Tagli cesarei :
5 DISCUSSIONE E CONCLUSION
PARTO PRETERMINE
Degli eventi ostetrici avversi quello probabilmente più temuto, per le conseguenze pesanti in termini di morbilità e mortalità neonatale, è sicuramente il parto pretermine.
Sebbene tutte le nascite che si verificano prima di 37 settimane di gestazione siano definite pretermine, la maggior parte delle sequele e dei decessi si ha nei neonati partoriti prima della 34 settimana. (81, 82)
Si può suddividere la nascita pretermine in sottogruppi:
• Pretermine, nascita tra la 23a e la 37a settimana • Quasi a termine, nascita tra la 34a e la 36a settimana
• Moderatamente pretermine, nascita tra la 32a e la 34a settimana • Molto pretermine, prima della 32a settimana
• Estremamente pretermine, prima della 28a settimana
Per basso peso alla nascita si intende un bambino nato sotto i 2.500 grammi di peso al momento del parto, indipendentemente dall'età gestazionale alla nascita. I bambini nati sottopeso non sono necessariamente nati prematuramente, sebbene esista un'ovvia
associazione tra il peso alla nascita e la prematurità. I bassi pesi alla nascita possono essere inoltre suddivisi in ulteriori categorie:
• Basso peso alla nascita, meno di 2.500 g • Peso molto basso alla nascita, meno di 1.500 g
Nei paesi sviluppati, la maggior parte dei bambini nati sottopeso è pretermine.
L'incidenza del parto pretermine varia attraverso i vari paesi, gli Stati Uniti hanno un tasso relativamente alto (12-13%) mentre paesi come l'Olanda (7,1%) e la Scandinavia (6,1%) hanno tassi inferiori. (83)
L’ultimo rapporto dello European Perinatal Health riporta un’ampia variabilità nel tasso di nati pretermine (<37 settimane) in Europa, che è compreso tra il 5% e il 12%, con i valori più bassi in Finlandia e nei Paesi Baltici e i più alti nella Repubblica Ceca e in Austria. La percentuale di nati di peso inferiore ai 2500 g oscilla invece tra il 4% e l’8% con un
gradiente Nord-Sud. La percentuale di nati di peso <1500 g e di età gestazionale <32 settimane presentano un range compreso tra lo 0,7% e l’1,4%,. (84)
In Italia l’ultimo rapporto del Ministero della Salute sui certificati di assistenza al parto (CeDAP) pubblicato nel 2011 riporta i dati raccolti nel 2008 in base ai quali l’Italia si colloca nei valori medi europei. La percentuale di nati prima della 37ª e prima della 32ª settimana di gestazione è rispettivamente 6,8% e 0,9% del totale. La percentuale di nati di peso inferiore ai 2500 e ai 1500 g è pari, rispettivamente, al 6,8% e all’1% del totale. (85)
Nella nostra popolazione di studio non sono stati riscontrati parti prima della 32 settimana ed il tasso di parti pretermine < 37a settimana è del 2,1%. Abbiamo confrontato il numero di parti petermine della nostra popolazione campione con quello atteso sulla base del tasso medio derivato dall'analisi dei registri di sala parto del nostro centro negli anni 2000-2009 (8,31%) ricavando un valore di p= 0.0512
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 3 135 138
Attesi 11 127 138 Totale 14 262 276 ABORTO SPONTANEO
Per quanto concerne il rischio di aborto abbiamo confrontato il numero di aborti spontanei riscontrato all'interno della nostra popolazione campione con quello atteso sulla base del tasso medio toscano ricavato dai rapporti ISTAT 2010-2012 (12,7%) (86) (Tabella 10) ottenendo un valore di p= 0.8596
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 17 139 156 Attesi 19 137 156 Totale 36 276 312
TAGLI CESAREI
In Italia si conferma il ricorso eccessivo all’espletamento del parto per via chirurgica. In media, il 37,8% dei parti avviene con taglio cesareo, con notevoli differenze regionali che comunque evidenziano che nel nostro paese vi è un ricorso eccessivo all’espletamento del parto per via chirurgica. (85)
Dalle indicazioni al taglio cesareo riscontrate all'interno della nostra popolazione emerge che, se consideriamo i soli cesarei effettuati in travaglio, essi rappresentano il 10,14 % del totale. Abbiamo confrontato il numero di tagli cearei in travaglio all'interno della nostra popolazione campione con quello atteso sulla base del tasso medio di tagli cesarei in travaglio derivato dall'analisi dei registri di sala parto (anni 2000-2009) del nostro centro (11,5 %) ricavando un valore di p= 0.8470
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 14 124 138
Attesi 16 122 138 Totale 30 246 276
RECIDIVE
Per la valutazione della sicurezza nell'asportazione di coni di profondità inferiore a 10 mm abbiamo confrontato il numero di recidive nella nostra popolazione campione con quelle attese secondo le percentuali riportate in letteratura da Ang et al. per coni di profondità superiore ai 10 mm nelle giovani donne di età inferiore a 35 anni (3,4 %) (70) ricavando un valore di p= 0.7700
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 7 149 156 Attesi 5 151 156 Totale 12 300 312
La profondità media dei coni escissi all'interno della nostra popolazione campione è risultata 8,54 mm con mediana di 8 mm (range 5-14 mm) e cioè inferiore al cut off di 10 mm che il lavoro di Simoens C e le meta-analisi di Kyrgiou considerano "sicuro" da un punto di vista di eventi ostetrici avversi quali parti pretermine (69, 41) e rischio di abortività (77). Si noti inoltre che, all'interno della nostra popolazione, anche il cono di maggiore profondità (14 mm) è comunque al di sotto del cut off ritenuto ottimale secondo lo studio di Marie Van Hentenryck. (66) In accordo con i dati di letteratura, non vi è differenza in termini di ricorso al taglio cesareo rispetto alla popolazione non trattata. (66, 79) Anche il rischio di ricorrenza e la necessità di effettuare un secondo trattamento, trattandosi di donne giovani (età media 28,2 anni), con cervice di tipo 1 o 2, non è maggiore rispetto a quello riscontrato per escissioni di profondità superiore come già riportato da Ang et al. (70) e pertanto
concordiamo con l'autore nell'asserire che coni di profondità inferiore a 10 mm dovrebbero essere l’obiettivo per le donne in età riproduttiva (< 35 anni) così da evitare i potenziali effetti avversi nelle future gravidanze e questo senza temere di incrementare il rischio di ricorrenza di malattia in tale gruppo di donne. Ciò può certamente essere consigliato solo nelle circostanze in cui l’intera lesione è chiaramente visibile a livello della esocervice e nella porzione inferiore del canale cervicale, in assenza di ogni segno di malattia invasiva e in assenza di precedenti interventi sulla cervice forieri di possibili alterazioni della
topografia della zona di trasformazione.(87)
Le linee guida continuano a raccomandare un trattamento aggressivo per le pazienti con HSIL che sono a rischio significativo di progressione della malattia. Il beneficio atteso a lungo termine dalla vaccinazione contro l'HPV può contribuire all'ulteriore riduzione delle complicanze ostetriche che derivano da displasia cervicale. Per ora sembra prudente trattare
le pazienti con displasia di alto grado che sono a rischio significativo per progressione a cancro cervicale. (64)
Recenti cambiamenti nello screening con Pap test e nelle linee guida colposcopiche si concentrano sull’evitamento di trattamenti inutili in donne con anomalie cervicali, riconoscendo non solo il disagio e le complicazioni immediate, ma anche le potenziali conseguenze ostetriche a lungo termine. (88)
Dato l’aumento in termini di morbidità neonatale associato con la conizzazione e dato l’alto tasso di regressioni spontanee della displasia di basso grado nelle giovani donne, i medici dovrebbero aspettare prima di effettuare la chirurgia cervicale e la diffusione della
vaccinazione anti-HPV dovrebbe essere promossa per scongiurare la chirurgia non necessaria.
Attualmente non esistono specifiche raccomandazioni nelle pazienti gravide
precedentemente sottoposte a conizzazione, la misurazione ecografica della cervice è solitamente considerata un buon fattore predittivo di parto pretermine. Il cerchiaggio profilattico non sembra ridurre il rischio di prematurità e può anzi essere deleterio. (66)
6 BIBLIOGRAFIA
(1) Arbyn M, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical cancer in the 27 member states of the European Union: estimates for 2004. Ann On- col 2007;18:1425–7
(2) International Agency for Research on Cancer; Latest world cancer statistics12 December 2013)
(3) F X Bosch, A Lorincz, N Munoz et al. The causal reaction between human papillomavirus and cervical cancer J Clinical Pathol 2002; 55: 244-265
(4) Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer 2006;119(11):2677–84
(5) Lowy DR, Solomon D, Hildesheim A, et al. Human papillo- mavirus infection and the primary and secondary prevention of cervical cancer. Cancer 2008;113(7 Suppl.):1980–93
(6) de Sanjose S, Diaz M, Castellsague X, et al. Worldwideprevalence and genotype distribution of cervical human Papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:453-9
(7) Peto J, Gilham C, Deacon J, et al. Cervical HPV infection and neoplasia in a large
(8) Plummer M, Schiffman M, Castle PE,et al. A 2-year prospective study of human
papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or low-grade squamous intraepithelial lesion. J Infect Dis 2007;195(11):1582– 9
(9) Gadducci A, Barsotti C, Cosio S, Domenici L, Riccardo Genazzani A. Smoking habit, immune suppression, oral contraceptive use, and hormone replacement therapy use and cervical carcinogenesis: a review of the literature. Gynecol Endocrinol. 2011
Aug;27(8):597-604.
(10) Michelle J. Khan, Philip E. Castle, Attila T. Lorincz, et al. The Elevated 10-Year Risk of Cervical Precancer and Cancer in Women With Human Papillomavirus (HPV) Type 16 or 18 and the Possible Utility of Type-Specific HPV Testing in Clinical Practice J Natl Cancer Inst. 2005 Jul 20;97(14):1072-9
(11) McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008;9(5):425–34
(12) Studio Athena: sperimentazione clinica ampia e prospettica, tesa a valutare le
prestazioni del test cobas® HPV nel triage ASC-US, nel co-test e nello screening primario per la prevenzione del cancro della cervice nelle donne
(13) Mariuzzi GM.2006. Anatomia patologica con correlazioni anatomo cliniche. Piccin Nuova Libraria
(14) Fu, Regan.1989. Pathology of the uterine cervix, vagina, and vulva. Mayor problems in pathology vol.21.WB Saunders Company
(15) WHO/ICO Information Center on HPV and Cervical Cancer, Human Papillomavirus and related cancers, 3rd edition. 2010
(16) American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Screening for cervical cancer. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gyne- cologists (ACOG); 2012, November, 17 pp
(17) Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975-2009 (vintage 2009 populations). Bethesda (MD): National Cancer Institute; 2012
(18) Brown DR1, Kjaer SK, Sigurdsson K, et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years. J Infect Dis. 2009 Apr 1;199(7):926-35
(19) E.A. Joura, A.R. Giuliano, O.-E. Iversen, et al. A 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women the Broad Spectrum HPV Vaccine Study
(20) Garland SM1, Skinner SR, Brotherton JM Adolescent and young adult HPV vaccination in Australia: achievements and challenges. Prev Med. 2011 Oct
(21) Human papillomavirus vaccines safety (HPV), Extract from report of GACVS meeting of 11-12 December 2013, published in the WHO Weekly Epidemiological Record on 14 February 2014
(22) Linee Guida Edizione 2006 a cura della Società italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
(23) Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E,et al. A randomized clinical trial of
cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol 1998; 92:737-44
(24) Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neo- plasia. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001318
(25) Kyrgiou M, Tsoumpou I, Vrekoussis T, et al. The up-to-date evidence on colposcopy prac- tice and treatment of cervical intraepithelial neo- plasia: the Cochrane colposcopy & cervical cy- topathology collaborative group (C5 group) approach. Cancer Treat Rev 2006;32:516-23
(26) Nuovo J, Melnikow J, Willan AR, Chan BK. Treatment outcomes for squamous intraepithelial lesions. Int J Gynaecol Obstet 2000;68: 25-33
(27) Kalliala I, Nieminen P, Dyba T,et al. Cancer free survival after CIN treat- ment: comparisons of treatment methods and histology. Gynecol Oncol 2007;105:228-33
(28) Soutter WP, Sasieni P, Panoskaltsis T. Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2006;118:2048-55
(29) Dey P, Gibbs A, Arnold DF, Saleh N, et al. Loop diathermy excision compared with cervical laser vaporisation for the treatment of intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. BJOG 2002;109: 381-5
(30) Oyesanya OA, Amerasinghe C, Manning EA. A comparison between loop diathermy conization and cold knife conization for management of cervical dysplasia associated with unsatisfactory colposcopy. Gynecol Oncol 1993;50:84-8
(31) Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized study comparing three techniques of conization: cold knife cone, laser, and LEEP. Gynecol Oncol 1994;54:175-9
(32) Alvarez RD, Helm CW, Edwards RP, et al. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepi- thelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52: 175-9
(33) Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, et al. Cold knife conization versus conization by the loop electrosurgical excision procedure: a randomized prospective study. Am J Obstet Gynecol 1999;180:276-82
(34) Nauman RW, Bell MC, Alvarez RD, et al. LLETZ is an acceptable alternative to diagnostic cold knife conization. Gynecol Oncol 1994; 55:224-8
(35) Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, http://www.rcog.org.uk/ files/rcog- corp/uploaded-files/SIP_No_7.pdf
(36) Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer pre- cursors. Obstet Gynecol 2013;121(4):829–46
(37) Lousuebsakul V1, Knutsen SM, Gram IT, Akin MR Clinical impact of atypical squamous cells of undetermined significance. A cytohistologic comparison . Acta Cytol. 2000 Jan-Feb;44(1):23-30
(38) Leiman G, Harrison NA, Rubin A. Pregnancy following conization of the cervix: complications related to cone size. Am J Obstet Gynecol 1980;136(1): 14–8
(39) Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Lolis E, et al. Delivery outcomes following loop electrosurgical excision procedure for microinvasive (FIGO stage IA1) cervical cancer. Gynecol Oncol 2002;86(1):10–3
(40) Tan L, Pepra E, Haloob RK. The outcome of pregnancy after large loop excision of the transformation zone of the cervix. J Obstet Gynaecol 2004;24(1):25–7
(41) Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, et al. Obstetric outcomes after
conservative treatment for intra-epithelial or early invasive cervical lesions: a systematic review and meta-analysis of the literature. Lancet 2006;367:489–98
(42) Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C, et al. Peri-natal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a meta- analysis. BMJ 2008;337:a1284
(43) FJ Bruinsma, MA Quinn. The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis . 2011 Aug;118(9):1031-41
(44) Sadler L, Saftlas A. Cervical surgery and preterm birth. J Perinat Med 2007;35:5–9
(45) Van de Vijver A, Poppe W, Verguts J, Arbyn M. Pregnancy outcome after cervical conisation: a retrospective cohort study in the Leuven University Hospital. Br J Obstet Gynaecol 2010;117(3):268–73
(46) Sharon Armarnik · Eyal Sheiner · Benjamin Piura et al. Obstetric outcome following cervical conization Arch Gynecol Obstet (2011) 283:765–769
(47) Andrews WW, Hauth JC, Goldenberg RL. Infection and preterm birth. Am J Perinatol 2000;17:357-65
(48) Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000;342:1500-7
(49) Andrews WW, Goldenberg RL, Hauth JC. Preterm labor: emerging role of genital tract in- fections. Infect Agents Dis 1995;4:196-211
(50) Shanbhag S, Clark H, Timmaraju V, et al. Pregnancy outcome after treatment for cervical intraepithelial neo- plasia. Obstet Gynecol 2009;114:727–35
(51) El-Bastawissi AY, Becker TM, Daling JR. Effect of cervical carcinoma in situ and its management on pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1999;93:207–12
(52) Bruinsma F, Lumley J, Tan J, Quinn M. Precancerous changes in the cervix and risk of subsequent preterm birth. BJOG 2007;114(1):70–80
(53) Himes KP, Simhan HN. Time from cervical conization to pregnancy and preterm birth. Ob- stet Gynecol 2007;109:314-9
(54) Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. N Engl J Med 1995;333:1737-42
(55) Viikki M, Pukkala E, Nieminen P, Hakama M. Gynaecological infections as risk determinants of subsequent cervical neoplasia. Acta Oncol 2000;39:71-5
(56) Kekki M, Kurki T, Pelkonen J,et al. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol 2001;97:643-8
(57) Andia D, Mozo de Rosales F, Villasante A, et al. Pregnancy outcome in patients treated with cervical conization for cervical intraepithe- lial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet
(58) Hein M, Valore EV, Helmig RB,et al. Antimicrobial factors in the cervical mucus plug. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:137-44
(59) Hein M, Petersen AC, Helmig RB,et al. Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:734-42
(60) Miyalo J, Iwanari O, Kitao M. Studies on repair of the uterine cervix after CO2 laser conization with anti-keratin monoclonal anti- bodies. Gynecol Obstet Invest 1993;35: 179- 84
(61) Becher N, Hein M, Danielsen CC, Uldbjerg N. Matrix metalloproteinases in the cervical mucus plug in relation to gestational age, plug compartment, and preterm labor. (Reprod Biol Endocrinol. 2010 Sep 24;8:113
(62) Papoutsis D1, Rodolakis A, Mesogitis S, et al. Regeneration of uterine cervix at 6 months after large loop excision of the transformation zone for cervical intraepithelial neoplasia. BJOG. 2012 May;119(6):678-84
(63) Founta C, Arbyn M, Valasoulis G, et al. Proportion of excision and cervical healing after large loop excision of the transformation zone for cervical intraepithelial neo- plasia. BJOG 2010;117:1468–74
(64) Kerri S. Bevis, MD; Joseph R. Biggio, MD Cervical conization and the risk of preterm delivery Am J Obstet Gynecol. 2011 Jul;205(1):19-27
(65) Acharya G, Kjeldberg I, Hansen SM,et al. Pregnancy outcome after loop
electrosurgical exci- sion procedure for the management of cervical intraepithelial neoplasia. Arch Gynecol Obstet 2005;272:109-12
(66) Marie Van Hentenryck , Jean Christophe Noel , Philippe Simon. Obstetric and neonatal outcome after surgical treatment of cervical dysplasia Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 May;162(1):16-20
(67) Noehr B, Jensen A, Frederiksen K, Tabor A, Kjaer SK. Depth of cervical cone removed by Obstetric Reviews loop electrosurgical excision procedure and subsequent risk of
spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2009;114:1232-8. 9
(68) Sadler L, Saftlas A, Wang W,et al. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of pretem delivery. JAMA 2004;291:2100–6
(69) C Simoens, F Goffin, P Simon, et al. Adverse obstetrical outcomes after treatment of precancerous cervical lesions: a Belgian multicentre study. BJOG 2012 Sep;119(10):1247- 55
(70) Ang C, Mukhopadhyay A, Burnley C, et al. Histological recurrence and depth of loop treatment of the cervix in women of reproductive age: incomplete excision ver- sus adverse pregnancy outcome. BJOG 2011;118:685–92
(71) Suarez SS, Pacey AA. Sperm transport in the female reproductive tract. Hum Reprod Update. 2006 Jan-Feb;12(1):23-37.
(72) Larsson G, Grundsell H, Gullberg B, Svennerud S. Outcome of pregnancy after conization Acta Obstet Gynecol Scand. 1982;61(5):461-6
(73) Luesley DM, McCrum A, Terry PB, et al. Complications of cone biopsy related to the dimensions of the cone and the influence of prior colposcopic assessment.Br J Obstet Gynaecol. 1985 Feb;92(2):158-64
(74) Spitzer M1, Herman J, Krumholz BA, Lesser M The fertility of women after cervical laser surgery Obstet Gynecol 1995 Oct;86(4 Pt 1):504-8
(75) Kalliala I1, Anttila A, Dyba T, et al. Pregnancy incidence and outcome among patients with cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective cohort study. BJOG. 2012
Jan;119(2):227-35
(76) Spracklen CN1, Harland KK, Stegmann BJ, Saftlas AF Cervical surgery for cervical intraepithelial neoplasia and prolonged time to conception of a live birth: a case-control study. BJOG. 2013 Jul;120(8):960-5
(77) Kyrgiou M, Mitra A, Arbyn M et al. Fertility and early pregnancy outcomes after treatment for cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis BMJ 2014 2014 Oct 28;349:g6192
(78) Conner SN, Cahill AG, Tuuli MG, et al. Interval from loop electrosurgical excision procedure to pregnancy and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2013 Dec;122(6):1154-9
(79) Frey HA, Stout MJ, Odibo AO, et al. Risk of cesarean delivery after loop electrosurgical excision procedure.Obstet Gynecol. 2013 Jan;121(1):39-45
(80) Prendiville W, Cullimore J, Norman S. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ). A new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol. 1989 Sep;96(9):1054-60
(81) Marlow N, Wolke D, Bracewell M, Samara M. Neurologic and
developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med 2005;352:9-19
(82) Veen S, Ens-Dokkum M, Schreuder A, et al. Impairments, disabilities and handicaps of very preterm and very low birth weight infants at five years of age: the collaborative project on preterm and small for gestational age infants (POPS)in the Netherlands Lancet
1991;338:33-6
(83) Danhof NA, Kamphuis EI, Limpens J The risk of preterm birth of treated versus untreated cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review and meta-analysis Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 May;188:24-33
(84) EURO-PERISTAT project in collaboration with SCPE, EUROCAT &
EURONEOSTAT. European Perinatal Health Report Data from 2004 Euro-Peristat; 2008
(85) Ministero della Salute, Dipartimento della Qualità, Direzione Generale del Sistema Informativo, Ufficio di Direzione Statistica. Certificato di assistenza al parto (CeDAP)- Analisi dell’evento nascita- Anno 2008. Ministero della Salute 2011
(86) Dimissioni dagli istituti di cura per aborto spontaneo per anno in tutte le regioni. Regione Toscana ISTAT 2010,2011,2012.
(87) Soutter P, Ghaem-Maghami S. Histological recurrence and depth of loop treatment of the cervix in women of reproductive age: incomplete excision versus adverse pregnancy outcome. BJOG 2011; 118:1536
(88) American Congress of Obstetricians and Gynecologists. Cervical cytology screening. Obstet Gynecol 2009;114:1409-20
7 APPENDICE