Denosumab: Applicazioni in oncologia clinica

In ragione della sua efficacia anti-riassorbitiva e della linea osteoclastica (precursori e osteoclasti maturi) quale privilegiato bersaglio cellulare, denosumab è entrato a pieno titolo fra i farmaci che nei pazienti con metastasi ossee trovano indicazione per prevenire i cosiddetti skeletal-related events (SRE), ritardare la progressione metastatica, migliorare la qualità di vita (Tabella II) . Il denosumab condivide queste indicazioni con i bisfosfonati, in particolare con potenti aminobisfosfonati iniettabili per via endovenosa come l’acido zoledronico . Vantaggi del denosumab possono essere l’iniezione sottocutanea, l’emivita della molecola circolante inferiore al mese, il mancato

154

accumulo nell’osso, la clearance mediata dal sistema reticolo endoteliale e indipendente dalla funzione renale⁽⁵⁶⁾ .

Un iniziale studio di fase II aveva documentato l’efficacia del denosumab in pazienti metastatici ossei precedentemente trattati con bisfosfonati endovena (pamidronato e acido zoledronico⁽⁵⁷⁾) . In una fase successiva tre studi di fase III hanno supportato la tesi di una superiorità del denosumab nei confronti dell’acido zoledronico, almeno per quanto attiene alla prevenzione degli SRE in alcuni tipi di cancro metastatico . Le popolazioni di pazienti esaminate erano affette, rispettivamente, da carcinoma mammario, carcinoma della prostata, e altre neoplasie che non fossero le due precedenti (in maggioranza carcinoma del polmone e mieloma multiplo)^(58,59,60) . In questi studi, i pazienti erano randomizzati a ricevere 120 mg di denosumab sottocute versus acido zoledronico 4 mg endovena ogni 4 settimane .

Com’era logico attendersi, la diffusione di questi risultati nella comunità scientifica (anticipati in sede congressuale e poi pubblicati in riviste prestigiose) ha prodotto un turbinìo di ricerche oncologiche, sia d’ordine basico-preclinico sia cliniche . Importanti studi di fase III in corso ormai da tempo, si concluderanno non prima del 2015 . Il quesito di fondo, sollevato anche per l’acido zoledronico e tutt’ora irrisolto, è se il denosumab, bloccando RANKL, abbia come bersaglio soltanto la popolazione osteoclastica che causa la distruzione ossea nelle sedi metastatiche, oppure agisca anche direttamente sulle cellule neoplastiche e sulla loro interazione con il microambiente tissutale ovunque si trovino, osso in primo luogo ma non solo^(29,61,62) .

Non è certo questa la sede per una disamina a vasto raggio della letteratura che si va accumulando e che riguarda i più svariati tipi di cancro, soprattutto quelli che con significativa frequenza danno luogo a metastati scheletriche . Fra l’altro, va emergendo che RANKL ha un importante e peculiare ruolo nella biologia di cloni onco-ematologici, modulando la produzione di

Skeletal related events. Complicanze cliniche delle metastasi ossee – Frattura patologica

– Dolore che necessita di radioterapia palliativa – Intervento di stabilizzazione scheletrica – Compressione del midollo spinale – Ipercalcemia neoplastica

Tabella ii.

citochine e la differenziazione immunofenotipica più di quanto non sia evidente nelle neoplasie solide^(33,63,64) . Anche per questo, l’utilizzo del denosumab per contrastare la progressione ossea della malattia mielomatosa, apparentemente logico e razionale, necessita di ulteriori studi prima dell’approvazione definitiva . Ciò premesso, e con il beneficio d’inventario del mancato aggiornamento sulle più recenti pubblicazioni, vale la spesa fermare l’attenzione su denosumab e RANKL nel carcinoma della mammella . È la neoplasia più indagata, sia per l’osteotropismo della diffusione metastatica sia per la riconosciuta espressione di RANKL nella differenziazione lobulo-alveolare necessaria alla lattogenesi, e anche nella trasformazione tumorale inducibile in modelli animali^(65,66,67) .

Va ricordata, innanzitutto, l’efficacia del denomasub (al dosaggio “anti-osteoporotico” di 60 mg ogni 6 mesi, di gran lunga inferiore a quello scelto per gli studi oncologici sopracitati) nell’incrementare la densità minerale ossea e prevenire fratture in pazienti post-menopausali con carcinoma mammario non metastatico, sottoposte a terapia adiuvante con inibitori dell’aromatasi (Aromatase inhibitors, AI)^(56,66) . È noto come un importante effetto collaterale della terapia con AI sia l’aumentato riassorbimento osseo che, a sua volta, aumenta il rischio fratturativo .

È oggi in corso uno studio di fase III, finalizzato a verificare l’ipotesi di una maggiore efficacia di denosumab versus placebo in un’ampia popolazione di pazienti con carcinoma mammario in stadio II-III, a rischio elevato di ripresa di malattia (studio D-CARE; trial NCT01077154) . Sono parecchi gli outcomes oncologici in studio ma l’obiettivo primario è la durata di malattia libera da metastasi scheletriche (bone metastasis-free survival) . Denosumab è somministrato al dosaggio di 120 mg ogni 4 settimane per i primi 6 mesi, e poi ogni 3 mesi per una durata totale di trattamento di 5 anni . L’impianto dello studio è stato modellato sulla falsariga di precedenti studi di fase III sull’uso di acido zoledronico nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario; si tratta di studi che hanno avuto vasta eco e sollevato opinioni contrastanti fra gli oncologi clinici^(68,69,70) . Vi è quindi molta attesa per i risultati di D-CARE, anche perchè l’interesse per il ruolo di RANKL nella progressione metastatica del carcinoma della mammella va espandendosi a macchia d’olio, man mano che vengono pubblicati dati sui modelli preclicini, compatibili con la tesi che l’espressione di RANKL da parte delle cellule di carcinoma mammario non favorisca soltanto la loro colonizzazione ossea ma anche quella in altre sedi, ad esempio nel polmone⁽⁶²⁾ . Dev’essere comunque ribadito che l’estrapolazione concettuale all’oncologia clinica, all’utilizzo cioè di denosumab per una chemioprevenzione della malattia

156

metastatica, non può essere ancora accettata senza le evidenze documentate da RCT^(56,71) .

E in conclusione, vale la spesa fermare l’attenzione non solo sul ligando del sistema oggetto di queste pagine ma anche sullo specifico recettore, cioè su RANK . Vi sono evidenze che le cellule di un buon numero di tumori metastatici all’osso esprimono RANK in misura significativa (apprezzabile istochimicamente), e che vi è buona concordanza di espressione fra tumore primario e tumore metastatico^(72,73,74) . È acquisito che nel microambiente osseo sede di metastasi sopravviene un circolo vizioso . Se ne è già sottolineata l’importanza . Semplificando al massimo processi complessi, d’un lato si amplifica nel tempo il danno scheletrico per il continuo reclutamento di osteoclasti attivi e dall’altro, aumenta progressivamente la massa tumorale per lo stimolo operato da segnali (fattori di crescita, citochine) rilasciati da cellule ossee e dalla matrice ossea distrutta . Se nella lista di questi segnali c’è anche RANKL, e l’attivazione dei pathways intracellulari indotti dall’interazione RANKL-RANK sostiene caratteristiche fenotipiche e funzionali delle cellule neoplastiche, allora la disponibilità su queste cellule di RANK in un ambiente dove RANKL è per definizione abbondante può risultare elemento critico per la colonizzazione e la progressione metastatica . È il rovescio della medaglia . Quale delle due facce, corrispondenti, rispettivamente, a osteoclasti e cellule neoplastiche, sia privilegiata dal blocco anticorpale di RANKL, oppure, com’è logico ipotizzare, entrambe ne traggano vantaggio, non è oggi dato sapere . Quel che è certo, è che il fervore di studi dedicati a questa affascinante area dell’osteoncologia produce incessantemente nuove conoscenze e fa già intravvedere importanti sviluppi applicativi nel prossimo futuro .

BIBLIOGRAFIA

1 . Feng X . Regulatory roles and molecular signaling of TNF family members in osteoclasts. Gene . 2005; 350: 1-13 .

2 . Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ . Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocr Rev . 2008; 29:

155-192 .

3 . Takahashi N, Udagawa N, Kobayashi Y, Takami M, Martin TJ,Suda T . osteoclast generation.

In “Principles of Bone Biology, 3^rd Edition, Volume 1”, 2008: 175- 192, Academic Press, San Diego .

4 . Vaanamen HK, Zhao H . osteoclast function: biology and mechanisms. In “Principles of Bone Biology, 3^rd Edition, Volume 1”, 2008: 193-209, Academic Press, San Diego .

5 . Angeli A, Dovio A . Physiology of the bone. In “Osteo-oncology Textbook”, 2010: 33-63, Poletto Editore, Milano .

6 . Hofbauer LC, Kühne CA, Viereck V . The oPG/RANKL/RANK system in metabolic bone diseases. J Musculoskelet Neuronal Interact . 2004; 4: 268-275 .

7 . Boyce BF, Xing L . Functions of RANKL/RANK/oPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys . 2008; 473: 139-146 .

8 . Leibbrandt A, Penninger JM . RANK/RANKL: regulators of immune responses and bone physiology. Ann N Y Acad Sci . 2008; 1143: 123-150 .

9 . Manolagas SC . Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev . 2000; 21: 115-137 .

10 . Seeman E . Bone modeling and remodeling. Crit Rev Eukaryot Gene Expr . 2009; 19: 219-233 . 11 . Marotti G . Functional anatomy of bone. In “Osteo-oncology Textbook”, 2010: 2-32, Poletto

Editore, Milano .

12 . Nakashima T, Hayashi M, Takayanagi H . New insights into osteoclastogenic signaling mechanisms. Trends Endocrinol Metab . 2012; 23: 582-590 .

13 . Boyce BF . Advances in osteoclast biology reveal potential new drug targets and new roles for osteoclasts. J Bone Miner Res . 2013; 28: 711-722 .

14 . Del Fattore A, Cappariello A, Teti A . Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis.

Bone . 2008; 42: 19-29 .

15 . Bonewald LF . The amazing osteocyte. J Bone Miner Res . 2011; 26: 229-238 .

16 . Bertoldo F, Flamini E, Santini D, Ibrahim T . Physiopathology of bone metastases. In “Osteo-oncology Textbook”, 2010: 64-98, Poletto Editore, Milano .

17 . Takayanagi H . osteoimmunology: shared mechanisms and cross-talk between the immune and bone systems. Nat Rev Immunol . 2007; 7: 292-304 .

18 . Eghbali-Fatourechi G, Khosla S, Sanyal A, Boyle WJ, Lacey DL, Riggs BL . Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women. J Clin Invest . 2003; 111: 1221-1230 .

19 . Weitzmann MN, Pacifici R . Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale. J Clin Invest . 2006; 116: 1186-1194 .

158

20 . Mazziotti G, Angeli A, Bilezikian JP, Canalis E, Giustina A . Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. Trends Endocrinol Metab . 2006; 17: 144-149 .

21 . Angeli A, Guglielmi G, Dovio A, Capelli G, De Feo D, Giannini S, Giorgino R, Moro L, Giustina A . High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy: a cross-sectional outpatient study. Bone . 2006; 39: 253-259 . 22 . Roodman GD . mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med . 2004; 350:1655-1664 . 23 . Dougall WC, Chaisson M . The RANK/RANKL/oPG triad in cancer-induced bone diseases.

Cancer Metast Rev . 2006; 25: 541-549 .

24 . Weitzmann MN, Cenci S, Rifas L, Haug J, Dipersio J, Pacifici R . T cell activation induces human osteoclast formation via receptor activator of nuclear factor kappaB ligand-dependent and -independent mechanisms. J Bone Miner Res . 2001; 16: 328-337 .

25 . Rho J, Takami M, Choi Y . osteoimmunology: interactions of the immune and skeletal systems.

Mol Cells . 2004; 17: 1-9 .

26 . Fuller K, Murphy C, Kirstein B, Fox SW, Chambers TJ . TNFalpha potently activates osteoclasts, through a direct action independent of and strongly synergistic with RANKL. Endocrinology . 2002; 143: 1108-1118 .

27 . Takayanagi H . New developments in osteoimmunology. Nat Rev Rheumatol . 2012; 8: 684-689 . 28 . Brand JS, Chan MF, Dowsett M, Folkerd E, Wareham NJ, Luben RN, van der Schouw YT,

Khaw KT . Cigarette smoking and endogenous sex hormones in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab . 2011; 96: 3184-3192 .

29 . Dougall WC . molecular pathways: osteoclast-dependent and osteoclast-independent roles of the RANKL/RANK/oPG pathway in tumorigenesis and metastasis. Clin Cancer Res . 2012; 18:

326-335 .

30 . Pacifici R . Role of T cells in ovariectomy induced bone loss-revisited. J Bone Miner Res . 2012;

27: 231-239 .

31 . D’Amelio P, Grimaldi A, Di Bella S, Brianza SZ, Cristofaro MA, Tamone C, Giribaldi G, Ulliers D, Pescarmona GP, Isaia G . Estrogen deficiency increases osteoclastogenesis up-regulating T cells activity: a key mechanism in osteoporosis. Bone . 2008; 43: 92-100 .

32 . Farrugia AN, Atkins GJ, To LB, Pan B, Horvath N, Kostakis P, Findlay DM, Bardy P, Zannettino AC . Receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand expression by human myeloma cells mediates osteoclast formation in vitro and correlates with bone destruction in vivo. Cancer Res . 2003; 63: 5438-45 .

33 . Schmiedel BJ, Scheible CA, Nuebling T, Kopp HG, Wirths S, Azuma M, Schneider P, Jung G, Grosse-Hovest L, Salih HR . RANKL expression, function, and therapeutic targeting in multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia. Cancer Res . 2013; 73: 683-694 .

34 . Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK . iL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol . 2009;

27: 485-517 .

35 . Pacifici R . The immune system and bone. Arch Biochem Biophys . 2010; 503: 41-53 .

36 . Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Morishita Y, Kadono Y, Tanaka S, Kodama T, Akira S, Iwakura Y, Cua DJ, Takayanagi H . Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med . 2006; 203: 2673-2682 .

37 . Li H, Hong S, Qian J, Zheng Y, Yang J, Yi Q . Cross talk between the bone and immune systems:

osteoclasts function as antigen-presenting cells and activate CD4+ and CD8+ T cells. Blood . 2010; 116: 210-217 .

38 . Yagi M, Miyamoto T, Sawatani Y, Iwamoto K, Hosogane N, Fujita N, Morita K, Ninomiya K, Suzuki T, Miyamoto K, Oike Y, Takeya M, Toyama Y, Suda T . DC-STAmP is essential for cell-cell fusion in osteoclasts and foreign body giant cell-cells. J Exp Med . 2005; 202: 345-351 . 39 . Fujita K, Iwasaki M, Ochi H, Fukuda T, Ma C, Miyamoto T, Takitani K, Negishi-Koga T,

Sunamura S, Kodama T, Takayanagi H, Tamai H, Kato S, Arai H,Shinomiya K, Itoh H, Okawa A, Takeda S . Vitamin E decreases bone mass by stimulating osteoclast fusion. Nat Med . 2012;

18: 589-594 .

40 . Miyamoto H, Suzuki T, Miyauchi Y, Iwasaki R, Kobayashi T, Sato Y, Miyamoto K, Hoshi H, Hashimoto K, Yoshida S, Hao W, Mori T, Kanagawa H, Katsuyama E, Fujie A, Morioka H, Matsumoto M, Chiba K, Takeya M, Toyama Y, Miyamoto T . osteoclast stimulatory transmembrane protein and dendritic cell-specific transmembrane protein cooperatively modulate cell-cell fusion to form osteoclasts and foreign body giant cells. J Bone Miner Res . 2012; 27: 1289-1297 .

41 . Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR . Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med . 2006; 144: 753-761 .

42 . Reid IR . osteonecrosis of the jaw: who gets it, and why? Bone . 2009; 44: 4-10 .

43 . Angeli A, Calzolari G, Data V . Pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(oNJ): focus on osteoimmunology. Bone . 2009; 45: S128 .

44 . Kalyan S, Quabius ES, Wiltfang J, Mönig H, Kabelitz D . Can peripheral blood γd T cells predict osteonecrosis of the jaw? An immunological perspective on the adverse drug effects of aminobisphosphonate therapy. J Bone Miner Res . 2013; 28: 728-735 .

45 . Delmas PD . Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases. J Clin Densitom . 2008; 11: 325-338 . 46 . Baron R, Ferrari S, Russell RG . Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of

action and effects. Bone . 2011; 48: 677-692 .

47 . Anastasilakis AD, Toulis KA, Goulis DG, Polyzos SA, Delaroudis S, Giomisi A, Terpos E . Efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis:

a systematic review and a meta-analysis. Horm Metab Res . 2009; 41: 721-729 .

48 . Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C,Siddhanti S, Christiansen C . Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med . 2009; 361: 756-765 .

49 . Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N, Feldman R, Tammela TL, Saad F, Heracek J, Szwedowski M, Ke C, Kupic A, Leder BZ, Goessl C . Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med . 2009; 361: 745-755 .

50 . Miller PD, Wagman RB, Peacock M, Lewiecki EM, Bolognese MA, Weinstein RL, Ding B, San Martin J, McClung MR . Effect of denosumab on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: six-year results of a phase 2 clinical trial. J Clin Endocrinol Metab . 2011; 96:

394-402 .

160

51 . Fraenkel L, Fried TR . individualized medical decision making: necessary, achievable, but not yet attainable. Arch Intern Med . 2010; 170: 566-569 .

52 . Goldberger JJ, Buxton AE . Personalized medicine vs guideline-based medicine. JAMA . 2013;

309: 2559-2560 .

53 . Kerr EA, Hayward RA . Patient-centered performance management: enhancing value for patients and health care systems. JAMA . 2013; 310: 137-138 .

54 . Brown JP, Roux C, Törring O, Ho PR, Beck Jensen JE, Gilchrist N, Recknor C, Austin M, Wang A, Grauer A, Wagman RB . Discontinuation of denosumab and associated fracture incidence:

analysis from the Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in osteoporosis Every 6 months (FREEDom) trial. J Bone Miner Res . 2013; 28: 746-752 .

55 . Perlot T, Penninger JM . Development and function of murine B cells lacking RANK. J Immunol . 2012; 188: 1201-1205 .

56 . Yee AJ, Raje NS . Denosumab, a RANK ligand inhibitor, for the management of bone loss in cancer patients. Clin Interv Aging . 2012; 7: 331-338 .

57 . Fizazi K, Lipton A, Mariette X, Body JJ, Rahim Y, Gralow JR, Gao G, Wu L, Sohn W, Jun S . Randomized phase ii trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol . 2009; 27:

1564-1571 .

58 . Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH, Lichinitser M, Fujiwara Y, Yardley DA, Viniegra M, Fan M, Jiang Q, Dansey R, Jun S, Braun A . Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol . 2010; 28: 5132-5139 .

59 . Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, Milecki P, Shore N, Rader M, Wang H, Jiang Q, Tadros S, Dansey R, Goessl C . Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet . 2011; 377: 813-822 .

60 . Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, Hungria V, Prausova J, Scagliotti GV, Sleeboom H, Spencer A, Vadhan-Raj S, von Moos R, Willenbacher W, Woll PJ, Wang J, Jiang Q, Jun S, Dansey R, Yeh H . Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol . 2011; 29: 1125-1132 .

61 . Fornier MN . Denosumab: second chapter in controlling bone metastases or a new book? J Clin Oncol . 2010; 28: 5127-5131 .

62 . Azim H, Azim HA Jr . Targeting RANKL in breast cancer: bone metastasis and beyond. Expert Rev Anticancer Ther . 2013; 13: 195-201 .

63 . Lai FP, Cole-Sinclair M, Cheng WJ, Quinn JM, Gillespie MT, Sentry JW, Schneider HG . myeloma cells can directly contribute to the pool of RANKL in bone bypassing the classic stromal and osteoblast pathway of osteoclast stimulation. Br J Haematol . 2004; 126: 192-201 . 64 . Schmiedel BJ, Nuebling T, Steinbacher J, Malinovska A, Wende CM, Azuma M, Schneider P,

Grosse-Hovest L, Salih HR . Receptor activator for NF-kB ligand in acute myeloid leukemia:

expression, function, and modulation of NK cell immunosurveillance. J Immunol . 2013; 190:

821-831 .

65 . Fata JE, Kong YY, Li J, Sasaki T, Irie-Sasaki J, Moorehead RA, Elliott R, Scully S, Voura EB, Lacey DL, Boyle WJ, Khokha R, Penninger JM . The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development. Cell . 2000; 103: 41-50 . 66 . Hofbauer LC, Rachner TD, Hamann C . From bone to breast and back- the bone cytokine

RANKL and breast cancer. Breast Cancer Res . 2011; 13: 107-111 .

67 . Schramek D, Sigl V, Penninger JM . RANKL and RANK in sex hormone-induced breast cancer and breast cancer metastasis. Trends Endocrinol Metab . 2011; 22: 188-194 .

68 . Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, Luschin-Ebengreuth G, Heck D, Menzel C, Jakesz R, Seifert M, Hubalek M, Pristauz G, Bauernhofer T, Eidtmann H, Eiermann W, Steger G, Kwasny W, Dubsky P, Hochreiner G, Forsthuber EP, Fesl C, Greil R . Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol . 2011; 12: 631-641 .

69 . Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, Luschin-Ebengreuth G, Pöstlberger S, Menzel C, Jakesz R, Seifert M, Hubalek M, Bjelic-Radisic V, Samonigg H, Tausch C, Eidtmann H, Steger G, Kwasny W, Dubsky P, Fridrik M, Fitzal F, Stierer M, Rücklinger E, Greil R; ABCSG-12 Trial Investigators, Marth C . Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med . 2009; 360: 679-691 .

70 . Coleman RE, Marshall H, Cameron D, Dodwell D, Burkinshaw R, Keane M, Gil M, Houston SJ, Grieve RJ, Barrett-Lee PJ, Ritchie D, Pugh J, Gaunt C, Rea U, Peterson J, Davies C, Hiley V, Gregory W, Bell R; AZURE Investigators . Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid. N Engl J Med . 2011; 365: 1396-1405 .

71 . Canon JR, Roudier M, Bryant R, Morony S, Stolina M, Kostenuik PJ, Dougall WC . inhibition of RANKL blocks skeletal tumor progression and improves survival in a mouse model of breast cancer bone metastasis. Clin Exp Metastasis . 2008; 25: 119-129 .

72 . Kitazawa S, Kitazawa R . RANK ligand is a prerequisite for cancer-associated osteolytic lesions.

J Pathol . 2002; 198: 228-236 .

73 . Bhatia P, Sanders MM, Hansen MF . Expression of receptor activator of nuclear factor-kappaB is inversely correlated with metastatic phenotype in breast carcinoma. Clin Cancer Res . 2005;

11: 162-165 .

74 . Santini D, Perrone G, Roato I, Godio L, Pantano F, Grasso D, Russo A, Vincenzi B, Fratto ME, Sabbatini R, Della Pepa C, Porta C, Del Conte A, Schiavon G, Berruti A, Tomasino RM, Papotti M, Papapietro N, Onetti Muda A, Denaro V, Tonini G . Expression pattern of receptor activator of NFkB (RANK) in a series of primary solid tumors and related bone metastases. J Cell Physiol . 2011; 226: 780-784 .

162

NUoVI APPRoCCI AL TRATTAMENTo MEDICo DELLA RETINoPATIA DIABETICA

massimo Porta, Sara Gallo Centro Retinopatia Diabetica

Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino

Parole chiave: Diabete mellito Retinopatia diabetica Sistema renina-angiotensina Lipidi sierici

Fattore di crescita endoteliale vascolare

Key words: Diabetes mellitus Diabetic retinopathy Renin-angiotensin system Serum lipids

Vascular Endothelial Growth Factor

Riassunto

La retinopatia diabetica (RD) è una delle principali cause di disabilità visiva in età lavorativa nei paesi industrializzati . Essa viene classificata in non-proliferante (lieve, moderata o grave) e proliferante, con possibile sviluppo di edema maculare diabetico in tutte queste fasi . La prevalenza e l’incidenza della RD aumentano con l’aumentare della durata del diabete e con il peggioramento del controllo metabolico e della pressione arteriosa . Gli attuali approcci per prevenire e/o curare la RD includono l’ottimizzazione del controllo della glicemia e della pressione arteriosa e lo screening per l’identificazione precoce delle lesioni retiniche ad alto rischio, anche se ancora asintomatiche . I risultati di recenti studi clinici suggeriscono un ruolo dei bloccanti del sistema renina-angiotensina (inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina e antagonisti del recettore dell’angiotensina II) e del fenofibrato nel ridurre la progressione e/o indurre la regressione della RD non proliferante lieve-moderata . È inoltre stato dimostrato che la somministrazione intra-vitreale di agenti anticorpali anti-fattore di crescita

endoteliale vascolare (VEGF) è capace non solo di bloccare ma in molti casi di invertire il processo di perdita visiva nell’edema maculare .

Summary

Diabetic Retinopathy (DR) is a leading cause of visual impairment in working age in industrialized countries . It is classified as non proliferative (mild, moderate or severe) and proliferative, with diabetic macular edema potentially developing at any of these stages . The prevalence and incidence of DR increase with diabetes duration and worsening of metabolic and blood pressure control . Current approaches to prevent and/or treat DR include optimized control of blood glucose and blood

Diabetic Retinopathy (DR) is a leading cause of visual impairment in working age in industrialized countries . It is classified as non proliferative (mild, moderate or severe) and proliferative, with diabetic macular edema potentially developing at any of these stages . The prevalence and incidence of DR increase with diabetes duration and worsening of metabolic and blood pressure control . Current approaches to prevent and/or treat DR include optimized control of blood glucose and blood