Lo studio dimostra che l’associazione metformina-sitagliptin è efficace nel migliorare la performance beta-cellulare e la sensibilità insulinica rispetto al trattamento con metformina o sitagliptin in monoterapia nelle donne prediabetiche con pregresso diabete gestazionale. L’OGTT e il clamp iperglicemico, se utilizzati in combinazione, forniscono una descrizione abbastanza fedele dello studio della funzione beta-cellulare in risposta al trattamento. Sebbene 4 mesi di terapia rappresentino un periodo di tempo relativamente breve, è stato comunque possibile dimostrare che l’associazione metformina-sitagliptin è più efficace dei singoli trattamenti in monoterapia nel migliorare la prima fase di secrezione insulinica. Il clamp iperglicemico ha consentito, infatti, di valutare la risposta al glucosio della beta-cellula senza la mediazione dei fattori gastro-intestinali (incretine e molti altri) coinvolti nel metabolismo postprandiale. E’ interessante notare che l’Insulinogenic index, parametro derivato dall’OGTT, non è stato modificato significativamente da alcun trattamento, suggerendo che l’effetto di sitagliptin non era tale da interferire in modo significativo sulla performance beta-cellulare mediata dagli ormoni incretinici. Tuttavia, se la funzione beta-cellulare derivata dall’OGTT era calcolata in rapporto alla modificazione della sensibilità insulinica (Disposition Index), un netto miglioramento della performance beta-cellulare era dimostrabile nel gruppo trattato con la combinazione metformina-sitagliptin, in linea con quanto osservato durante il clamp iperglicemico.
Altri studi hanno evidenziato come il trattamento farmacologico possa ridurre il rischio di sviluppare diabete nei soggetti con prediabete. In particolare, alcuni
studi hanno esplorato gli effetti della terapia farmacologica in donne con pregresso diabete gestazionale.
Analogamente a quanto da noi osservato, anche nel recente studio di Elkind- Kirsch l’associazione metformina-sitagliptin si è dimostrata superiore rispetto alla sola metformina nel normalizzare la glicemia a digiuno e nel migliorare la sensibilità e la secrezione insulinica, ipotizzando che il miglioramento della funzione beta-cellulare sia attribuibile alla modificazione del sistema incretinico. Il nostro studio evidenzia come la combinazione sia superiore anche alla sola terapia con sitagliptin.
La metformina viene spesso impiegata nelle donne con pregresso diabete gestazionale con ridotta tolleranza glucidica e sovrappeso. I risultati di questo studio mostrano che l'efficacia della metformina può essere esaltata dal concomitante uso di sitagliptin. Infatti l’aggiunta di sitagliptin alla metformina ha comportato un miglioramento della secrezione e dell’azione insulinica, con conseguente miglioramento nella glicemia a digiuno e dopo carico. La metformina esercita il suo effetto tramite una azione di insulino- sensibilizzazione e precedenti studi hanno dimostrato come la metformina possa ridurre la conversione da prediabete a diabete manifesto in soggetti a rischio elevato (72). Grazie all’azione sensibilizzante, la somministrazione di metformina si associa ad un minor grado di progressione della disfunzione beta- cellulare, come indicato da una minore riduzione dell’indice HOMA-B (indice surrogato di funzione beta-cellulare) (73). A questa maggiore protezione della beta-cellula possono contribuire la minore glucotossicità, ma anche un possibile effetto diretto sulle beta-cellule. Studi in vitro hanno dimostrato un aumento della secrezione insulinica in pancreas isolati e perfusi o in beta-cellule isolate
esposti alla metformina (74), con un miglioramento del pattern di secrezione e la riduzione dei processi apoptotici, in presenza di concentrazioni tossiche di glucosio o acidi grassi liberi (FFA) (75).
In uno studio condotto su insule pancreatiche isolate da sei donatori di organi affetti da diabete mellito tipo 2, Marchetti et al. hanno inoltre dimostrato come concentrazioni terapeutiche di metformina fossero in grado di migliorare la sopravvivenza delle beta-cellule e di ridurre l’espressione di diversi marcatori di apoptosi (76).
Numerosi sono anche gli studi sperimentali che hanno dimostrato un ruolo degli incretino-mimetici sulla funzione e sulla massa delle beta-cellule (77-81).
La terapia incretinica, sia con inibitori degli enzimi DPP-4 sia con analoghi recettoriali del GLP-1, corregge molti dei difetti patogenetici tipici del diabete tipo 2, potenziando la secrezione insulinica post-prandiale, riducendo le concentrazioni di glucagone, riducendo l’appetito e il peso corporeo. In aggiunta, diverse evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono un ruolo di potenziale preservazione della funzione beta-cellulare. Infatti, studi in modelli sperimentali hanno dimostrato come la terapia incretinica sia in grado di determinare la proliferazione e la differenziazione delle beta-cellule, di indurre neogenesi e ridurre i fenomeni apoptotici (82-84), di aumentare la massa beta- cellulare e garantire un normale rapporto tra beta-cellule e α-cellule. Ratti Zucker (Zucker diabetic fatty rats; ZDF), sottoposti a infusione continua di GLP- 1 per 2 giorni, mostravano un miglioramento del compenso glicemico, un aumento della proliferazione delle beta-cellule, come dimostrato dagli aumentati livelli di Ki-67, un marcatore di proliferazione delle beta-cellule, e una riduzione dei marcatori di apoptosi. Anche l’inibizione dell’enzima DPP-4 ha promosso il
ripristino di un normale rapporto β-cellule/α-cellule in modelli animali (topi) di diabete tipo 2 (85). Studi clinici sugli inibitori del DPP-4 mostrano un miglioramento della capacità secretiva della beta-cellula e degli indici surrogati di funzione beta-cellulare, come l’indice HOMA-B e il rapporto proinsulina/insulina (86).
Le evidenze a disposizione supportano l’ipotesi che in soggetti ad alto rischio di sviluppo del diabete tipo 2, quali sono le donne con pregresso diabete gestazionale, sitagliptin e metformina potrebbero svolgere un effetto sinergico sul miglioramento del metabolismo glucidico e sul rischio di progressione a diabete conclamato agendo rispettivamente sull’incremento della secrezione e sensibilità insulinica. Il nostro studio, peraltro, è di breve durata e non consente di trarre conclusioni sull’effetto a lungo termine dell’associazione metformina- sitagliptin. Ulteriori studi sono necessari per stabilire se la modificazione della funzione beta-cellulare e sensibilità insulinica sia sostenibile nel lungo termine. A tal fine sono necessari studi di durata maggiore e basati sul coinvolgimento di un campione più numeroso di soggetti a rischio di sviluppo del diabete tipo 2 e pregresso diabete gestazionale. Ciononostante, è rilevante osservare che, per quanto piccolo sia il nostro campione, tra le donne con trattamento combinato si sia osservato un maggior numero di riconversione a uno stato di normale tolleranza glucidica. Il nostro studio non ha distinto tra i diversi tipi di condizione prediabetica. Soggetti con IFG o IGT possono presentare alterazioni diverse dei meccanismi responsabili dell’alterazione dell’omeostasi glucidica. In presenza di IFG l’alterazione della produzione endogena (soprattutto epatica e dipendente dall’insulino-resistenza del fegato) è preponderante rispetto al difetto di secrezione beta-cellulare in risposta a un carico che invece caratterizza i
soggetti con IGT nel periodo post-prandiale. Coloro che manifestano contemporaneamente entrambe le condizioni sono, quindi, quelli che rischiano maggiormente di progredire verso la malattia conclamata. Di conseguenza, dal momento che lo studio non prevedeva di identificare prima dell’arruolamento e randomizzazione soggetti con identica alterazione della tolleranza glucidica, è possibile che ciò, in associazione al numero contenuto di partecipanti, abbia ridotto la capacità dei test di stimolo di isolare gli effetti dei farmaci in monoterapia sulla funzione beta-cellulare e sulla sensibilità insulinica.
L'adiposità centrale ha un ruolo rilevante sulla fisiopatologia alla base dello sviluppo delle alterazioni metaboliche glucidiche nelle donne con pregresso diabete gestazionale. Fino a poco tempo fa il tessuto adiposo è stato considerato solo una sede di deposito di energia sotto forma di trigliceridi, immagazzinati durante la fase postprandiale e mobilizzati sotto forma di acidi grassi liberi (FFA) nella fase interprandiale e, in maniera più importante, nel digiuno prolungato. In realtà il tessuto adiposo interviene nella regolazione di numerose e forse tutte le funzioni fisiologiche dell’organismo, possedendo le caratteristiche di una grande e diffusa ghiandola endocrina (87).
Numerose osservazioni sperimentali negli ultimi anni hanno dimostrato che il tessuto adiposo produce ormoni, definiti “adipocitochine” o “adipochine”. Alcune aumentano la sensibilità insulinica (ad esempio adiponectina, leptina); altre, al contrario, la riducono causando insulino-resistenza (ad esempio resistina, fattore di necrosi tumorale [TNF]-, interleuchina [IL]-6). Il tessuto adiposo viscerale e, in misura minore, addominale sottocutaneo mostrano minore sensibilità all’insulina, il principale ormone antilipolitico e ciò fa sì che nelle situazioni in cui vi è un aumento di adipe in sede addominale, soprattutto a
livello viscerale, vi sia un abbondante rilascio di FFA e glicerolo per idrolisi dei trigliceridi di deposito. Gli FFA esercitano un differente ruolo sulla secrezione insulinica in funzione della durata dell’esposizione ai medesimi. Essi sono importanti secretagoghi, soprattutto in assenza di glucosio, nel breve termine mentre se le beta-cellule sono esposte agli FFA per periodi prolungati la capacità di secernere insulina in risposta allo stimolo glucidico si riduce. È stato suggerito che una competizione di substrato FFA-glucosio nelle beta-cellule, attraverso l’inibizione dell’attività della piruvato deidrogenasi, si traduce in una compromissione della secrezione insulinica. È stato anche osservato che un’aumentata esposizione delle beta-cellule ai FFA determina una ridotta utilizzazione e ossidazione del glucosio e un accumulo di trigliceridi, oltre che un aumento dei fenomeni apoptotici. È interessante sottolineare che l’effetto deleterio esercitato sulle beta-cellule dall’esposizione ad elevate concentrazioni di FFA viene antagonizzato dalla metformina e dai glitazoni. Nel nostro studio, il BMI si è significativamente ridotto nei tre gruppi, mentre la circonferenza vita si è significativamente ridotta nel gruppo sitagliptin. Tale risposta potrebbe aver contribuito al raggiungimento dei miglioramenti in termini di funzione beta- cellulare e sensibilità insulinica nel gruppo trattato con l’associazione metformina-sitagliptin.
Infine, il profilo lipidico e la pressione arteriosa non sono stati modificati significativamente da alcun trattamento.
Questo studio presenta alcuni punti di forza e alcuni limiti: nell’ambito della prevenzione del diabete mellito mediante intervento farmacologico, nelle donne con pregresso diabete gestazionale e con persistenza di alterazioni glicemiche, questo studio è il primo ad impiegare sia l’OGTT sia il clamp iperglicemico per
sfruttare i vantaggi di entrambi nella valutazione della funzione beta-cellulare ed insulino-sensibilità.
La terapia con sitaglitpin e metformina è stata ben tollerata. La frequenza del drop-out dello studio è stata più elevata nel gruppo MET+SITA, ma non era dovuta all’aumento degli effetti collaterali la cui frequenza è stata simile nei 3 gruppi di trattamento.
La ridotta numerosità del campione e la mancanza della selezione della tipologia di tolleranza glucidica prima del trattamento ha ridotto la capacità dell’intervento farmacologico di isolare e identificare effetti specifici delle singole molecole sui parametri valutati mediante OGTT e clamp iperglicemico. Data la breve durata del trattamento, questo studio non consente di estrapolare alcun dato relativo sulla persistenza del miglioramento della funzione beta- cellulare e alla potenziale riduzione del rischio di progressione a diabete tipo 2, per i quali sono necessari studi di lunga durata e su un numero maggiore di soggetti prediabetici.
In conclusione, lo studio dimostra che in donne con prediabete e pregresso diabete gestazionale la terapia con l’associazione metformina e sitagliptin è più efficace nel migliorare funzione beta-cellulare e insulino-sensibilità rispetto alla monoterapia con metformina e sitaglitpin, suggerendo un potenziale effetto sinergico sui meccanismi fisiopatologici alla base della progressione dal prediabete al diabete conclamato. Sono comunque necessari ulteriori studi di intervento finalizzati alla valutazione dell’efficacia e sicurezza a lungo termine di tale terapia di associazione, non solo in termini di ripristino della tolleranza
glucidica, ma anche in termini di conservazione di una normale funzione beta- cellulare e sicurezza.
BIBLIOGRAFIA
1) American Diabetes Association. Standard of medical care in diabetes. Screening for diabetes. Diabetes Care 2013; 36(suppl 1):S13.
2) Daniele G, Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. What are the pharmacotherapy options for treating prediabetes? Expert Opin Pharmacother. 2014 Oct;15(14):2003-18.
3) Edelstein SL, Knowler WC, Bain RP, Andres R, Barrett-Connor EL, Dowse GK, Haffner SM, Pettitt DJ, Sorkin JD, Muller DC, Collins VR, Hamman RF. Predictors of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM: an analysis of six prospective studies. Diabetes. 1997 Apr;46(4):701-10.
4) Eriksson KF, Lindgärde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmö feasibility study. Diabetologia. 1991 Dec;34(12):891-8.
5) Li G, Hu Y, Yang W, Jiang Y, Wang J, Xiao J, Hu Z, Pan X, Howard BV, Bennett PH; DA Qing IGT and Diabetes Study. Effects of insulin resistance and insulin secretion on the efficacy of interventions to retard development of type 2 diabetes mellitus: the DA Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Res Clin Pract. 2002 Dec;58(3):193-200.
6) Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne- Parikka P, Keinänen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects
with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001 May 3;344(18):1343- 50.
7) Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403.
8) Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403.
9) Prevenzione del diabete tipo 2. Gruppo di Studio SID “Prevenzione del diabete tipo2” e di Diabete Italia, il Diabete vol.18 n.1 marzo 2006.
10) Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA, Salpeter EE. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus. Am J Med. 2008 Feb;121(2):149-157.
11) Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD, Vijay V; Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP). The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia. 2006 Feb;49(2):289-97.
12) Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP- NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002 Jun 15;359(9323):2072-7.
13) Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M, Hoogwerf B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B, Holman RR. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Lancet. 2006 Sep 23;368(9541):1096- 105.
14) Zinman B, Harris SB, Neuman J, Gerstein HC, Retnakaran RR, Raboud J, Qi Y, Hanley AJ. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study. Lancet. 2010 Jul 10;376(9735):103-11.
15) DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji M, Bray GA, Buchanan TA, Clement SC, Henry RR, Hodis HN, Kitabchi AE, Mack WJ, Mudaliar S, Ratner RE, Williams K, Stentz FB, Musi N, Reaven PD; ACT NOW Study. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1104-15.
16) Astrup A, Rössner S, Van Gaal L, Rissanen A, Niskanen L, Al Hakim M, Madsen J, Rasmussen MF, Lean ME. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. NN8022-1807 Study Group. Lancet. 2009 Nov 7;374(9701):1606-16.
17) Le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Lau DCW, Van Gaal L, Ortiz RV, Wilding JPH, Skjøth TV, Manning LS, Pi-Sunyer X; 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind
trial. SCALE Obesity Prediabetes NN8022-1839 Study Group. Lancet. 2017 Apr 8;389(10077):1399-1409.
18) Hemmingsen B, Sonne DP, Metzendorf MI, Richter B. Dipeptidyl-peptidase (DPP)-4 inhibitors and glucagon-like peptide (GLP)-1 analogues for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in people at increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 10;5:CD012204.
19) Naidoo P, Wing J, Rambiritch V. Effect of Sitagliptin and Metformin on Prediabetes Progression to Type 2 Diabetes - A Randomized, Double-Blind, Double-Arm, Multicenter Clinical Trial: Protocol for the Sitagliptin and Metformin in PreDiabetes (SiMePreD) Study. JMIR Res Protoc. 2016 Aug 4;5(3):e145.
20) Di Cianni G, Miccoli R, Volpe L, Lencioni C, Del Prato S.Intermediate metabolism in normal pregnancy and in gestational diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2003 Jul-Aug;19(4):259-70.
21) Buchanan TA. Pancreatic B-cell defects in gestational diabetes: implications for the pathogenesis and prevention of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):989-93.
22) Sorenson RL, Brelje TC, Roth C. Effects of steroid and lactogenic hormones on islets of Langerhans: a new hypothesis for the role of pregnancy steroids in the adaptation of islets to pregnancy. Endocrinology. 1993 Nov;133(5):2227-34.
23) International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel, Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, Buchanan TA,
Catalano PA, Damm P, Dyer AR, Leiva Ad, Hod M, Kitzmiler JL, Lowe LP, McIntyre HD, Oats JJ, Omori Y, Schmidt MI. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010 Mar;33(3):676-82.
24) Xiang AH, Peters RK, Trigo E, Kjos SL, Lee WP, Buchanan TA. Multiple metabolic defects during late pregnancy in women at high risk for type 2 diabetes. Diabetes. 1999 Apr;48(4):848-54.
25) Kitzmiller JL, Dang-Kilduff L, Taslimi MM. Gestational diabetes after delivery. Short-term management and long-term risks. Diabetes Care. 2007 Jul;30 Suppl 2:S225-35.
26) Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2002 Oct;25(10):1862-8. 27) Lencioni C, Volpe L, Miccoli R, Cuccuru I, Chatzianagnostou K, Ghio A,
Benzi L, Bonadonna RC, Del Prato S, Di Cianni G. Early impairment of beta- cell function and insulin sensitivity characterizes normotolerant Caucasian women with previous gestational diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006 Oct;16(7):485-93.
28) Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2004 Feb;21(2):103-13.
29) Buchanan TA, Xiang AH. Gestational diabetes mellitus. J Clin Invest. 2005 Mar;115(3):485-91.
30) Metzger BE, Cho NH, Roston SM, Radvany R. Prepregnancy weight and antepartum insulin secretion predict glucose tolerance five years after gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 1993 Dec;16(12):1598-605. 31) Retnakaran R, Qi Y, Sermer M, Connelly PW, Hanley AJ, Zinman B.
Glucose intolerance in pregnancy and future risk of pre-diabetes or diabetes. Diabetes Care. 2008 Oct;31(10):2026-31.
32) Linné Y, Barkeling B, Rössner S. Natural course of gestational diabetes mellitus: long term follow up of women in the SPAWN study. BJOG. 2002 Nov;109(11):1227-31.
33) Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2002 Oct;25(10):1862-8. 34) Kwak SH, Choi SH, Jung HS, Cho YM, Lim S, Cho NH, Kim SY, Park KS,
Jang HC. Clinical and genetic risk factors for type 2 diabetes at early or late post partum after gestational diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Apr;98(4):E744-52.
35) Cho NH, Jang HC, Park HK, Cho YW. Waist circumference is the key risk factor for diabetes in Korean women with history of gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2006 Feb;71(2):177-83
36) Lee H, Jang HC, Park HK, Metzger BE, Cho NH. Prevalence of type 2 diabetes among women with a previous history of gestational diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jul;81(1):124-9.
37) Ohn JH, Kwak SH, Cho YM, Lim S, Jang HC, Park KS, Cho NH.10-year trajectory of β-cell function and insulin sensitivity in the development of type 2 diabetes: a community-based prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Jan;4(1):27-34.
38) Lauenborg J1, Grarup N, Damm P, Borch-Johnsen K, Jørgensen T, Pedersen O, Hansen T.Common type 2 diabetes risk gene variants associate with gestational diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jan;94(1):145-50.
39) Cho YM, Kim TH, Lim S, Choi SH, Shin HD, Lee HK, Park KS, Jang HC. Type 2 diabetes-associated genetic variants discovered in the recent genome- wide association studies are related to gestational diabetes mellitus in the Korean population. Diabetologia. 2009 Feb;52(2):253-61.
40) Mao H, Li Q, Gao S. Meta-analysis of the relationship between common type 2 diabetes risk gene variants with gestational diabetes mellitus. PLoS One. 2012;7(9):e45882.
41) Kwak SH, Choi SH, Kim K, Jung HS, Cho YM, Lim S, Cho NH, Kim SY, Park KS, Jang HC. Prediction of type 2 diabetes in women with a history of gestational diabetes using a genetic risk score. Diabetologia. 2013 Dec;56(12):2556-63.
42) Zajdenverg L, Negrato CA. Gestational diabetes mellitus and type 2 diabetes: same disease in a different moment of life? Maybe not. Arch Endocrinol Metab. 2017 May-Jun;61(3):208-210.
43) Anghebem-Oliveira MI, Martins BR, Alberton D, Ramos EAS, Picheth G, Rego FGM. Type 2 diabetes-associated genetic variants of FTO, LEPR, PPARg, and TCF7L2 in gestational diabetes in a Brazilian population. Arch Endocrinol Metab. 2017 May-Jun;61(3):238-248.
44) Xiang AH, Kawakubo M, Trigo E, Kjos SL, Buchanan TA. Declining beta- cell compensation for insulin resistance in Hispanic women with recent gestational diabetes mellitus: association with changes in weight, adiponectin, and C-reactive protein. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):396-401.
45) Kastorini CM, Panagiotakos DB. Dietary patterns and prevention of type 2