Capitolo 4: Analisi e confronto di due coorti di pazienti
4.6 Discussione e conclusioni
Alla luce di questi risultati, il nostro lavoro, seppur condotto su un campione numericamente basso di popolazione di studio, permette di trarre alcune considerazioni importanti che, nonostante in larga parte statisticamente non significative per il ridotto numero di soggetti esaminati, potrebbero gettare le basi per analisi successive più ampie. L’osservazione che pazienti con carcinoma mammario associato a gravidanza hanno una sopravvivenza libera da malattia simile a quelle “non gravide” è importante al fine di programmare un percorso terapeutico adeguato per questa classe di pazienti.
Dal confronto delle pazienti appartenenti al gruppo “gravide” con quelle pazienti appartenenti al gruppo “non gravide”, sottoposte a trattamento adiuvante, non risultano differenze in termini prognostici. Non si evidenziano differenze anche nella suddivisione delle due coorti per le caratteristiche del tumore rispettivamente: espressione di Her2, grado tumorale ed indice di proliferazione. Il nostro dato appare concorde ai dati attualmente disponibili in letteratura.41 Nella nostra analisi emerge inoltre che, confrontando le due coorti per lo stato dei recettori ormonali sembrerebbe esserci un migliore andamento della coorte dei casi rispetto a quella dei controlli anche se non significativo. Anche questo dato rispecchia i risultati di una metanalisi su 14 studi retrospettivi, che valutavano l’impatto della gravidanza sulla sopravvivenza globale in donne con una anamnesi positiva per neoplasia mammaria, dimostrando una riduzione della mortalità del 41% rispetto alle donne che non avevano intrapreso una gravidanza.69 Questi risultati vanno considerati alla luce del “healthy mother effect”, ovvero dopo una diagnosi di neoplasia mammaria solo le donne libere da malattia, con buoni fattori prognostici e che si sentono in salute decidono di intraprendere una gravidanza, detto questo possiamo concludere che non vi siano sostanziali differenze in outcome fra i due gruppi.
Non è possibile esprimere alcuna ipotesi sulla sopravvivenza globale (OS) in quanto la sopravvivenza mediana non è stata ancora raggiunta in entrambi i gruppi.
Inoltre, non è stato rilevato nessun tipo di deficit, sia mentale sia fisico nei bambini ed in particolare in quelli esposti a chemioterapia in utero. Anche questo dato, malgrado il numero limitato di casi, correla con i dati di letteratura.
61
APPENDICE
TUMORI EPITELIALI Carcinoma microinvasivo
Carcinoma mammario infiltrante
Carcinoma infiltrante di tipo non specifico (NTS) Carcinoma lobulare infiltrante
Carcinoma tubulare Carcinoma cribriforme Carcinoma mucinoso
Carcinoma con caratteristiche midollari Carcinoma con differenziazione apocrina Carcinoma infiltrante micro papillare Carcinoma apocrino
Carcinoma con differenziazione ad anello con sigillo Carcinoma metaplastico di tipo non speciale
Tipi rari
Carcinoma con caratteristiche neuroendocrine Carcinoma secretorio
Carcinoma papillare invasivo Carcinoma a cellule aciniche Carcinoma mucoepidermoidale Carcinoma polimorfo
Carcinoma oncocitico Carcinoma ricco in lipidi
Carcinoma a cellule chiare ricche in glicogeno Carcinoma sebaceo
Tumori tipo ghiandole salivari/annessi cutanei Tumori epiteliali-mioepiteliali
Precursori
Carcinoma duttale in situ Neoplasia lobulare
Carcinoma lobulare in situ
Carcinoma lobulare in situ classico Carcinoma lobulare in situ pleomorfo Iperplasia lobulare atipica
Lesioni proliferative intraduttali Iperplasia duttale usuale
Lesioni con cellule a colonna comprendenti l’atipia epiteliale piatta Iperplasia duttale atipica
62 Lesioni papillari
Papilloma intraduttale
Carcinoma papillare intraduttale Carcinoma papillare incapsulato Carcinoma papillare solido Proliferazioni epiteliali benigne Adenosi sclerosante
Adenosi apocrina
Adenosi microghiandolare
Radial scare/lesione sclerosante complessa Adenomi
TUMORI MESENCHIMALI
(ad esempio: angiosarcoma, ecc) TUMORI FIBROEPITELIALI Fibroadenoma
Tumori filloidi (benigno, borderline, maligno) Amartoma
TUMORI DEL CAPEZZOLO Adenoma del capezzolo Tumore siringomatoso
Malattia di Paget del capezzolo LINFOMI MALIGNI
TUMORI METASTATICI
TUMORE DELLA MAMMELLA MASCHILE Ginecomastia
Carcinoma invasivo Carcinoma in situ QUADRI CLINICI
Carcinoma infiammatorio Carcinoma mammario bilaterale
Tabella 1. Sintesi della classificazione istologica del tumore della mammella secondo WHO 201212
63
Classificazione clinica AJCC 2009 (Settima Edizione)
Tumore primitivo (T):
Tx: tumore primitivo non definibile T0: non evidenza del tumore primitivo Tis: carcinoma in situ:
Tis (DCIS) Carcinoma duttale in situ Tis (LCIS) Carcinoma lobulare in situ
Tis (Paget) Malattia di Paget del capezzolo non associata con carcinoma invasivo e/o in situ nel parenchima mammario sottostante
T1: tumore della dimensione massima fino a 2 cm
T1mi: microinvasione della dimensione massima di 0,1 cm T1a: tumore dalla dimensione compresa tra 0,1 cm e 0,5 cm T1b: tumore dalla dimensione compresa tra 0,6 cm e 1,0 cm T1c: tumore dalla dimensione compresa tra 1,1 cm e 2,0 cm
T2: tumore superiore a 2,0 cm ma non superiore a 5,0 cm nella dimensione massima T3: tumore superiore a 5,0 cm nella dimensione massima
T4: tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica e/o alla cute (ulcerazione o noduli cutanei)
T4a: estensione alla parete toracica (esclusa la sola aderenza/invasione del muscolo pettorale)
T4b: Ulcerazione della cute e/o noduli cutanei satelliti ipsilaterali e/o edema della cute (inclusa cute a buccia d’arancia) che non presenta i criteri per definire il carcinoma infiammatorio
T4c: presenza contemporanea delle caratteristiche di T4a e T4b T4d : carcinoma infiammatorio
Linfonodi regionali (N):
Nx: linfonodi regionali non valutabili (ad esempio, se precedentemente asportati) N0: linfonodi regionali liberi da metastasi
N1: metastasi nei linfonodi ascellari omolaterali mobili (livello I-II)
N2: metastasi nei linfonodi ascellari omolaterali (livello I-II) che sono clinicamente fissi o fissi tra di loro; o in linfonodi mammari interni omolaterali clinicamente rilevabili(4) in assenza di metastasi clinicamente evidenti nei linfonodi ascellari
64 N2a: metastasi nei linfonodi ascellari omolaterali (livello I-II) fissi tra di loro o ad altre strutture
N2b: metastasi solamente nei linfonodi mammari interni omolaterali clinicamente rilevabili e in assenza di metastasi clinicamente evidenti nei linfonodi ascellari (livello I-II)
N3: metastasi in uno o più linfonodi sottoclaveari omolaterali (livello III ascellare) con o senza coinvolgimento di linfonodi ascellari del livello I, II; o nei linfonodi mammari interni omolaterali clinicamente rilevabili in presenza di metastasi nei linfonodi ascellari livello I-II clinicamente evidenti; o metastasi in uno o più linfonodi sovraclaveari omolaterali con o senza coinvolgimento dei linfonodi ascellari o mammari interni
N3a: metastasi nei linfonodi sottoclaveari omolaterali N3b: metastasi nei linfonodi mammari interni e ascellari N3c: metastasi nei linfonodi sovraclaveari
Metastasi a distanza (M):
Mx: metastasi a distanza non accertabili
M0: non evidenza clinica o radiologica di metastasi a distanza
cM0(i+): non evidenza clinica o radiologica di metastasi a distanza, ma depositi di cellule tumorali evidenziati mediante biologia molecolare o microscopicamente nel sangue, midollo osseo o in altri tessuti diversi dai linfonodi regionali, di
dimensioni non superiori a 0,2 mm in una paziente senza segni o sintomi di metastasi M1: metastasi a distanza evidenziate mediante classici esami clinico e radiologico e/o istologicamente dimostrate di dimensioni superiori a 0,2 mm.
Classificazione patologica AJCC 2009 (settima edizione)
pT: Tumore primitivo
la classificazione patologica del tumore primitivo corrisponde a quella clinica. pN: Linfonodi regionali
pNx: i linfonodi regionali non possono essere definiti (ad esempio: non sono stati prelevati o sono stati rimossi in precedenza)
pN0: non metastasi nei linfonodi regionali identificate istologicamente (aggiungere (sn) se la classificazione è basata sul linfonodo sentinella senza la dissezione
65 pN1: micrometastasi; o metastasi in 1-3 linfonodi ascellari omolaterali; e/o
metastasi nei linfonodi mammari interni omolaterali rilevate con biopsia del linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabili
pN1mi: micrometastasi (di dimensioni superiori a 0,2 mm e/o più di 200 cellule, ma non più grandi di 2 mm)
pN1a: metastasi in 1-3 linfonodi ascellari, includendo almeno una metastasi delle dimensioni massime superiori a 2 mm
pN1b: metastasi nei linfonodi mammari interni con metastasi microscopiche o macroscopiche rilevate con la biopsia del linfonodo sentinella ma non
clinicamente rilevabili
pN1c: metastasi in 1-3 linfonodi ascellari e nei linfonodi mammari interni con metastasi microscopiche o macroscopiche rilevata con la biopsia del linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabili
pN2: metastasi in 4-9 linfonodi ascellari omolaterali; o in linfonodi mammari interni omolaterali clinicamente rilevabili in assenza di metastasi nei linfonodi ascellari
pN2a: metastasi in 4-9 linfonodi ascellari, includendo almeno una localizzazione tumorale delle dimensioni massime superiori a 2 mm
pN2b: metastasi clinicamente rilevabili nei linfonodi mammari interni in assenza di metastasi nei linfonodi ascellari
pN3: metastasi in 10 o più linfonodi ascellari omolaterali; o in linfonodi sottoclavicolari (livello III ascellare) omolaterali; o metastasi clinicamente
rilevabili nei linfonodi mammari interni omolaterali in presenza di metastasi in uno o più linfonodi ascellari positivi livello I-II; o metastasi in più di 3 linfonodi ascellari e nei linfonodi mammari interni con metastasi microscopiche o macroscopiche evidenziate con biopsia del linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabili; o metastasi nei linfonodi sovraclaveari omolaterali pN3a: metastasi in 10 o più linfonodi ascellari omolaterali (almeno uno delle dimensioni massime superiori a 2 mm); o metastasi nei linfonodi sottoclavicolari (linfonodi ascellari III livello)
pN3b: metastasi clinicamente rilevabili nei linfonodi mammari interni
66 metastasi in più di tre linfonodi ascellari e nei linfonodi mammari interni con metastasi microscopiche o macroscopiche rilevate attraverso biopsia del linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabili;
pN3c: metastasi nei linfonodi sovraclaveari omolaterali
Tabella 2. Classificazione clinica e patologica della neoplasia mammaria.
STADIO 0 Tis N0 M0 STADIO I A T1 N0 M0 STADIO I B T0 T1 N1 mi N1 mi M0 STADIO 2 A T0 T1 T2 N1 N1 N0 M0 STADIO II B T2 T3 N1 N0 M0 STADIO III A T0 T1 T2 T3 T3 N2 N2 N2 N1 N2 M0 STADIO III B T4 T4 T4 N0 N1 N2 M0
STADIO III C Ogni T N3 M0
STADIO IV Ogni T Ogni N M1
67
REGIME ETA’ Amenorrea indotta da
chemioterapia (%) CMFx6 ACx4 FEC/FACx6-8 ACx4→Paclitaxel x4 ACx4→Docetaxel x4 TACx6 <40 >40 <40 >40 <40 >40 <40 >40 <40 >40 30-80 60-96 13-30 57-63 10-25 80-90 35 77 29-42 66-75 62
Tabella 4. Indica le percentuali di amenorrea indotta da chemioterapia dei principali regimi utilizzati nel trattamento del carcinoma mammario.68
TECNICA ESPOSIZIONE ( rad) Rx torace <0,01 Rx addome 0,02 Rx arti 0,001 Mx 0,020 TC encefalo <0,05 TC torace <0,10 TC addome 2,60
68
CLASSE A
Gli studi metodologicamente validi e controllati sull’uomo non hanno dimostrato rischi per il feto durante il primo trimestre di gravidanza, né in quelli successivi.
CLASSE B
Gli studi sugli animali non hanno dimostrato rischi per il feto, ma non ci sono studi metodologicamente validi e controllati nelle donne in gravidanza OPPURE gli studi sugli animali hanno rilevato una tossicità, che non è stata confermata da studi metodologicamente validi e controllati in donne al primo e ai trimestri successivi di gravidanza
CLASSE C
Gli studi sugli animali hanno rilevato una tossicità per il feto e non ci sono studi metodologicamente validi e controllati sull’uomo, tuttavia i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l’utilizzo nella donna in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto
CLASSE D
Gli studi sull’uomo e i dati di farmacovigilanza hanno evidenziato un rischio per il feto, tuttavia i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l’utilizzo nella donna in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto
CLASSE X
Gli studi sull’uomo o sugli animali hanno dimostrato l'insorgere di anomalie fetali e/o c’è evidenza di rischio per il feto dai dati di farmacovigilanza e i rischi associati all'utilizzo del farmaco in gravidanza sono chiaramente prevalenti rispetto a qualsiasi possibile beneficio.
Tabella 6. Categorie dei farmaci in gravidanza della FDA.
ETA’ GESTAZIONALE SVILUPPO EMBRIO/FETALE IMPATTO
Settimane 0-2 organismo multicellulare indifferenziato
periodo del tutto o nulla
Settimane 3-12 Organogenesi aborto, malformazioni congenite maggiori
Secondo e Terzo Trimestre maturazione e sviluppo SNC, gonadi, occhi, orecchie
difetti funzionali, malformazioni congenite minori, prematurità, IUGR
69
Pazienti “gravide” numero percentuale
Mib 1 ≤10% >10% 11 29 27,5 75,5 Grado 1 2 3 0 17 23 0 42,5 57,5 HER2 negativo positivo 35 5 87,5 12,5 Rec. Orm. ER- PgR- ER+ PgR+ ER+ PgR- 27 11 2 67,5 27,5 5
Tabella 8. La tabella riassume le caratteristiche cliniche delle pazienti appartenenti alla coorte “gravide”
Pazienti “ gravide” numero percentuale
Chirurgia conservativa radicale 22 17 55 45 Radioterapia si no 20 19 51,5 47,5 Chemioterapia neoadiuvante adiuvante 10 17 20 50 Ormonoterapia si no 25 15 62,5 37,5
Tabella 9. La tabella riassume i trattamenti a cui le pazienti del gruppo “gravide” sono state sottoposte.
70
Pazienti “ non gravide” numero percentuale
Mib 1 ≤10% >10% 18 64 20,5 72,7 Grado 1 2 3 1 17 66 1,1 19,3 75 HER2 negativo positivo 65 20 73,9 22,5 Rec. Orm. ER- PgR- ER+ PgR+ ER+ PgR- 24 55 3 27,3 62,5 3,4
Tabella 10. La tabella riassume le caratteristiche cliniche delle pazienti appartenenti al gruppo “non gravide”.
Pazienti “non gravide” numero percentuale
Chirurgia conservativa radicale 35 48 42 58 Radioterapia si no 43 40 52 48 Chemioterapia neoadiuvante adiuvante 28 52 33,7 66,3 Ormonoterapia si no 48 37 57,8 42,2
Tabella 11. La tabella riassume i diversi trattamenti a cui le pazienti del gruppo “non gravide” sono state sottoposte.
72
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