Negli ultimi anni la ricerca ha sottolineato l'importanza del recettore delle cellule B, del microambiente e delle proteine antiapoptotiche nella biologia della LLC, e ciò ha fatto sì che ad oggi nuove terapie che mirano proprio a questi bersagli sono state approvate, ampliando il panorama terapeutico della terapia per la LLC.
In poco tempo, gli inibitori di BTK e PI3K e venetoclax hanno rivoluzionato il tratta- mento della LLC e sostituito i trattamenti basati sulla chemioterapia nella maggior parte dei pazienti. Gli inibitori della BTK (cioè ibrutinib e acalabrutinib) inducono remissioni durevoli nella maggior parte dei pazienti, che sono, tuttavia, per lo più parziali. L'anta- gonista BCL2 venetoclax, un'aggiunta più recente all'armamentario terapeutico, viene tipicamente somministrato per un tempo limitato, insieme agli anticorpi anti-CD20, per indurre remissioni profonde, ma con la possibile insorgenza di cloni resistenti ed il veri- ficarsi di ricadute cliniche, specialmente in pazienti ad alto rischio. L'uso della che- mioimmunoterapia è in costante declino, dati i migliori profili di tollerabilità e la mi- gliore sopravvivenza con i nuovi agenti. Chiaramente, i nuovi agenti in monoterapia hanno già migliorato la prognosi e la qualità della vita di molti pazienti con LLC. Nell’ultimo periodo la sfida si sta concentrando nel capitalizzare il successo iniziale dei nuovi agenti con regimi che riducono la durata dell'esposizione al farmaco (per esem- pio, l’associazione tra ibrutinib e venetoclax) e i rischi associati alla tossicità e alla resi- stenza, nonché i costi di trattamento.
Dai risultati presentati in questo documento, focalizzato su pazienti con LLC non trattati in precedenza, conferma che l'aggiunta dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 al clo- rambucile migliora i risultati rispetto al solo clorambucile. Ancora più importante è che tali dati suggeriscono risultati molto promettenti in termini di miglioramento della PFS con le nuove terapie rispetto ai regimi standard. In particolare, l'inibitore selettivo BCL- 2 (venetoclax) e gli inibitori della tirosin chinasi di Bruton (ibrutinib e acalabrutinib), usati da soli o in combinazione, possono determinare un vantaggio clinicamente rilevan- te nella PFS, in particolare nei pazienti anziani o in quelli con condizioni coesistenti. Infine, da un punto di vista metodologico, l'RMST si presta come ottimo indicatore di esito ed evita i bias relativi alle diverse lunghezze di follow-up degli studi inclusi come hanno già dimostrato altri studi [Trinquart et al. 2016; A'Hern et al. 2016; Pak et al. 2017; Liang et al. 2018; Rahmadian et al. 2020; Kloecker et al. 2020; McCaw et al.
2019; Messori et al. 2020]. L’utilizzo di tale metodica ben si presta a condurre una revi- sione narrativa, integrata con un'analisi di classificazione basata sull'RMST. Tale ap- proccio semplificato è un'alternativa alla meta-analisi a rete [Dias et al. 2019] quando la geometria dell'analisi implica un numero totale elevato di confronti diretti e indiretti. In una meta-analisi a rete che confronta N trattamenti, è necessario eseguire un totale di confronti binari pari a N x (N-1) /2 indipendentemente dal fatto che si tratti di confronti diretti o indiretti. Ad esempio, quando N è 10 (come nel caso presente), sono necessari 45 confronti binari. Dalla letteratura sono disponibili esempi in cui una meta-analisi a rete ha generato centinaia di confronti binari [Messori 2020]. Recenti ricerche sono state condotte per semplificare la presentazione dei risultati di una meta-analisi a rete quando il numero di confronti binari è alto [Seo et al. 2020; Veroniki et al. 2018]. L'esperienza di approccio analitico qui presentata appartiene a questa linea di ricerca metodologica.
In conclusione, la nostra esperienza ha confermato l'ottima performance del parametro RMST nel generare risultati che possiedono un alto valore informativo e di facile com- prensione. Inoltre, la semplicità dell'approccio RMST rende queste analisi abbastanza simili a una revisione narrativa dell'efficacia comparativa dei trattamenti disponibili. Per quanto riguarda invece le nuove terapie si può confermare la dimostrazione di esiti più favorevoli in confronto ai regimi standard. Forse, tra tutti merita attenzione soprat- tutto il risultato ottenuto dalla combinazione di più inibitori molecolari come venetoclax più ibrutinib; questa combinazione ha dimostrato di determinare una remissione com- pleta, inclusa la negatività della MRD, nei pazienti pur dopo una durata limitata del trat- tamento. Limitare la durata dei regimi di trattamento ha il vantaggio di una ridotta espo- sizione e quindi di una tossicità che può essere rilevante nella LLC a causa delle comor- bilità sempre più complesse osservate in queste coorti di pazienti. L’evoluzione terapeu- tica avvenuta negli ultimi anni ha inevitabilmente condotto anche all’aggiornamento delle più importanti linee guida internazionali in cui i regimi chemioimmuterapici stan- no lasciando posto ai nuovi agenti terapeutici [Wierda et al. 2020; Eichhorst et al. 2020].
La considerazione farmacoeconomica si è resa necessaria per inquadrare le nuove sfide che il nostro SSN si troverà ben presto ad affrontare. Tutto ciò può configurarsi come un’attività di “horizon scanning” in termini di impatto economico, fornendo così un’informazione precoce a operatori sanitari e pazienti riguardo alle future strategie te- rapeutiche potenzialmente più promettenti.
Oramai siamo abituati a vedere che ad ogni successo raggiunto in campo clinico, e quindi all’arrivo di una molecola, corrisponde il problema della sostenibilità per reggere l’impatto di queste spese. Il contenimento della spesa e l’accessibilità alle nuove terapie è purtroppo un binomio che spesso, se non sempre, trova qualche difficoltà legandosi inoltre al conflitto tra due mondi che già nell’immaginario comune sono antagonisti: il mondo dell’industria e quello dell’etica. Anche in questo caso, le terapie più “innovati- ve” sono quelle più costose. Da sottolineare però che l’associazione di alcuni farmaci potrebbe ridurre la durata del trattamento limitando così l’impatto economico sul lungo periodo (vedasi ibrutinib più venetoclax). Questa associazione risulta essere la più co- stosa e la più efficace (secondo l’analisi RMST) e dunque ciò si traduce in un accettabi- le rapporto costo-efficacia. Ricordiamo, inoltre, che fra tutte le terapie prese in conside- razione l’unica approvata sul territorio nazionale è l’ibrutinib, risultando quindi attual- mente l’unica opzione fruibile per i pazienti affetti da LLC in prima linea, oltre alle “vecchie” terapie già esistenti.
In futuro sarà necessario verificare tali risultati e confrontare la superiorità di questi re- gimi tra di loro alla ricerca di un “gold standard” di trattamento per la terapia in prima linea dei pazienti affetti da LLC e, infine, valutare il tutto in termini di costo-efficacia. In conclusione, l’alto valore informativo e l’estrema facilità di interpretazione del dato fornito dal parametro l’RMST bene si abbina con le crescenti sfide poste ai decisori del sistema sanitario, di coniugare l’appropriatezza prescrittiva con la sostenibilità econo- mica.
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