standard STIR 8 64 239 124,38 60,
Tab 10. Confronto della media delle aree patologiche (GG, RET, GG + RET) tra i grupp
A e B
Peggioramento N aree Media Deviazione std. Errore std. p STIR 0 1 18 24 120 142 40 46 9 9 0,128 0,121 T0 0 1 18 24 756 686 70 183 17 37 0,133 0,097 T5 0 1 18 24 149 166 36 39 8 8 0,124 0,114 T10 0 1 18 24 178 196 41 46 10 9 0,191 0,184 T15 0 1 14 24 220 231 58 57 15 12 0,573 0,576
43
5 Discussione
La TC è il gold standard per valutare il coinvolgimento polmonare nella sclerodermia, in particolar modo nel valutare quantitativamente e qualitativamente il quadro interstiziale.
La RM ha una minore risoluzione spaziale ma presenta due vantaggi principali: è priva di radiazioni ionizzanti ed ha la possibilità di combinare i dati morfologici con quelli funzionali.
Al momento le indicazioni all'utilizzo della RM nel polmone sono limitate ed includono: stadiazione del tumore polmonare18, malattie vascolari polmonari19, anomalie congenite (es. fibrosi cistica)20 o l'impiego in soggetti che non possono essere esposti a radiazioni (come donne in gravidanza, soggetti immunodepressi e bambini)21
Grazie ai miglioramenti tecnologici sono emerse tecniche che hanno aperto la strada ad un possibile utilizzo della RM nello studio del parenchima polmonare.
Alcune tecniche di RM sono state utilizzate, nei pazienti con malattia del connettivo, per valutare le complicanze polmonari come: la malattia interstiziale polmonare (ILD), emorragie alveolari e ipertensione polmonare.
La Velocity-encoded RM associata alla RM-cardiaca ha la potenzialità di sostituire le metodica tradizionale nella valutazione della severità dell'ipertensione polmonare28
La 3D time resolved contrast enhanced RM angiografia e la 3D CE perfusion MR con ultra-short echo time sono state introdotte per valutare la macro e microcircolazione polmonare29.
44
La valutazione con RM della ventilazione polmonare è stata proposta fin dal 2002 da Muller et al.30. Oggi l'avvento di tecniche funzionali, quale la RM che utilizza l'O2 puro come mezzo di contrasto inalatorio è considerata la tecnica più adatta da applicare nei pazienti con malattia del connettivo31.
Sulla base della letteratura preesistente il nostro studio ha analizzato il ruolo della RM nella valutazione del coinvolgimento polmonare nei pazienti con diagnosi di Sclerosi Sistemica.
Il lavoro si basa su una analisi retrospettiva di pazienti con diagnosi di SSc che si sono sottoposti ad indagine TC e RM nel medesimo giorno. Abbiamo utilizzato la TC come gold standard per riconoscere le aree patologiche nelle sequenze STIR e T1 prima e dopo contrasto nella RM.
Due radiologi (uno con 30 e l’altro con 5 anni di esperienza in radiologia toracica) hanno analizzato in cieco le immagini TC e hanno quantificato le alterazioni polmonari sulla base dello score “Scleroderma lung study”
Utilizzando quindi la TC come guida/gold standard per identificare le aree con alterazioni parenchimali siamo riusciti a dimostrare una differenza statisticamente significativa dei valori STIR e T1 nelle aree negative, aree di stasi gravitazionale e nelle aree patologiche. Le aree negative si caratterizzano per l'assenza di segnale sia alla TC che alla RM mentre le aree di stasi gravitazionale non erano evidenti alla TC ma risultavano evidenti alla RM. Questo è dovuto al fatto che le RM sono state effettuate in posizione supina mentre le TC sia in posizione prona che supina; quindi retrospettivamente siamo riusciti ad identificarle come aree di stasi gravitazionale (caratterizzate da accumulo di liquido).
45
La RM è stata eseguita in inspirazione completa, comportando una riduzione della densità protonica all'interno delle ROI con conseguente caduta del rapporto segnale-rumore nel polmone normale.
Abbiamo dimostrato che, prima della somministrazione di Gadolinio, i valori T1 nelle aree patologiche erano nettamente superiori rispetto alle aree di parenchima normali, Tali
risultati appaiono in accordo con i dati di Mirsadraee S. et al25 che hanno analizzato le
caratteristiche in T1 del pattern interstiziale in soggetti affetti da Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF).
La differenza dei valori T1 tra le aree patologiche e quelle sane può essere spiegata dalla differente densità protonica e dai cambiamenti nella composizione del tessuto, probabilmente dovuta ad una più alta percentuale di acqua contenuta nelle aree di infiammazione oppure all'incremento della frazione macromolecolare nelle aree fibrotiche.
Mirsadraee et al.25hanno anche dimostrato che, sebbene le differenze tra le aree fibrotiche e quelle normali nei soggetti con IPF possono essere identificate con sequenza T1 senza mdc, la somministrazione di gadolinio è necessaria per identificare le iniziali variazioni di tessuto in senso fibrotico. Infatti, dopo la somministrazione di gadolinio, nelle aree fibrotiche l'accorciamento del tempo di rilassamento T1 continua anche dopo 20 minuti, a differenza del parenchima normale dove non si osservano più variazioni di intensità di segnale già dopo circa 10 minuti dalla somministrazione. In accordo con questi dati anche nel nostro studio le aree patologiche, dopo somministrazione di gadolinio, hanno un accorciamento del tempo di rilassamento T1 calcolato fino a 15 minuti, a differenza delle aree di parenchima normale.
46
Un discorso a parte va fatto relativamente alle aree di stasi gravitazionale, dove invece si osserva una riduzione del mdc ancora più lenta rispetto alle aree patologiche; infatti queste ultime mostravano una riduzione maggiore del mdc a 5 e 10 minuti. Tale reperto è probabilmente spiegabile con l’incrementata vascolarizzazione delle aree patologiche per il processo infiammatorio dell’interstizio.
Al momento in letteratura vi sono pochi studi riguardanti l'utilizzo della sequenza STIR, nella valutazione del parenchima polmonare. In realtà lavori molto recenti hanno valutato l'utilizzo delle sequenze pesate T2 con soppressione del grasso (Fast spinecho, multi-echo single shot, Ultra-short echo times) per identificare la malattia interstiziale polmonare e distinguere i possibili pattern. Come dimostrato da Yi et al.32 la sequenza T2 triple inversion black blood TSE riesce a distinguere le lesioni predominanti infiammatorie o fibrotiche all'interno dei due pattern di malattia interstiziale.
Pinal-Fernandez et al.33 hanno confermato la validità della sequenza T2 (ultrafast SE) nel riconoscere e classificare l'estensione della ILD in pazienti con SSc.
Nel nostro studio i valori STIR delle aree patologiche si sono rivelati significativamente più elevati rispetto a quelli delle aree normali in accordo con Buzan et al.34.
Inoltre le aree interstiziali patologiche presentavano valori di intensità di segnale più elevati delle aree di stasi gravitazionale, in possibile relazione alla presenza di una maggior percentuale di acqua presente nelle aree infiammate.
In disaccordo con Pinal-Fernandez et al.33 non siamo riusciti ad ottenere valori STIR significativamente diversi nelle aree patologiche che permettessero di distinguere i differenti pattern interstiziali; questo probabilmente è dovuto numerosità del campione non sufficiente in quanto avevamo 16 GG, 19 GG + RET, 8 RET.
47
Le aree di stasi gravitazionale avevano valori STIR più alti rispetto alle aree morfologiche normali probabilmente per l'aumento della densità protonica dovuta alla compressione esercitata dalle regioni anteriori sul tessuto polmonare elastico posteriore e/o per l'incremento del volume sanguigno per effetto gravitazionale.
Dopo aver dimostrato la validità delle due sequenze STIR e T1 nella identificazione delle aree patologiche, il lavoro si è focalizzato sulla possibilità di valutare la progressione del coinvolgimento polmonare in relazione ai valori della RM. I pazienti sono stati seguiti durante il follow up ed in base alle prove respiratorie funzionali ed alla valutazione del reumatologo di riferimento, sono stati divisi in due gruppi: pazienti con peggioramento della funzionalità polmonare e pazienti senza peggioramento.
Abbiamo quindi calcolato la media dei valori STIR e T1 delle aree appartenenti ai due gruppi (93 per i pazienti stabili e 42 per i peggiorati). La media sia dei valori STIR che T1 prima e dopo contrasto ha mostrato valori significativamente differenti nei due gruppi di pazienti; questo dimostra una correlazione tra i valori della RM e la progressione della malattia in accordo con Ohno et al.35 i quali hanno dimostrato come i valori medi di T2 nei soggetti normali e in quelli con malattia interstiziale polmonare siano risultati significativamente differenti e come abbiano mostrato una correlazione diretta con %VC, %DLCO e con la severità della malattia basata sulla TC.
Sulla base dei risultati ottenuti, la RM polmonare potrebbe essere utilizzata per identificare il coinvolgimento polmonare nei pazienti con SSc e valutare la sua evoluzione nel tempo. Anche se rimane da validare in un maggior numero di pazienti, per analizzare il ruolo nel distinguere gli specifici pattern interstiziali (GG +/- RET).
48
Questo studio ha dei limiti:
la RM è stata effettuate in posizione supina e questo ha comportato la presenza delle aree da stasi gravitazionale ed una non corretta concordanza con la TC,
in alcuni pazienti i reperti TC si trovavano ai campi inferiori del polmone e quindi questi non sono stati inclusi nelle immagini di risonanza,
49
6 Conclusioni
Il nostro studio ha dimostrato che la RM del polmone nei pazienti con Sclerodermia identifica le alterazioni polmonari della malattia (reticolazione e ground-glass) con valori di STIR e T1 pre e post contrasto significativamente diversi dal parenchima normale e dalle aree di stasi gravitazionale.
Inoltre i pazienti con valori di STIR e T1 significativamente maggiori hanno avuto una progressione clinica peggiore, pertanto l’utilizzo di questa metodica potrebbe essere utilizzata come esame di secondo livello nei pz con sclerodermia durante il follow up, permettendo una riduzione della quantità di radiazioni ionizzanti.
50
7 Ringraziamenti
A questo punto i ringraziamenti sono doverosi poiché tutte le persone che verranno citate sono state fondamentali per lo sviluppo e la realizzazione di questo lavoro.
Ringrazio il Prof. Emanuele Neri per avermi aiutato a trovare un argomento interessante e per avermi guidato durante tutto il periodo con i suoi preziosi consigli. Ringrazio il Dott. Fabio Falaschi per avermi accolto nel suo reparto e per la disponibilità dimostrata in ogni occasione. Ringrazio la Dott.ssa Chiara Romei per avermi seguito in ogni istante con pazienza e professionalità trasmettendomi la grande passione che dimostra per questa professione. Ringrazio la Dott.ssa Luna Gargani e il Dott. Daniele De Marchi, della Fondazione Gabriele Monasterio, per la preziosissima collaborazione e le ore di lavoro dedicate alla realizzazione di questo lavoro.
51
8 Bibliografia
1. Varga J, Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. The Journal of clinical investigation 2007; 117(3): 557-67.
2. Sakkas LI, Chikanza IC, Platsoucas CD. Mechanisms of Disease: the role of immune cells in the pathogenesis of systemic sclerosis. Nature clinical practice Rheumatology 2006; 2(12): 679-85. 3. Fonseca C, Lindahl GE, Ponticos M, et al. A polymorphism in the CTGF promoter region associated with systemic sclerosis. The New England journal of medicine 2007; 357(12): 1210-20. 4. Lemaire R, Bayle J, Lafyatis R. Fibrillin in Marfan syndrome and tight skin mice provides new insights into transforming growth factor-beta regulation and systemic sclerosis. Current opinion in rheumatology 2006; 18(6): 582-7.
5. Chapin R, Hant FN. Imaging of scleroderma. Rheumatic diseases clinics of North America 2013; 39(3): 515-46.
6. Solomon JJ, Olson AL, Fischer A, Bull T, Brown KK, Raghu G. Scleroderma lung disease. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory Society 2013;
22(127): 6-19.
7. Lonzetti LS, Joyal F, Raynauld JP, et al. Updating the American College of Rheumatology preliminary classification criteria for systemic sclerosis: addition of severe nailfold capillaroscopy abnormalities markedly increases the sensitivity for limited scleroderma. Arthritis and rheumatism 2001; 44(3): 735-6.
8. Swigris JJ, Yorke J, Sprunger DB, et al. Assessing dyspnea and its impact on patients with connective tissue disease-related interstitial lung disease. Respiratory medicine 2010; 104(9): 1350-5.
9. Hachulla E, Launay D. Diagnosis and classification of systemic sclerosis. Clinical reviews in allergy & immunology 2011; 40(2): 78-83.
10. Macintyre N, Crapo RO, Viegi G, et al. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. The European respiratory journal 2005; 26(4): 720-35. 11. Schurawitzki H, Stiglbauer R, Graninger W, et al. Interstitial lung disease in progressive systemic sclerosis: high-resolution CT versus radiography. Radiology 1990; 176(3): 755-9.
12. Goldin JG, Lynch DA, Strollo DC, et al. High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease. Chest 2008; 134(2): 358-67.
13. Hartman TE, Swensen SJ, Hansell DM, et al. Nonspecific interstitial pneumonia: variable appearance at high-resolution chest CT. Radiology 2000; 217(3): 701-5.
14. Kubo T, Ohno Y, Kauczor HU, Hatabu H. Radiation dose reduction in chest CT--review of available options. European journal of radiology 2014; 83(10): 1953-61.
15. Biederer J, Mirsadraee S, Beer M, et al. MRI of the lung (3/3)-current applications and future perspectives. Insights into imaging 2012; 3(4): 373-86.
16. Kircher MF, Willmann JK. Molecular body imaging: MR imaging, CT, and US. Part II. Applications. Radiology 2012; 264(2): 349-68.
17. Wild JM, Marshall H, Bock M, et al. MRI of the lung (1/3): methods. Insights into imaging 2012; 3(4): 345-53.
52
18. Ohno Y, Koyama H, Nogami M, et al. State-of-the-art radiological techniques improve the assessment of postoperative lung function in patients with non-small cell lung cancer. European journal of radiology 2011; 77(1): 97-104.
19. Kluge A, Luboldt W, Bachmann G. Acute pulmonary embolism to the subsegmental level: diagnostic accuracy of three MRI techniques compared with 16-MDCT. AJR American journal of roentgenology 2006; 187(1): W7-14.
20. Puderbach M, Eichinger M, Haeselbarth J, et al. Assessment of morphological MRI for pulmonary changes in cystic fibrosis (CF) patients: comparison to thin-section CT and chest x-ray. Investigative radiology 2007; 42(10): 715-25.
21. Eibel R, Herzog P, Dietrich O, et al. Pulmonary abnormalities in immunocompromised patients: comparative detection with parallel acquisition MR imaging and thin-section helical CT. Radiology 2006; 241(3): 880-91.
22. Cieszanowski A, Lisowska A, Dabrowska M, et al. MR Imaging of Pulmonary Nodules: Detection Rate and Accuracy of Size Estimation in Comparison to Computed Tomography. PloS one 2016; 11(6): e0156272.
23. Wielputz M, Kauczor HU. MRI of the lung: state of the art. Diagnostic and interventional radiology 2012; 18(4): 344-53.
24. Barreto MM, Rafful PP, Rodrigues RS, et al. Correlation between computed tomographic and magnetic resonance imaging findings of parenchymal lung diseases. European journal of radiology 2013; 82(9): e492-501.
25. Mirsadraee S, Tse M, Kershaw L, et al. T1 characteristics of interstitial pulmonary fibrosis on 3T MRI-a predictor of early interstitial change? Quantitative imaging in medicine and surgery 2016; 6(1): 42-9.
26. Kellman P, Hansen MS. T1-mapping in the heart: accuracy and precision. Journal of cardiovascular magnetic resonance : official journal of the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance 2014; 16: 2.
27. Jellis CL, Kwon DH. Myocardial T1 mapping: modalities and clinical applications. Cardiovascular diagnosis and therapy 2014; 4(2): 126-37.
28. Ohno Y, Koyama H, Yoshikawa T, Seki S. State-of-the-Art Imaging of the Lung for Connective Tissue Disease (CTD). Current rheumatology reports 2015; 17(12): 69.
29. Schiebler ML, Bhalla S, Runo J, et al. Magnetic resonance and computed tomography imaging of the structural and functional changes of pulmonary arterial hypertension. Journal of thoracic imaging 2013; 28(3): 178-93.
30. Muller CJ, Schwaiblmair M, Scheidler J, et al. Pulmonary diffusing capacity: assessment with oxygen-enhanced lung MR imaging preliminary findings. Radiology 2002; 222(2): 499-506. 31. Ohno Y, Nishio M, Koyama H, et al. Oxygen-enhanced MRI for patients with connective tissue diseases: comparison with thin-section CT of capability for pulmonary functional and disease severity assessment. European journal of radiology 2014; 83(2): 391-7.
32. Yi CA, Lee KS, Han J, Chung MP, Chung MJ, Shin KM. 3-T MRI for differentiating inflammation- and fibrosis-predominant lesions of usual and nonspecific interstitial pneumonia: comparison study with pathologic correlation. AJR American journal of roentgenology 2008;
190(4): 878-85.
33. Pinal-Fernandez I, Pineda-Sanchez V, Pallisa-Nunez E, et al. Fast 1.5 T chest MRI for the assessment of interstitial lung disease extent secondary to systemic sclerosis. Clinical rheumatology 2016; 35(9): 2339-45.
34. Buzan MT, Eichinger M, Kreuter M, et al. T2 mapping of CT remodelling patterns in interstitial lung disease. European radiology 2015; 25(11): 3167-74.
35. Ohno Y, Nishio M, Koyama H, et al. Pulmonary MR imaging with ultra-short TEs: utility for disease severity assessment of connective tissue disease patients. European journal of radiology 2013; 82(8): 1359-65.