Il flavonolo quercetina ed il flavanone esperidina hanno dimostrato nel corso di vari studi di esercitare numerose attività farmacologiche.
Infatti la quercetina esplica i propri effetti benefici in condizioni patologiche come l’infezione da Leishmania, l’ipertensione, i tumori e l’infiammazione (Tasdemir et al., 2006; Muzitano et al., 2006 a e b; Sen et al., 2008; Mittra et al., 2000; Edwards et al., 2007; Kang et al., 2011; Chuang et al., 2010).
La quercetina nella suddetta malattia parassitaria ha un effetto leishmanicida sullo stadio di amastigote sia di Leishmania donovani (Tasdemir et al., 2006) che di quella
amazonensis (Muzitano et al., 2006 a, b) e riduce la carica del parassita nelle cellule
spleniche di criceto infettate da Leishmania donovani (Sen et al., 2008). Inoltre, questa sostanza naturale linearizza il 40% dei minicircoli di kDNA, ovvero un aggregato di piccole molecole lineari di DNA che formano una rete estremamente ampia ad alto PM (Mittra et al., 2000).
Il flavonolo nell’ipertensione ha dimostrato, per esempio, di ridurre la pressione sanguigna, se assunto regolarmente da soggetti ipertesi di grado 1 (Edwards et al., 2007).
La quercetina nei confronti dei tumori inibisce la crescita tumorale in varie linee cellulari (Kang et al., 2011).
Il flavonolo nell’infiammazione risulta per esempio provocare una diminuzione sia dell’espressione genica, sia della secrezione di specifiche citochine e chemochine (Chuang et al., 2010).
L’esperidina ha dimostrato di avere effetti benefici nei confronti di patologie infiammatorie come per esempio l’artrite reumatoide e la colite ulcerosa (Kawaguchi et al., 2001).
Questo principio attivo è infatti usato nel farmaco Daflon® che contiene una frazione flavonoidica costituita per il 10% dal flavanone e che, utilizzato in studi sperimentali su cani e ratti, ha migliorato il drenaggio linfatico (Foldi, 1999; Labrid, 1995), incrementando il flusso linfatico e la pulsatilità (Labrid, 1995; Cotonat e Cotonat, 1989).
In questo ampio scenario di azioni farmacologiche attribuite ai due flavonoidi, l’industria farmaceutica Medalpharma S.A.S. (Italia) si è interessata ad essi nell’ottica di un loro possibile utilizzo nella cura della leishmaniosi canina.
I due elementi che hanno portato a tale interesse ipotizzando un buon successo terapeutico sono stati gli effetti dimostrati contro la leishmaniosi (Tasdemir et al., 2006; Muzitano et al., 2006 a e b; Sen et al., 2008; Mittra et al., 2000) e la natura di tipo infiammatorio di tale malattia vista la proprietà di entrambe le sostanze di contrastare l’infiammazione (Chuang et al., 2010; Kawaguchi et al., 2001).
L’ industria Medalpharma, già distributrice del farmaco Endotel® per uso umano, ha così dato l’incarico di studiare la quercetina e l’esperidina nel cane per poter valutare il profilo farmacocinetico delle due sostanze.
L’andamento della concentrazione plasmatica è similare nel flavonolo quercetina e nel flavanone esperidina, sebbene l’assorbimento risulti più rapido nella quercetina. Questo fa ipotizzare che una singola somministrazione di Endotel®, contenente entrambi i flavonoidi, possa presentare un similare profilo farmacocinetico delle due sostanze. Ad avvalorare questa supposizione vi sono anche i confronti tra i parametri farmacocinetici delle singole sostanze: il Tmax risulta lo stesso nel flavonolo e nel flavanone (3,50 h) ed in accordo con il Tmax (4 h) emerso dallo studio di Reinboth e colleghi (2010) su cani Beagle. Esiste anche un’analogia tra la Cmax della quercetina (10,45 µg/mL) e dell’esperidina (7,00 µg/mL) che unitamente all’uguaglianza del
Tmax fa ipotizzare che l’associazione delle due sostanze dia luogo dopo uno stesso periodo di tempo a simili concentrazioni massime.
La corrispondenza si nota anche nei valori del T1/2 e della CL. Infatti il primo risulta
3,25 h nella quercetina e 2,40 h nell’esperidina, invece la seconda ha un valore di 3,41 mL/h/kg nel flavonolo e 3,68 mL/h/kg nel flavanone. Questo fa supporre che la loro coesistenza in un unico farmaco generi un simile profilo di eliminazione.
Le precedenti considerazioni sulla contemporanea somministrazione dei due flavonoidi rimangono a livello di ipotesi, a causa del fatto che nel presente studio le cinetiche sono state sviluppate singolarmente per volontà della ditta e potrebbero invece risultare diverse nel caso di co-somministrazione per l’eventuale instaurarsi di interazioni cinetiche. Infatti Zhao e colleghi (2011) postulano che la coesistenza e la variazione dei reciproci rapporti tra la quercetina ed una sua forma glicosidica, ovvero la rutina, possano generare un differente profilo farmacocinetico della quercetina stessa; anche Cheng e colleghi (2012) ipotizzano che l’assorbimento dell’esperidina possa essere migliorato dal sinergismo che si instaura tra vari componenti fenolici somministrati insieme al flavanone stesso.
A questo punto è importante sottolineare che questo studio ha presentato i seguenti limiti:
i) Il numero degli animali da poter sottoporre alla sperimentazione è stato esiguo (n=4), quindi i dati ottenuti non sono sufficientemente numerosi e necessitano di essere confermati.
ii) Le dosi di quercetina ed esperidina somministrate agli animali sono state elevate a causa della metodica analitica utilizzata (HPLC-UV). Una delle restrizioni di questa metodica è quella di avere limiti di quantificazione abbastanza elevati. Infatti il limite di quantificazione di 1 ppm per la quercetina e di 50 ppm per l’esperidina ha imposto il ricorso ad alte concentrazioni, dopo il tentativo di uno studio pilota a 10
mg/kg che non ha permesso la determinazione di nessuno dei due analiti. Comunque, considerando che queste due sostanze hanno un profilo di sicurezza molto buono, le dosi di 150 mg/kg non hanno provocato nessun effetto collaterale.
L’utilizzo di LC-MS avrebbe invece permesso di ottenere limiti di quantificazione minori e quindi di poter somministrare dosi più basse di quercetina ed esperidina. iii) Lo sviluppo di cinetiche delle sostanze somministrate singolarmente, come precedentemente spiegato.
E’ auspicabile che prosegua l’interesse per la quercetina e l’esperidina che hanno dimostrato attività in vari campi della patologia (Tasdemir et al., 2006; Muzitano et al., 2006 a,b; Sen et al., 2008; Mittra et al., 2000; Edwards et al., 2007; Kang et al., 2011; Chuang et al., 2010; Kawaguchi et al., 2001) e più espressamente in ambito veterinario con particolare interesse verso la quercetina vista la sua implicazione nel contrastare la leishmaniosi, in quanto risulta un farmaco multitarget, agendo a vari livelli enzimatici (da Silva et al., 2012; Mittra et al., 2000; Sen et al., 2008).
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