FST “ forced swimming test”, il TST “ tail suspension test” ed il “head twitches test” (rapidi movimenti della testa con nessun o piccolo

148 _{X. Mei, X. Luo, S. Xu, D. Xu, Y. Zheng, S. Xu, J. Lv, Chem. Biol. Interaction, 2009,}

181, 316.

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coinvolgimento del tronco) indotto dalla serotonina. Il “CRS” distrugge la mucosa del ratto inducendo ulcera gastrica per diminuzione dell’ attività degli enzimi antiossidanti ed aumento dell’attività della H+

-K+-ATPasi. Il pretrattamento con il complesso (12, 24, 48 mg/kg) va a modificare questo trend con una conseguente riduzione delle lesioni gastriche, dell’ attività della H+-K+-ATPasi e dall’ aumentata attività antiossidante dovuta alla riduzione dell’ iNOS nella mucosa. Nello stesso tempo la somministrazione del complesso (17, 34, 68 mg/kg) diminuisce significatamente il tempo d’ immobilità nei test FST e TST, ed aumenta i rapidi movimenti del capo indotti dalla serotonina. Questi risultati dimostrano che il complesso Zn(II)-curcumina mostra buoni effetti gastroprotettivi ed antidepressivi sicuramente maggiori se paragonati a quelli della curcumina, confermando quel sinergismo tra la curcumina e lo zinco.