3.OBIETTIVO DELLA TES
7. DISCUSSIONE E CONCLUSION
Il trattamento standard per il carcinoma cervicale localmente avanzato è
rappresentato da CCRT + brachiterapia (29-34). Una metanalisi di 13 studi che
confrontava la CCRT versus la RT da sola ha dimostrato che la CCRT aumentava
significativamente la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni (HR= 0.78, 95% CI=
0.70-0.87), la sopravvivenza libera da malattia locoregionale a 5 anni (HR= 0.76,
95% CI= 0.68-0.86), la sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni (HR= 0.81, 95%
CI= 0.72-0.91), e la OS a 5 anni (HR=0.81, 95% CI= 0.71-0.91), con un beneficio
assoluto del 8%, 9%, 7% e 6%, rispettivamente (32). Dunque la CCRT riduceva sia
le recidive locali sia le recidive a distanza, il che suggerisce che la chemioterapia
concomitante ha sia una azione di radiosensibilizzante sia effetti citotossici
sistemici. Il beneficio assoluto della OS a 5 anni per il braccio CCRT diminuiva dal
10% per gli stadi Ib-IIa, al 7% per lo stadio IIb e al 3% per gli stadi III-IVa. La tossicità
ematologica e gastrointestinale erano di maggiore entità con la CCRT, mentre i dati
disponibili erano insufficienti per una analisi sulla tossicità tardiva.
Un approccio terapeutico che utilizza la NACT prima della isterectomia radicale è
stato ampiamente studiato, soprattutto in Argentina, Italia, Giappone, Corea del Sud
e Cina (43-58, 60).
La metanalisi di 6 studi randomizzati che includevano 1078 pazienti con malattia
0.61-0.93) e il rischio di morte (HR= 0.77, 95% CI= 0.62-0.96) rispetto alla
isterectomia radicale primaria (61). Anche se non significative, le percentuali di
recidiva a distanza (OR= 0.72, 95% CI= 0.45- 1.14) e di resezione radicale (OR=
1.55, 95% CI= 0.96-2.50) erano in favore della NACT. La metanalisi di 5 studi
randomizzati che includevano 872 pazienti con cervicocarcinoma localmente
avanzato ha dimostrato che il trattamento chemio-chirurgico era associato ad una
una migliore sopravvivenza globale libera da malattia (HR= 0.68, 95% CI= 0.56-
0.82), ad una migliore sopravvivenza libera da malattia loco-regionale (HR= 0.68,
95% CI= 0.56-0.82), ad una migliore sopravvivenza libera da metastasi (HR= 0.63; 95% CI= 0.52-0.78), e ad una migliore OS (HR= 0.65, 95% CI= 0.53–0.80) rispetto al trattamento con RT esclusiva, anche se vi erano alcune differenze tra gli studi (39).
In un trial multicentrico italiano, le pazienti del braccio NACT avevano una migliore
PFS e OS se la malattia era in stadio Ib2-IIb (59.7% versus 46.7%,p=0.02, e 64.7%
versus 46.4%, p=0.005), mentre l’ utocome clinico era simile nei nei due gruppi di
trattamento nello stadio III (49).
Lo studio randomizzato dell’ EORTC (protocol 55994), recentemente chiuso, ha confrontato nel carcinoma cervicale in stadio FIGO IB2-IIb la NACT a base di CDDP
seguita da chirurgia radicale versus la CCRT. Due ulteriori studi che confrontano la
CCRT versus la NACT seguita da chirurgia sono tutt’ora in corso in India (NCT00193739) e in Tailandia (NCT01000415).
Differenti regimi a base di CDDP sono stati utilizzati per la NACT (45, 46, 48-52, 56- 58, 60, 62-67). Recentemente, la NACT “dose-dense” a base di TAX + CBDCA con
schedula settimanale ha ottenuto risultati molto promettenti con tossicità accettabile
sia nelle pazienti che sono state sottoposte a isterectomia radicale sia in quelle che
hanno ricevuto la CCRT (71-73).
Il TAX “dose-dense” settimanale permette ad una più alta percentuale di cellule tumorali di entrare nella fase vulnerabile del loro ciclo cellulare quando sono presenti
concentrazioni citotossiche di TAX e, soprattutto, le basse dosi ed i brevi tempi di
infusione possono ridurre la mielodepressione e le altre tossicità associate alla
schedula trisettimanale standard (77). Concentrazioni di TAX e cellule apoptotiche
sono state trovate nei tessuti di carcinoma cervicale di pazienti trattate con schedula settimanale fino a 6-7 giorni dopo l’ultima somministrazione (78).
Mori et al. (71) hanno riportato che la NACT a base di TAX (60 mg/m2) + CBDCA
(AUC 2) settimanale per 6 cicli ha ottenuto una risposta clinica completa e una
risposta parziale in 2 e 24, rispettivamente, di 30 pazienti con carcinoma cervicale in
stadio Ib2-IIIb, con un tasso di risposta globale del 86.7%. Ventotto pazienti sono
state quindi sottoposte a isterectomia radicale, seguita da RT adiuvante in 13 casi
con fattori di rischio alto . LA PFS e OS a 5 anni erano rispettivamente 78.6% e
81.8% nell’intera serie, e, rispettivamente, 79.2% e 83.1% nelle pazienti in stadio Ib2-IIB . Tali risultati erano paragonabili a quelli ottenuti nelle pazienti con le stesse
caratteristiche cliniche sottoposte a CCRT. Nello studio di Singh et al. (72) che
comprendeva 28 pazienti in stadio FIGO IIb-IVa sottoposte a NACT a base di TAX
di risposta globale del 67.8%. Ventiquattro pazienti, dopo la NACT, hanno intrapreso
CCRT, e, di queste, 23 (82.1%) hanno ottenuto una risposta completa, e 22 erano
ancora in risposta completa dopo un follow-up mediano di 12 mesi (range, 7-24
mesi). Una neutropenia di grado 3-4 è stata riscontrata nel 32.2% e nel 29% delle
pazienti durante NACT e CCRT rispettivamente. Inoltre, nausea, vomito e diarrea di
grado 3 si sono presentati nel 8%, 8%, e 16% dei casi, rispettivamente, durante
CCRT. Nello studio di fase II di McCormack et al. (73), 46 pazienti in stadio FIGO Ib2-
IVa sono state sottoposte a NACT con TAX (80 mg/m2) e CBDCA (AUC2) settimanali
per 6 cicli seguita da CCRT. Le percentuali di risposta globale erano 70% dopo
NACT e 85% dopo CCRT, e le percentuali di OS erano 91% a 6 mesi, 80% a 1 anno,
e 67% sia a 3 che a 5 anni, con nessun decesso o progressione di malattia tra 3 e 5
anni. Complessivamente, eventi avversi G3-4 (soprattutto ematologici) si sono
verificati nel 20% durante la NACT e nel 52% delle pazienti durante CCRT. I risultati di questo studio mostrano che la NACT “dose-dense” ha una tossicità accettabile che non compromette il trattamento standard con CCRT.
Nella nostra esperienza preliminare , 30 pazienti sono state sottoposte a NACT “dose-dense” con TAX - CBDCA settimanale seguita da chirurgia o CCRT a seconda dello stadio alla diagnosi. Tutte le pazienti in stadio IIIb-IV hanno ricevuto CCRT,
mentre tutte quelle in stadio Ib2 sono state sottoposte a isterectomia radicale.
Delle 17 pazienti trattate con chirurgia, il tasso di risposta clinica globale era l’ 82.3%, in linea con quello riportato da Mori et al. (71) .Solo una di queste 17 pazienti ad oggi
trarre conclusioni in merito all’outcome clinico delle pazienti. La risposta patologica è risultata ottimale nel 17.6% e subottimale con malattia residua intracervicale nel
41.2%. Linfonodi, parametri e margini chirurgici positivi sono stati riscontrati solo nel
11.8%, 17.6% e 5.9% dei casi, rispettivamente.
In un recente studio retrospettivo multicentrico italiano su 333 pazienti con
cervicocarcinoma in stadio FIGO Ib2-IIb sottoposte a NACT con regimi a base di TAX
e CDDP trisettimanale e successiva isterectomia radicale, una risposta patologica
ottimale e una risposta patologica subottimale con malattia residua intra-cervicale
sono state riscontrate nel 19.2% e nel 38.1% delle pazienti (58) . Nella nostra
esperienza il regime dose-dense è stato molto ben tollerato, con una leucopenia,
neutropenia e anemia G3-4 riscontrate solo nel 16.6%, 3.3%, e 3.3% delle pazienti,
e con minimi eventi avversi non ematologici. I dati riguardanti la tossicità sono
sovrapponibili a quelli riportati in letteratura (71-73).
Delle 13 donne che sono state sottoposte a CCRT, lo stadio FIGO era II in 7 e III-IV
in 6. Sette delle 12 pazienti che hanno completato il trattamento hanno ottenuto una
risposta completa, ma 3 di quelle in risposta completa hanno sviluppato una recidiva
di malattia dopo una mediana di 10 mesi (range, 9-15 mesi) dal primo ciclo di
NACT. Questi risultati sono meno favorevoli quelli riportati in letteratura (72, 73).
I risultati preliminari di questo studio retrospettivo sembrano suggerire che la NACT “dose-dense” a base di TAX e CBDCA ha una tossicità accettabile, ottiene tassi di risposta promettenti, e non pregiudica il trattamento standard a base di CCRT. Si
rendono assolutamente necessari ulteriori studi clinici su un numero maggiore di
pazienti e con un più lungo follow-up.
I risultati finali dello studio 55994 dell’ EORTC, insieme a quegli studi NCT00193739 e NCT01000415 che sono ancora in corso, faranno chiarezza sul ruolo del
trattamento chemio-chirurgico nel carcinoma cervicale in stadio FIGO Ib2-IIb. Inoltre,
lo studio in corso NCT01566240 (Induction Chemotherapy Plus Chemoradiation as
First Line Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer [INTERLACE]) valuterà
se la NACT con TAX (60 mg/m2) + CBDCA (AUC2) settimanale per 6 cicli seguita da
CCRT offre un beneficio clinico maggiore rispetto alla CCRT da sola nel carcinoma
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