La “Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana” è costituita dalla Farma- copea Europea (Ph. Eur.) e dalla Farmacopea Ufficiale (Fu). I testi attualmente in vigore sono:
– 9aEdizione della Farmacopea Europea[24];
– XII Edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana (approvato con D.M. il 3 dicembre 2008)[25];
– Aggiornamento e correzione della XII Edizione della Farmacopea Ufficiale della Re- pubblica Italiana (approvato con decreto del Ministro della salute del 26 feb- braio 2010).
La Farmacopea Italiana (XII ed.), sulla base della Direttiva CE 2001/83, recepita in Italia con il D.Leg. 24/04/2006 n. 2019, definisce radiofarmaco qualsiasi prodotto medicinale che, quando è pronto per l’uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo medico [25].
Per quanto riguarda i radiofarmaci utilizzati nella PET è fondamentale il sup- plemento alla XII Edizione della Farmacopea ufficiale della Repubblica Italiana “Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci per Medicina Nucleare”(NBP- MN) in cui sono riportate le indicazioni tecniche che riguardano le attività relati- ve alla preparazione dei radiofarmaci. In tale testo viene sottolineato il fatto che i radiofarmaci essendo riconosciuti come medicinali devono sottostare a precisi requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia.
”La qualità [del radiofarmaco], requisito imprescindibile per la sicur- rezza e l’efficacia, deve essere garantita da un Sistema di Assicurazione della Qualità (AQ) che permetta di ottenere costantemente un prodot- to conforme alle specifiche predeterminate. Inoltre, questi preparati pongono problemi di radioprotezione. L’obiettivo primario del siste- ma di assicurazione della qualità deve pertanto essere la protezione del paziente da ogni tipo di esposizione indebita al rischio radiologi- co, assicurando contemporaneamente la massima efficacia diagnostica e terapeutica possibile del radiofarmaco. Attenzione particolare dovrà essere data al calcolo dell’attività specifica, alla prevenzione della con-
taminazione crociata con altri radionuclidi, al controllo delle impurezze radionuclidiche e allo smaltimento dei rifiuti radioattivi.“[25]
Quindi in tali testi sono riportati i criteri generali di analisi e valutazione delle procedure di controllo di qualità per i radiofarmaci da effettuare durante la pro- duzione del radiofarmaco e a processo completato, che permettono di assicurare una condizione di sicurezza per il paziente (ad esempio eliminando l’esposizione a dosi non dovute) e efficacia terapeutica o diagnostica.
Un radiofarmaco essendo un prodotto medicinale, radioattivo e iniettabile de- ve soddisfare i requisiti di qualità relativi all’insieme di tutti questi specifici aspetti. Devono essere garantiti diversi parametri di tipo chimico, fisico e biologico neces- sari per valutare la qualità del radiofarmaco. In particolare si verificano i seguenti parametri:
– Purezza radionuclidica: è la frazione(%)di radioattività totale del radiofarma- co che può essere attribuita al radionuclide considerato. Questa caratteristica è fondamentale per la qualità di radiofarmaco, perché valori adeguati garan- tiscono la non somministrazione di dosi inutili e un’alta qualità del risultato diagnostico. Viene determinata effettuando misure di spettrometria gamma, per identificare i radionuclidi presenti e la loro attività, e confrontando i ri- sultati con i limiti imposti corrispondenti alle diverse impurezze radionucli- diche. La purezza radionuclidica diminuisce all’aumentare del tempo, da- to che l’emivita delle impurezze può risultare maggiore del radionuclide di interesse.
– Purezza chimica: riguarda la determinazione della quantità di composto chi- mico di interesse ottenuto in seguito al processo di produzione; si controlla utilizzando specifici limiti percentuali delle impurezze chimiche.
– Purezza radiochimica: è la frazione(%)di radioattività totale del radiofarmaco iniettabile che è attribuita al radionuclide che marca la forma chimica deside- rata del farmaco. Quindi un’alta purezza radiochimica garantisce una bassa somministrazione al paziente di dose inutile dal punto di vista diagnostico o terapeutico, poiché il radionuclide legato in una forma chimica differente può avere una biodistribuzione differente.
– Attività specifica: è la radioattività del radiofarmaco prodotto per unità di massa e viene misurata in Ci/µmol o Ci/µg.
– pH: è una quantità che indica la concentrazione degli ioni idrogeno di una soluzione acquosa. Il radiofarmaco deve avere un pH compreso nel range tra 4.5 e 8.5.
Altri parametri che possono essere presi in considerazione sono l’isotonicità, la quantità di solventi residui e, essendo anche prodotti iniettabili, devono essere va- lutate la sterilità (assenza di microorganismi) e l’apirogeneità (assenza di materiale pirogeno, in particolare l’endotossina batterica) del prodotto.
Il controllo di qualità è quindi fondamentale per assicurarsi che l’esame dia- gnostico sia efficiente e che la dose somministrata inutile al paziente sia minima.
La Farmacopea Italiana e Europea riportano diverse monografie specifiche dei radiofarmaci utilizzati in cui vengono descritte le caratteristiche principali e i con- trolli di qualità da eseguire, con i relativi requisiti minimi di purezza e i limiti di accettabilità.
2.4.1 Purezza radionuclidica del Gallio-68
Le specifiche per soluzioni contenenti Gallio cloruro68GaCl
3in acido cloridrico diluito utilizzate per la radiomarcatura sono riportate nella Monografia n° 2464 della Farmacopea Europea [23]. I limiti riguardo alla purezza radionuclidica sono i seguenti:
– purezza radionuclidica minima di68Ga del 99.9%;
– attività totale dovuta al68Ge e alle altre impurezze gamma-emittenti non su- periore allo 0.001%.
Per verificare tali requisiti i controlli previsti sono:
A. test mediante spettrometria gamma per accertare che i picchi nello spettro cor- rispondenti ai fotoni con energia differente da 0.511 MeV, 1.077 MeV, 1.022 MeV e 1.883 MeV rappresentino non più dell’0.1% dell’attività totale.
B. analisi quantitativa mediante spettrometria gamma per determinare la quantità di68Ga,68Ge e di altre impurezze gamma-emittenti con tempi di dimezza- mento superiori a 5 h. Le misure devono essere effettuate almeno 48 h dopo, per permettere al 68Ga di decadere a livelli che permettono la rivelazione delle impurezze.
Preparazione materiale bersaglio
In questo capitolo viene trattato lo studio svolto per ottimizzare la prepara- zione e le caratteristiche della soluzione acquosa bersaglio da utilizzare per la produzione di68Ga.
3.1
Introduzione
Nelle seguenti sezioni sono riportate le caratteristiche principali del bersaglio liquido irraggiato. Innanzitutto si sottolinea che per i test preliminari è stato utiliz- zato come materiale di base per la preparazione del target dello Zinco naturale, a causa degli elevati costi dello68Zn arricchito. In Tab. 3.1 è riportata la composizio- ne isotopica dello Zinco naturale da cui si può notare che l’isotopo68Zn è presente in una percentuale del 18.75%. Dopo la positiva conclusione della prima parte del lavoro sperimentale, si è passati all’utilizzo di Zinco arricchito(68Zn, arricchimen- to isotopico al 99.26% - Isoflex Corp., USA), che permette di ridurre la produzione di radionuclidi indesiderati.
Isotopo Abbondanza isotopica naturale (%) Abbondanza isotopica 68Zn arricchito (%) 64Zn 48.63 0.01 66Zn 27.90 0.1 67Zn 4.10 0.61 68Zn 18.75 99.26 70Zn 0.62 0.02
Tabella 3.1: Composizione isotopica dello natZn e68Zn. Altre impurezze presenti nello 68Zn metallico sono Fe 0.022%, Sn 0.017 e Cd 0.012%.