In questo studio è stato utilizzato un modello di coltura di cute di cane per
dimostrare che la PEA-um (una nuova formulazione della PEA, con particelle
più piccole rispetto al normale, in grado di superare i problemi di solubilità che
presentava la tradizionale formulazione) è in grado di contrastare la
degranulazione dei mastociti e la conseguente risposta vascolare indotte dal
composto 48/80. Era già noto come gli effetti antinfiammatori della PEA
dipendano, almeno in parte, dalla modulazione della degranulazione
mastocitaria (Iuvone et al., 2016), e dalla diminuzione della concentrazione dei
mediatori rilasciati (Cerrato et al., 2010; De Filippis et al., 2013); il nostro studio
si pone quindi a conferma di dati già noti in altre specie o setting sperimentali
differenti. Questo studio presenta per la prima volta, un modello ex vivo di cute
canina per la valutazione dell’attivazione dei mastociti in situ, in risposta ad una
sostanza già conosciuta per indurne la degranulazione, e per lo studio degli
effetti della PEA-um tali condizioni.
I risultati hanno mostrato l’efficacia del composto 48/80 nell’indurre
degranulazione dei mastociti, confermando l’utilità di questa molecola nel
riprodurre un aspetto delle reazioni allergiche, e quindi nello sviluppo di nuovi
approcci per lo studio di questa tipo di risposta infiammatoria. Le osservazioni
sulla capacità della PEA-um di ridurre significativamente la degranulazione dei
50
precedenti sul controllo fisiologico esercitato da molecole endocannabinoid-
like sui mastociti (Sugawara et al., 2012). Infatti, l’anandamide, un potente
endocannabinoide e congenere della PEA, alla stessa concentrazione usata in
questo studio per la PEA-um, ha inibito l’attivazione mastocitaria in situ in diversi modelli umani di coltura d’organo (Sugawara et al., 2012; Sugawara et al., 2013).
L’effetto della PEA-um, inoltre, non si è limitato all’inibizione della degranulazione dei mastociti; è stato infatti evidenziato controllo significativo
della vasodilatazione indotta (indirettamente) dal composto 48/80. Questo non
è un risultato inaspettato, in quanto i mastociti sono localizzati vicino ai vasi e
la loro degranulazione è in grado di indurre vasodilatazione e aumento della
permeabilità capillare: i mastociti infatti, attraverso il rilascio di mediatori pro-
infiammatori (istamina, tumor necrosis factor, prostaglandine, leucotrieni)
determinano la comparsa di sintomi clinici come rossore e gonfiore proprio
dipendenti dalla vasodilatazione locale. La down-modulation esercitata dalla
PEA-um sulla degranulazione dei mastociti ha probabilmente determinato una
diminuzione del rilascio di mediatori vasoattivi, tra i quali nel presente studio è stata misurata solo l’istamina. Quest’ultima è stata trovata nel mezzo di coltura dei campioni trattati con composto 48/80 mentre era a livelli prossimi allo zero
nel veicolo. La PEA-um ha ridotto il contenuto di istamina all’interno del mezzo
di coltura sebbene i dati non abbiano dimostrato una differenza statisticamente
documentabile. Il mancato raggiungimento di significatività potrebbe però
51
utilizzati: infatti l’andamento delle concentrazioni di istamina è totalmente
sovrapponibile a quello della densità di mastociti degranulati nel nostro disegno
sperimentale. La capacità di PEA-um nell’inibire la concentrazione di mediatori
vasoattivi derivanti dai mastociti, sia in vivo (De Filippis et al., 2014; Iuvone et
al., 2016) che in vitro (Cantarella et al., 2011; Cerrato et al., 2010) è stata
dimostrata in altri studi. Inoltre l’effetto della PEA-um su sintomi clinici legati
alla vasodilatazione capillare cutanea (eritema, gonfiore, calore) è stata
dimostrata nel cane (Cerrato et al., 2012a; Noli et al., 2015).
Infine, nel presente modello ex vivo, le colture che sono state esposte all’azione
della PEA-um per 96h, non hanno riportato nessun cambiamento, sia a livello
epidermico che nel derma; non è stata infatti osservata nessuna modificazione
nello spessore epidermico o nella proliferazione dei cheratinociti, le colture
hanno mantenuto la stessa distribuzione dei markers di differenziazione dei
cheratinociti osservabile in seguito al trattamento con il solo veicolo.
Infine, non è stato registrato nessun cambiamento nella densità dei mastociti
totali o degranulati rispetto al veicolo. Questi risultati sono coerenti con risultati
di studi precedenti sulla mancanza di effetti avversi di PEA-um (Nestmann,
2017; Noli et al., 2015; Petrosino and Di Marzo, 2016).
Complessivamente, questi dati suggeriscono che la PEA-um esercita un’effettiva azione down-modulatoria sulla degranulazione dei mastociti indotta dal composto 48/80 nel modello utilizzato. Sono da prendere in
considerazione alcune limitazioni nell’interpretazione dei risultati. Per prima
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correlazione con risultati di studi in vivo, soprattutto relativamente alla
concentrazione di PEA in grado di raggiungere il target dopo somministrazione
sistemica. Ipotesi in questo senso sarebbero solo speculative se consideriamo
che la farmacocinetica della PEA-um non è ancora completamente chiara, e che il suo meccanismo d’azione non è limitabile a una semplice interazione ligando- recettore. Sebbene non eliminabile, un’altra limitazione del modello utilizzato
riguarda la tipologia di osservazioni che possono essere eseguite: non è possibile
seguire nel tempo un campione ma è necessario utilizzare campioni
indipendenti per osservazioni a diversi “time points”.
Concludendo, tenendo in considerazione tutti i limiti dello studio, nel presente
modello allergico canino ex vivo, PEA-um ha diminuito in modo significativo
la degranulazione dei mastociti cutanei e la dilatazione del plesso capillare
superficiale che ne consegue, supportando ancora di più l’effetto ALIA della
PEA-um, e confermando i meccanismi anti-allergici e anti-infiammatori di
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