INDICE
1. RIASSUNTO pag 2 2. INTRODUZIONE pag 6 2.1 EPIDEMIOLOGIA pag 6 2.2 ANATOMIA PATOLOGICA DELLE LESIONI PRECANCEROSE pag 8
2.3 DIAGNOSI PRECOCE: SCREENING DEL CERVICOCARCINOMA pag 10 2.4 TERAPIA DELLE LESIONI PRETUMORALI e TUMORALI
MICROINVASIVE DELLA CERVICE UTERINA pag 12 2.5 OUTCOME OSTETRICI: REVISIONE DELLA LETTERATURA pag 14 2.6 OBIETTIVO DELLA TESI pag 27 3 MATERIALI E METODI pag 28 4 RISULTATI pag 30 5 DISCUSSIONE E CONCLUSIONI pag 34 6 BIBLIOGRAFIA pag 40 7 APPENDICE pag 53
1. RIASSUNTO
Il carcinoma della cervice uterina rappresenta ancora un importante problema di salute in Europa essendo la più comune causa di morte mondiale per cancro con l’80% di decessi nei paesi in via di sviluppo, e un picco di mortalità tra i 35 ed i 55 anni. L’infezione da parte del Papillomavirus umano (HPV) è condizione necessaria per lo sviluppo della displasia e del cervicocarinoma.
La prevalenza dell’infezione ha un caratteristico andamento bimodale con un picco di incidenza nelle giovani adulte di età inferiore ai 25 anni ed un secondo picco intorno ai 55-60 anni. Il tempo di progressione dalla displasia severa al carcinoma invasivo è minore nelle donne con tipi oncogenetici di HPV piuttosto che in donne prive di infezione. Il rischio di sviluppare un carcinoma cervicale da una displasia di alto grado (CIN 3) è circa il 31% dopo 30 anni. L’introduzione dei programmi di screening del cervicocarcinoma ha portato a marcate riduzioni dell’incidenza di questa patologia, con decrementi superiori al 50% negli ultimi trent’anni.
Dal 2006 al programma di prevenzione di screening del cervicocarcinoma si è affiancata l’opportunità dell’offerta vaccinale, come prevenzione primaria dell’infezione da HPV. Vi è unanime consenso, con varianti metodologiche a seconda delle varie società operanti nel settore, circa il trattamento delle lesioni pretumorali di alto grado (CIN 2+), e
l’osservazione a lungo termine delle lesioni di minore entità.
I trattamenti chirurgici della displasia cervicale e carcinoma microinvasivo si dividono didatticamente in terapie escissionali ed ablative. Le prime si identificano con la
conizzazione effettuabile attraverso varie metodiche (lama fredda, laser conizzazione, loop electrosurgical excision procedure (LEEP)) mentre i trattamenti ablativi più comuni
crioterapia.
La conizzazione a lama fredda è stata sostituita alla fine degli anni 90 dalla conizzazione laser e, successivamente, dalla loop electrosurgical excisional procedure (LEEP), ovvero rimozione tissutale a radiofrequenza le quali hanno il vantaggio di poter essere condotte in anestesia locale, con minor sanguinamento e una migliore visualizzazione post chirurgica della neogiunzione squamocolonnare con riduzione delle complicanze stenotiche.
Metodiche ancillari sempre più raffinate all’interno dei programmi di screening hanno permesso la diagnosi di un numero progressivamente più elevato di lesioni preneoplastiche in fasce di età sempre più giovani con conseguente rischio di over treatment.
Il management delle pazienti in tali fasce di età prevede ovvie implicazioni che confrontano da un lato l’esigenza della rimozione del tessuto preneoplastico e dall’altro il desiderio di fertilità. La domanda se il trattamento delle lesioni precancerose della cervice uterina sia associato ad esiti gravidici avversi ha generato, negli anni, considerevole interesse dal punto di vista clinico e scientifico.
Lo scopo di questa tesi è la valutazione della sicurezza ed efficacia della metodica LEEP per asportazioni di coni di profondità inferiore a 10 mm nelle pazienti trattate per lesioni
pretumorali della portio mediante analisi degli outcome ostetrici intesi come parti pretermine (< 37 settimana), aborti (< 23 settimane) e tagli cesarei in travaglio, rispetto alla popolazione generale. Nel periodo Gennaio 2000-Gennaio 2009, all'interno di un campione di 761
pazienti sottoposte a conizzazione per lesione preneoplastica della portio uterina, abbiamo arruolato 156 donne che hanno avuto una gravidanza in seguito o durante (due casi) il trattamento chirurgico
Tutte le pazienti sono state sottoposte a LEEP per CIN 2+ o CIN 1 persistente (≥ 24 mesi). L L' età media alla diagnosi era 28,2 anni e, al primo trattamento, 28,5 anni. Abbiamo
riscontrato 15 CIN 1, 41 CIN 2, 97 CIN 3, 1 condiloma piano cervicale, 1 carcinoma microinvasivo < 1mm, 1 carcinoma infiltrante > 7 mm. I margini dei coni asportati sono
risultati: indenni in 105 casi, con coinvolgimento del margine esocervicale in 12 casi, con coinvolgimento del margine endocervicale in 39 casi. Le recidive che hanno richiesto una ulteriore LEEP sono state 7 pari al 4,48% ed il tempo medio di recidiva è stato di 38 mesi, mediana 25 mesi (range 5-62 mesi). Dall'analisi degli outcome ostetrici abbiamo
evidenziato: tre parti pretermine (pari al 2,17% del totale) su 138 gravidanze condotte oltre la 23 settimana, 17 aborti spontanei (pari al 10,8% del totale) dei quali 3 verificatisi a meno di 12 mesi dalla conizzazione ed i restanti 14 a più di 12 mesi dalla conizzazione;
ventiquattro tagli cesarei (pari al 17,39% del totale) dei quali 14 effettuati in travaglio di parto (10,14%).
Abbiamo confrontato il numero di casi nella nostra popolazione campione con gli eventi attesi ricavati dalle percentuali ottenute consultando, da una parte i registri di sala parto (anni 2000-2009) per il tasso di parti pretermine e di tagli cesarei in travaglio, dall'altra i dati ISTAT regionali (anni 2010, 2011, 2012) per il tasso di abortività spontanea.
Per la valutazione delle sicurezza della metodica abbiamo confrontato il numero di recidive nella nostra popolazione campione con quelle attese secondo le percentuali riscontrate in letteratura per coni di profondità superiore ai 10 mm in giovani donne di età inferiore ai 35 anni.
Il confronto tra gruppi è stato effettuato mediante χ square test o il test esatto di Fisher quando indicato consiedrando il test significativo per valori di p ≤ 0.05.
I nostri risultati per parti pretermine (p= 0.0512), aborti spontanei (p= 0.8596), tagli cesarei in travaglio (p= 0.8470) e recidive (p= 0.7700) confermano i dati della più recente letteratura secondo cui coni di profondità inferiore a 10 mm, come nel caso della nostra popolazione campione, dovrebbero essere l’obiettivo per le donne in età riproduttiva (< 35 anni) per
evitare i potenziali effetti avversi nelle future gravidanze senza temere di incrementare il rischio di ricorrenza di malattia in tale gruppo di donne.
Ciò può certamente essere consigliato solo nelle circostanze in cui l’intera lesione è
chiaramente visibile a livello della esocervice e nella porzione inferiore del canale cervicale, in assenza di ogni segno di malattia invasiva e in assenza di precedenti interventi sulla cervice forieri di possibili alterazioni della stessa.
2. INTRODUZIONE 2.1 EPIDEMIOLOGIA
Il carcinoma della cervice uterina rappresenta ancora un importante problema di salute in Europa, con 52000 casi e 27000 morti ogni anno (1) e nel mondo, con 528000 nuovi casi 266000 decessi ogni anno. (2)
Questa neoplasia rappresenta, tra le donne, la più comune causa di morte mondiale per cancro. L’80% di tali decessi avviene nei paesi in via di sviluppo, con un picco di mortalità tra i 35 ed i 55 anni. L’infezione persistente da parte del Papillomavirus umano (HPV) è condizione necessaria per lo sviluppo del cervicocarinoma, l’associazione causale tra infezione cronica da HPV e cervicocarcinoma è una delle più forti mai osservate nella carcinogenesi umana. (Tabella 1) (3, 4) infatti, durante la vita, più del 75% delle donne sessualmente attive contraggono il virus. (5)
La prevalenza dell’infezione ha un caratteristico andamento bimodale con un picco di incidenza nelle giovani adulte di età inferiore ai 25 anni (4) ed un secondo picco intorno ai 55-60 anni. (6)
Fortunatamente la storia naturale dell’infezione virale è caratterizzata da un alto tasso di wash out immunologico con una durata generalmente limitata a 6-18 mesi. (7, 8)
La famiglia degli HPV è tassonomicamente differenziabile secondo una numerazione progressiva attribuita sulla base del sequenziamento del DNA virale. Si riconoscono ad oggi più di cento virotipi distinti e classificati clinicamente in base al rischio di progressione verso patologia oncologica. (3) (Figura 1)
HPV 16 e 18 sono responsabili di più del 50% di tutte le lesioni precancerose della cervice uterina e più del 70% di tutti i carcinomi cervicali. Fattori di rischio associati sono il fumo di sigaretta, il virus dell' immunodeficienza umana (HIV) e l' elevato numero di partners
questo sembrerebbe aumentare il rischio relativo di cervicocarcinoma e, dati sperimentali, hanno mostrato che estradiolo e progesterone possono modulare la risposta immunitaria verso HPV 16. (5, 9)
Il test HPV DNA per l'uso in screening primario in aggiunta alla citologia è stato approvato dalla Food and Drug Administration e raccomandato per le donne di età superiore o uguale a 30 anni.
L' unico test HPV DNA attualmente approvato negli Stati Uniti per il co-screening con citologia, Hybrid Capture 2 (HC2), utilizza un set di sonde in pool per 13 tipi di HPV oncogeni (HPV16 , 18 , 31 , 33 , 35 , 39 , 45 , 51 , 52 , 56 , 58 , 59 , e 68); il test non distingue singoli tipi di HPV.
Lo screening HPV che distingue HPV 16 e HPV 18 da altri tipi di HPV oncogeni (HC3), attualmente in fase di implementazione per l'utilizzo nello screening primario nella nostra regione, può identificare, tra le donne positive ad HC2, quelle a maggior rischio di CIN 3 e può consentire la gestione meno aggressiva di altre donne con infezioni da HPV oncogeni come dimostra l’analisi dei tassi di incidenza cumulativa di ≥ CIN 3 a 10 anni: 17,2% tra le donne HPV 16 + e 13,6% tra HPV 18 + (HPV16-) ma solo il 3,0% tra le donne HC2 + HR ma negative per HPV 16 o HPV 18. L'incidenza cumulativa a 10 anni tra le donne HC2- è 0,8%. (10)
Il tempo di progressione dalla displasia severa al carcinoma invasivo è minore nelle donne con tipi oncogenetici di HPV piuttosto che in donne prive di infezione. Il rischio di
sviluppare un carcinoma cervicale da una displasia grave è di circa il 31% dopo 30 anni. (11) La genotipizzazione di HPV 16 e 18 permette la stratificazione ed il management delle donne secondo differenti gruppi di rischio. (12) (Figura 2A-2B)
2.2 ANATOMIA PATOLOGICA DELLE LESIONI PRECANCEROSE
Il norvegese Ralph Richart propose nel 1967 una classificazione denominata CIN (Cervical Intaepithelial Neoplasm) in cui le lesioni venivano suddivise in tre gradi: CIN 1 o displasia lieve; CIN 2 o displasia moderata; CIN 3 e CIS o displasia grave, senza distinguere tra queste due entità.
La classificazione CIN suddivide le lesioni in tre gradi utilizzando un metodo
semiquantitativo che valuta la progressiva perdita di maturazione morfologica delle cellule epiteliali. (13)
L’epitelio pluristraficato esocervicale subisce modificazioni nella cellularità, differenziazione, polarità, caratteristiche nucleari ed attività mitotica. (14)
Le lesioni CIN 1 sono caratterizzate da alterazioni cellulari precoci quali dimensioni e morfologia nucleari, queste si estendono nel terzo inferiore dell’epitelio esocervicale. (15) Le alterazioni sono indotte dall’effetto citopatico dell’infezione replicativa del virus HPV. Le cellule epiteliali sono caratterizzate da lieve atipia e l'organizzazione architetturale è pressoché mantenuta; può essere presente vacuolizzazione citoplasmatica perinucleare (coilocitosi) in tutti gli strati epiteliali, aumento di volume dei nuclei, possibile perdita della polarità, lieve aumento delle mitosi e della cellularità dello strato basale. (13, 14)
La displasia moderata (CIN 2), la displasia grave (CIN 3) ed il carcinoma in situ (CIS) sono tutte definite lesioni ad alto grado, in quanto il loro potenziale di trasformazione oncogeno è più elevato rispetto a CIN 1. In confronto al CIN 1 mostrano maggiori atipie citologiche ed un maggior grado di disorganizzazione, mentre la coilocitosi è molto attenuata o del tutto assente. Queste lesioni possiedono la simile tendenza ad invadere i tessuti più profondi della cervice e per questo motivo attualmente tutti i protocolli ne indicano il trattamento. (15) Nel CIN 2 le cellule immature occupano fino ai 2/3 inferiori dell’epitelio cervicale e
presentano atipie nucleari maggiori rispetto al CIN 1 (irregolarità nel volume nucleare, nella forma nucleare, nella distribuzione della cromatina e nel rapporto nucleo/citoplasma) e più frequenti figure mitotiche atipiche, caratteristica distintiva rispetto alle lesioni di basso grado perchè indice di aneuploidia. (14)
CIN 3/CIS corrispondono ad una displasia severa: tutto l’epitelio mostra un’alta cellularità, immaturità, orientamento verticale ed attiva proliferazione, raggiungendo la superficie della mucosa. In alcune lesioni gli elementi cellulari risultano pleomorfi ed eterogenei. La
differenziazione e la stratificazione sono pressoché assenti o presenti solo nel quarto superficiale dell’epitelio con numerose figure mitotiche. Alcune cellule possono presentare caratteri di malignità e per questo motivo è consuetudine considerare queste lesioni come dirette precorritrici della neoplasia cervicale invasiva. (14)
Classificazione americana
La classificazione americana Bethesda, nata nel 1988 e successivamente modificata nel 2001, individua in dettaglio tutte le alterazioni citologiche potenzialmente riscontrabili in un Paptest. Questa classificazione tiene conto anche degli aspetti infiammatori e infettivi, oltre a quelli displastici e neoplastici. La classificazione Bethesda suddivide le anomalie
citologiche in Lesioni intraepiteliali di basso grado (LSIL), che comprendono la displasia lieve e le alterazioni citopatiche da virus senza atipia nucleare e Lesioni intraepiteliali di alto grado (HSIL), che comprendono displasia moderata e displasia grave della classificazione europea.
2.3 DIAGNOSI PRECOCE: SCREENING DEL CERVICOCARCINOMA
L’introduzione dei programmi di screening del cervicocarcinoma ha portato a marcate riduzioni dell’incidenza di questa patologia, con decrementi superiori al 50% negli ultimi trent’anni come riportato dall' American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG); Nel 1975 l’incidenza del cervicocarcinoma era il 14,8 per 100,000 donne mentre nel 2008 si è ridotta a 6,6 per 100,000 donne; la mortalità per tale malattia ha subito un simile
decremento da 5,55 per 100,000 donne nel 1975 a 2,38 per 100,000 donne nel 2008. (16, 17)
Dal 2006 al programma di prevenzione di screening del cervicocarcinoma, si è affiancata l’opportunità dell’offerta vaccinale come prevenzione primaria dell’infezione da HPV.
Sono disponibili in Europa due tipi di vaccino comprendenti i ceppi virali più
frequentemente coinvolti nella genesi del cervicocarcinoma, specificatamente un vaccino bivalente rivolto verso HPV 16,18 ed uno tetravalente comprendente anche i virotipi 6, 11 coinvolti nella genesi di circa il 90% dei condilomi.
Dal 2009 è emersa l’evidenza clinica che la vaccinazione rivolta verso HPV 16 e 18 possa generare una cross-protezione nei confronti dei virotipi non inclusi nel vaccino (31, 33, 45, 52, 58) ma responsabili del 20% dei carcinomi cervicali; tale evidenza clinica è tutt'ora in corso di trials confermanti questo dato. (18)
Con la fine di quest’anno e l’inizio del 2016 è in ogni caso prevista l’introduzione di un vaccino nonavalente che includerà i virotipi 31, 33, 45, 52, 58. (19)
I dati australiani hanno dimostrato come il programma di vaccinazione iniziato il 31 dicembre 2009 con vaccino quadrivalente (HPV 6, 11, 16, 18 ) per le ragazze iscritte a scuola (14-17 anni) e per le giovani donne di età compresa tra 18-26 anni, abbia prodotto una riduzione del 44 % dei nuovi casi in giovani maschi (pur non facenti parte del
programma), suggerendo lo sviluppo di una significativa herd immunity. (20)
Molta attenzione è stata posta circa i possibili eventi avversi, riguardanti soprattutto le complicanze neurologiche, tanto che la WHO ha organizzato uno specifico comitato (GACVS: Global Advisory Committee on Vaccine Safety) allo scopo di stabilire se vi fossero eventi causali correlabili al vaccino. Con più di 175 milioni di dosi distribuite a livello mondiale offerte attraverso programmi nazionali di immunizzazione, il Comitato ha rassicurato circa il profilo di sicurezza dei vaccini disponibili. Severi avventi avversi, successivamente non confermati ad un’analisi più dettagliata, includevano la sindrome di Guillan Barrè, le convulsioni, l’infarto, il tromboembolismo venoso, l’anafilassi ed altre reazioni allergiche. Anche la sorveglianza attraverso registri spontanei delle donne
inavvertitamente vaccinate in stato di gravidanza non ha riscontrato nessun evento avverso. (21)
2.4 TERAPIA DELLE LESIONI PRETUMORALI e TUMORALI MICROINVASIVE DELLA CERVICE UTERINA
Lo scopo dello screening è quello di evidenziare le pazienti affette da patologia della portio uterina all’interno di una popolazione asintomatica.
Individuati tali soggetti in base alla gravità delle lesioni riscontrate vengono proposti dei protocolli clinici finalizzati al follow up e all’eventuale trattamento chirurgico delle stesse.
Vi è unanime consenso, con varianti metodologiche a seconda delle varie società operanti nel settore, circa il trattamento delle lesioni pretumorali di alto grado (CIN 2+) e
l’osservazione a lungo termine delle lesioni di minore entità. (22) (Tabelle 3A-3D)
Nel corso degli ultimi decenni si sono susseguiti notevoli cambiamenti nella gestione delle lesioni pretumorali della portio uterina con approcci chirurgici molteplici. Lo scopo della chirurgia in questo settore è costituito dalla rimozione del tessuto preneoplastico con duplice finalità diagnostico-terapeutica.
I trattamenti chirurgici si dividono didatticamente in terapie escissionali ed ablative. Le prime si identificano con la conizzazione effettuabile attraverso varie metodiche (lama fredda, laser conizzazione, loop electrosurgical excision procedure (LEEP)).
I trattamenti ablativi più comuni includono la ablazione laser (vaporizzazione), i trattamenti distruttivi a radiofrequenza, la crioterapia.
La conizzazione è una metodica rivolta alla resezione dell’intera zona di trasformazione ed è il trattamento di scelta per le lesioni cervicali di alto grado. Storicamente l’approccio
fredda”; tale metodica è tuttavia gravata da notevoli complicanze: perdite ematiche (talora emorragiche), difficile visualizzazione della giunzione squamo-colonnare dopo intervento e implicazioni ostetriche nei confronti della continenza cervicale. (23, 24, 25, 26, 27, 28, 29)
A causa di queste complicanze la metodica è stata progressivamente sostituita da nuove tecniche. Alla fine degli anni 90 si è introdotta la variante chirurgica di conizzazione laser e, successivamente, la LEEP ovvero rimozione tissutale a radiofrequenza.
Queste “nuove” conizzazioni hanno il vantaggio di poter essere condotte in anestesia locale con minor sanguinamento e migliore visualizzazione post chirurgica della neogiunzione squamo-colonnare con riduzione delle complicanze stenotiche.
In considerazione di una minor curva di apprendimento, di minori tempi di esecuzione intraoperatoria e di un costo decisamente inferiore, le metodiche di elettrochirurgia sono diventate il gold standard in questo settore tali da avere maggior diffusione rispetto anche alla metodica laser. (30, 31, 32, 33, 34)
2.5 OUTCOME OSTETRICI: REVISIONE DELLA LETTERATURA
L’età in cui gli screening di popolazione hanno inizio varia di paese in paese: 30 anni con intervalli di 5 nei Paesi Bassi, dai 21 ai 30 anni con intervalli di 3 per poi passsare ad HPV test dai 30 ai 65 anni con intervalli di 5 negli Stati Uniti (in accordo con le raccomandazioni dell’ACOG), 20-25 anni con intervalli di 3-5 anni nel Regno Unito. (Tabella 4) (16, 35, 36)
Metodiche ancillari sempre più raffinate all’interno dei programmi di screening hanno permesso la diagnosi di un numero progressivamente più elevato di lesioni preneoplastiche in fasce di età sempre più giovani con conseguente rischio di over treatment.
Da uno studio del 2000 ad esempio, emerge che il 48% delle pazienti con ASCUS ha una SIL alla biopsia di follow up a tre mesi e la più alta percentuale di SIL si riscontra nelle ragazze di età superiore o uguale a 25 anni. (37)
Il management delle pazienti in tali fasce di età prevede ovvie implicazioni che confrontano da un lato l’esigenza della rimozione del tessuto preneoplastico, dall’altro il desiderio di fertilità. La domanda se il trattamento delle lesioni precancerose della cervice uterina sia associato ad esiti gravidici avversi ha generato, negli anni, considerevole interesse dal punto di vista clinico e scientifico.
PARTO PRETERMINE
Gli studi caso-controllo che hanno indagato il rischio di parto pretermine nelle pazienti con lesioni cervicali precancerose si possono suddividere in tre tipologie in base ai diversi modelli di gruppi di controllo utilizzati. Il primo modello prevede un gruppo di controllo comprendente donne sane che hanno partorito nello stesso periodo e nello stesso ospedale o scelte sui registri di popolazione. Il secondo modello contempla un gruppo interno di comparazione, in cui gli esiti delle gravidanze prima del trattamento sono confrontati con quelli dopo il trattamento (anche detto studio pre e post). Il terzo modello prevede un gruppo di controllo costituito da donne affette da lesioni cervicali precancerose ma non sottoposte a trattamento (comparazione trattate/non trattate).
Leiman nel 1980 è stato il primo a dimostrare la correlazione tra altezza del cono e tasso di parti pretermine. (38)
Al contrario Paraskevaidis (39), Tan e al. concludevano che la conizzazione non era correlata al parto pretermine. (40)
Una meta-analisi del 2006 evidenziava una correlazione tra eventi gravidici avversi quali parto pretermine (< 37 sett), basso peso alla nascita (<2500 gr) e rottura prematura
spontanea delle membrane e trattamenti escissionali (conizzazione a lama fredda, LEEP e conizzazione laser). Una successiva meta-analisi includente studi basati su popolazioni più ampie, riscontrava tuttavia che solo la conizzazione a lama fredda era significativamente associata a mortalità perinatale, parto pretermine (<32-34 sett) ed estremo basso peso alla nascita (<1500 g). Entrambe le meta-analisi confermavano che le procedure ablative (crioterapia o ablazione laser) erano più sicure in termini di outcome gravidici. (41, 42)
Da una successiva meta-analisi del 2011 emergeva, in contrasto con precedenti revisioni sistematiche che avevano fallito nel trovare tale associazione, che anche i trattamenti ablativi
erano associati ad un piccolo ma significativo rischio di parto pretermine benché inferiore a quello associato ai trattamenti escissionali. In particolare la elettrocoagulazione diatermica, se foriera di una distruzione di più di 1 cm di tessuto, era associata a mortalità perinatale, grave parto pretermine e severo basso peso alla nascita, ovvero alle medesime complicanze della conizzazione a lama fredda.
Va tuttavia considerato che le tecniche ablative sono in genere utilizzate per trattare aree piccole o displasie meno severe mentre le tecniche escissionali sono utilizzate in presenza di lesioni più avanzate, più estese, in presenza di zone di trasformazione che si estendono in profondità nel canale endocervicale, finanche in presenza di sospetto di invasione; da qui deriverebbe l’importante bias che vede i trattamenti escissionali maggiormente associati ad outcome ostetrici avversi. (41, 43, 44)
Uno studio retrospettivo per valutare gli esiti in gravidanza dopo conizzazione su 55 gravidanze in 34 donne trattate rispetto ad un gruppo di controllo di gravide di pari numero ha mostrato una correlazione tra conizzazione ed outcome neonatali con un aumentato rischio di parto pretermine e basso peso alla nascita. (45)
Anche un successivo studio retrospettivo caso-controllo tra pazienti sottoposte a conizzazione vs popolazione generale, ha rilevato come l’appartenenza al braccio
trattamento rappresentasse un fattore di rischio indipendente per parto pretermine (prima della 34 settimana di gestazione) e per peso alla nascita significativamente più basso (correlato alla minore età gestazionale al parto). (46)
Vi sono dunque in letteratura significative evidenze che da un lato supportano dall’altro confutano l'associazione tra conizzazione e parto prematuro.
Il rapporto tra parto pretermine e trattamento della displasia cervicale rimane poco chiaro; questo, in gran parte, deriva dalle cause multifattoriali e poco comprese che determinano il
parto pretermine.
Una causa potenziale di parto pretermine può risiedere nell'alterazione dell’ambiente microbico cervicovaginale caratteristico delle infezioni croniche da HPV che, a sua volta, favorirebbe la colonizzazione del tratto genitale superiore per via infettiva ascendente.
Le infezioni del tratto genitale superiore, innescando la cascata infiammatoria,
contribuiscono alla genesi del parto pretermine attraverso molteplici meccanismi, tra cui maturazione cervicale e la rottura delle membrane. (47, 48, 49)
Alcuni studi evidenziano come, indipendentemente dal trattamento, le pazienti affette da infezione virale HPV persistente hanno un maggior rischio di eventi ostetrici avversi, anche quando non sottoposte a chirurgia. (50, 51)
Per sostenere la tesi da “alterato ambiente cervicovaginale” nasce l’esigenza di confrontare il gruppo "caso" con un gruppo di controllo appropriato, ovvero donne trattate con procedure escissionali verso donne con displasia cervicale non trattate ma affette da displasia (non vs. popolazione ostetrica generale).
Bruinsma et al. hanno mostrato che il rischio di parto prematuro è più alto nelle donne non
trattate ma affette da displasia cervicale piuttosto che nella popolazione generale. (52)
Anche uno studio condotto dal Regno Unito dimostrava che il tasso di parto pretermine spontaneo e il rischio di rottura prematura delle membrane era aumentato nelle donne con CIN 3 rispetto alla popolazione generale (OR , 1.52 ; 95% CI , 1,29-1,80 ). Tuttavia non evidenziava alcuna differenza nei tassi di natalità pretermine tra le donne trattate con terapie escissionali o ablative o tra la terapia escissionale e nessun trattamento. (50)
Anche Himes e Simhannon hanno riportato alcun aumento di parti pretermine dopo conizzazione (LEEP o conizzazione a lama fredda ) rispetto alle donne con displasia
cervicale non sottoposte a trattamento. (53) suggerendo fattori di rischio comuni a tutte le donne affette da neoplasie cervicali intraepiteliali di natura demografica, comportamentale e sessuale. Le vaginosi batteriche, per esempio, associate a rottura prematura e pretermine delle membrane, sono state riscontrate più spesso nelle donne con CIN rispetto alla popolazione generale. (54, 55, 56)
Dalla meta-analisi di Bruinsma et al. del 2011 emergeva che le donne trattate con terapie escissionali avevano più alto rischio di parto pretermine rispetto alle donne negative per lesioni precancerose soprattutto quando il gruppo di controllo era costituito da donne che avevano partorito nello stesso ospedale, donne selezionate dai registri di popolazione, o le stesse donne prima del trattamento. Tuttavia quando il gruppo di controllo era rappresentato da donne affette da lesioni precancerose per le quali non era stato effettuato alcun
trattamento, il rischio associato alla terapia escissionale, anche se presente, risultava minore. (43)
L’impatto di fattori preesistenti è stato inoltre studiato comparando i parti prima e dopo la conizzazione nelle stesse pazienti con risultati contraddittori, per esempio Andia et al. hanno
riportato un tasso simile di parti prematuri. (57)
Se da una parte l’alterazione dell’ambiente microbico cervicovaginale può essere la causa di infezioni ascendenti e di parto pretermine è anche vero che la cervice gioca di per sè un ruolo importante in termini di vera e propria “barriera” nei confronti delle infezioni ascendenti durante la gravidanza.
Questa difesa cervicale viene realizzata da un duplice effetto meccanico ed antimicrobico esercitato dal tappo di muco cervicale che diviene pertanto un confine isolante il tratto genitale inferiore dal superiore. (58)
lisozima, lattoferrina ed inibitori secretori delle leucoproteasi. Queste proteine giocano un ruolo chiave nell’immunità innata e rappresentano una prima ed importante linea difensiva nei confronti dei germi patogeni.
Recentemente è stato dimostrato che il muco cervicale contiene anche immunoglobuline il che riflette una risposta immunitaria adattativa, giocando un ruolo chiave di opsonizzazione dei batteri per il loro smaltimento da parte dei macrofagi attivati. (59)
Dopo una procedura escissionale la cervice guarisce mediante rigenerazione principalmente dei componenti esocervicali con generazione di tessuto cicatriziale, mentre la rigenerazione delle ghiandole endocervicali responsabili della produzione di muco resta spesso limitata. (60)
È quindi ipotizzabile che questa ridotta rigenerazione dell’endocervice sia coinvolta in una minor produzione di muco cervicale portando a ricadute sulla funzione immunitaria con predisposizione alle infezioni del tratto genitale superiore.
Un lavoro di Becher dimostra come le modificazioni strutturali della cervice in seguito a parziale distruzione delle ghiandole endocervicali siano associate a cambiamenti nella quantità e nella composizione biochimica del muco. (61)
Lavori successivi hanno dimostrato capacità rigenerative della cervice uterina in relazione al quantitativo di tessuto escisso: meno tessuto cervicale viene rimosso maggiore è la
rigenerazione della cervice; per avere una rigenerazione cervicale superiore al 75% a sei mesi dal trattamento il volume cervicale escisso dovrebbe non eccedere il 14% del volume cervicale iniziale o, alternativamente, il volume cervicale rimanente immediatamente dopo la LEEP dovrebbe essere almeno pari all' 86% del valore iniziale. (62)
magnetica mostrando che ogni 1% di volume cervicale escisso aumenta il deficit cervicale a sei mesi dalla conizzazione (calcolato come volume a sei mesi/volume originario della cervice) proporzionalmente dello 0,91%. (63)
Da qui si introduce l’importante consapevolezza, sviluppatasi nel corso degli ultimi anni, di come le complicanze ostetriche siano correlate alla quota di tessuto stromale cervicale asportato (concetto del "dose-effect").
Una teoria sull’associazione tra procedure escissionali e parti pretermine vede la causa nella rimozione di una parte sostanziale del tessuto connettivo cervicale, con debolezza e
riduzione della capacità di sostegno della cervice al progredire della gravidanza.
Alle donne sottoposte a conizzazione dovrebbe essere consigliato di aspettare 2-3 mesi prima di una gravidanza poiché il concepimento prima di tale finestra temporale potrebbe essere associato ad aumentato rischio di parto pretermine. L’intervallo di tempo più appropriato tra la conizzazione e la gravidanza deve tuttavia ancora essere determinato da ulteriori ricerche. (64)
Nello studio retrospettivo di Sharon Armarnik nessuna donna aveva concepito a meno di 2-3 mesi dalla conizzazione. (46)
Himes et al. hanno riscontrato che le donne che concepivano a 2-3 mesi dalla LEEP avevano un maggiore rischio di parto pretermine ma tale studio è basato su una piccola coorte di cinque pazienti e sono necessari più studi per validare questa correlazione. (53)
Numerosi studi hanno valutato l’associazione tra parto pretermine e profondità del cono escisso. Leiman et al. hanno osservato, in 88 gravidanze di pazienti sottoposte a
conizzazione, un aumento statisticamente significativo di parto prematuro per coni di altezze superiori a 20 mm. (38)
Altri ricercatori nel 2005 hanno riferito che l'età gestazionale media al parto era 0,6 settimane più bassa nei casi in cui la dimensione del cono era di 15 mm, e due settimane inferiore quando l'altezza del cono era di 25 mm. (65)
In uno studio belga Marie Van Hentenryck et al. hanno valutato gli esiti di 106 gravidanze insorte dopo conizzazione (tempo mediano 24 mesi) rispetto ad una popolazione di controllo (rapporto 1:2) appaiata per età al parto, storia gestazionale, parità, fumo di sigaretta,
positività ad HIV. L’altezza media del cono era di 1,4 cm (+/- 4,9 mm) e le pazienti sottoposte a conizzazione mostravano un rischio significativamente più alto di PROM, di travaglio pretermine e di ospedalizzazione prenatale. Nel gruppo di studio 17.9% erano stati i parti pretermine di cui il 5,7% prima della 34 settimana, il che era significativamente superiore rispetto al gruppo di controllo dove non si erano verificati parti prima della 34 settimana. Nessuna differenza nella modalità di parto (vaginale o cesareo) veniva riscontrata tra i due gruppi. I neonati delle madri sottoposte a chirurgia erano significativamente più piccoli in termini di lunghezza e di peso rispetto al gruppo di controllo. (66)
Anche Noehr e al. nel 2009 hanno valutato la profondità di 3605 coni dopo LEEP e il rischio di parto pretermine analizzando i registri di popolazione in Danimarca tra il 1997 ed il 2005. Con 223 (6,2%) parti pretermine, gli autori hanno riportato un aumento del 6% del rischio per ogni millimetro di cono escisso.(OR, 1.06; 95% CI, 1.03–1.09). (67)
Sadler e al. hanno mostrato, confrontando 652 donne trattate con conizzazione laser, laser ablazione e LEEP con 426 non trattate, come il rischio di PROM fosse più alto(RR: 3.0) quando l’altezza del campione era superiore a 17 mm raccomandando un atteggiamento chirurgico conservativo nelle donne in età riproduttiva. (68) Anche Kyrgiou et al. nella loro review di 27 studi hanno osservato un aumento statisticamente significativo di parto
Uno studio belga del 2012 su 97 donne sottoposte a trattamento per CIN vs 194 donne non trattate ha mostrato che coni profondi più di 10 mm si associano a rischio significativamente maggiore di parto spontaneo pretermine (OR, 4.55) mentre coni con profondità inferiore a 10 mm non sono significativamente associati ad outcome avversi. In tale studio la
dimensione del pezzo escisso aumentava con la severità della patologia sottostante probabilmente per via della modulazione della resezione sulla dimensione della displasia così come osservato dalla colposcopia. (69)
Lo studio di Ang et al. su 1558 donne sottoposte a LEEP per HSIL ha concluso che coni di profondità inferiore a 10 mm dovrebbero essere l’obiettivo per le donne in età riproduttiva (< 35 anni) per evitare i potenziali effetti avversi nelle future gravidanze e questo senza temere di incrementare il rischio di ricorrenza di malattia in tale gruppo di donne poiché il trattamento con conizzazioni più ampie non riduce il tasso di ricorrenza (pari al 4,3% vs 3,4%). Di contro, nelle donne di età superiore ai 35 anni la profondità del cono dovrebbe essere almeno10 mm per ritenersi adeguata e ridurre il rischio di recidive. Questa differenza età dipendente deriva dalla diversa localizzazione anatomica della giunzione
squamo-colonnare: laddove le giovani donne hanno più frequentemente una cervice di tipo 1 o tipo 2 (Figura 3, Tabella 5), le donne più anziane hanno una giunzione squamo-colonnare più indovata all'interno del canale cervicale. (70)
SUBFERTILITA’/INFERTILITA’
Abbiamo già discusso dell’importanza delle ghiandole endocervicali nella produzione del muco ed il fatto che la perdita di tali strutture possa comportare una riduzione nella
produzione ed una alterazione della composizione dello stesso (in termini di pH, viscosità, salinità…) tutto ciò può comportare una alterazione del trasporto dello sperma dalla vagina alla cavità uterina e dunque una condizione di subfertilità/infertilità. (71)
La rimozione di tessuto sano potrebbe inoltre provocare cambiamenti nell’architettura
cervicale, come ad esempio una stenosi cervicale, altro fattore causale di infertilità. (72) (73) Le pazienti con parto a termine dopo conizzazione avrebbero un intervallo più lungo
conizzazione-concepimento rispetto a quelle con successivo parto pretermine (10.5 vs 2.5 mesi).(38)
Al contrario il lavoro di Spitzer et al. (1995) indicava come donne trattate con conizzazione laser o ablazione avevano un pregnancy rate migliore (277/433;64%) rispetto alle donne non trattate (177/433; 41%) (RR 1.56, 95%IC 1,37-1,79). (74)
Analogamente Kalliala et al. riportavano un pregnancy rate superiore per le donne trattate (con differenti metodiche: conizzazione a lama fredda , LEEP, conizzazione laser, ablazione laser o crioterapia) rispetto alle pazienti non trattate (2578/6179; 41,7% vs 11642/30463; 38,2 % rispettivamente) (RR 1,09, 1,06-1,13). (75)
Al contrario nello studio di Spracklen et al. del 2013 il tempo necessario al concepimento (riportato come indicativo di sub fertilità se superiore a 12 mesi) era significativamente superiore rispetto alle donne non trattate (RR 1,95, 95% CI 1,29-2,95) o alle donne non trattate ma sottoposte a colposcopia (RR 1,91, 95% CI 1,02-3,95) indipendentemente dalla
tecnica utilizzata. (76)
La meta-analisi di Kyrgiou del 2014 sembra dimostrare che la fertilità non viene
compromessa in maniera significativa dopo trattamenti conservativi cervicali sottolineando inoltre che l’aumento di overall pregnancy rate nella popolazione trattata osservato in precedenti studi possa derivare da fattori comportamentali o legati all’attività sessuale per l’aumentata ansia nei confronti della fertilità post trattamento. Il tempo al concepimento non è significativamente differente anche se si osserva un trend in aumento nelle donne trattate. Questo aumento potrebbe essere spiegato, oltre che dalle modificazioni cervicali
conseguenti al trattamento, anche dalle raccomandazioni fornite alla paziente di evitare il concepimento nel periodo post intervento precoce e fino al primo follow up per confermare l’assenza di malattia residua. (77)
RISCHIO DI ABORTIVITA’
Conner e al. riportano un tasso di abortività superiore nelle donne che hanno concepito entro 12 mesi dalla LEEP rispetto alle pazienti con gravidanza ottenuta dopo 12 mesi dalla
procedura: 17,9 % vs 4,6 % ad OR 5.6, 95% CI 2,5-12,7). Il tasso globale di abortività precoce non sembra essere influenzato dalle tecniche escissonali, anche se sono invalse alcune indicazioni cliniche riguardo tale rischio per gravidanze insorte precocemente rispetto al trattamento (<12 mesi). Il rischio di abortività tardivo sembra invece essere aumentato nelle donne sottoposte a conizzazione. (78)
Kyrgiou successivamente, prendendo in esame il tasso di abortività totale nelle pazienti sottoposte a trattamento rispetto alle non trattate, non evidenziava differenze statisticamente significative nei due gruppi (pooled analysis 4,6% vs 2,8% RR 1,04, 95% CI 0,90-1,21) a prescindere dalla tecnica utilizzata. Secondo la sua meta-analisi le procedure escissionali sembrano invece influenzare il rischio di abortività tardiva. (77)
TAGLIO CESAREO
Frey e al. hanno verificato una eventuale correlazione tra taglio cesareo e LEEP in 598 donne trattate prima della gravidanza rispetto a 588 donne sottoposte a solo screening citologico e a 552 donne sottoposte a sola biopsia cervicale evidenziando simili tassi di cesareo tra i tre gruppi. (79)
2.6 OBIETTIVO DELLA TESI
Valutazione della sicurezza ed efficacia della metodica LEEP per coni di profondità
inferiore a 10 mm nelle pazienti trattate per lesioni pretumorali della portio mediante analisi degli outcome ostetrici intesi come parti pretermine (< 37 settimana), aborti (< 23 settimane) e tagli cesarei in travaglio, rispetto alla popolazione generale.
3 MATERIALI E METODI
Nel periodo Gennaio 2000-Gennaio 2009, all'interno di un campione di 761 pazienti sottoposte a conizzazione per lesione preneoplastica della portio uterina, abbiamo arruolato 156 donne che hanno avuto una gravidanza in seguito o durante (due casi) il trattamento chirurgico. Tutte le pazienti sono state operate con la stessa metodica; nello specifico la conizzazione è stata effettuata secondo la metodica descritta da Prendiville con corrente di taglio blend a 40 Watt e successiva emostasi e rimodelling cervicale a 50 Watt. (80)
L’analisi anantomopatologica è stata condotta con allestimento in ematossilina-eosina previa inclusione del pezzo in paraffina; i pezzi istologici sono stati repertati in sede chirurgica con punti di repere anatomico ore 12 esocervicale per accordi presi con l’anatomopatologo. La valutazione del cono prevedeva l’attenta misurazione dell’altezza (profondità) dello stesso riportata in millimetri dall’apice endocervicale fino al punto distale di repere esocervicale. Le pazienti sono state sottoposte a follow up tramite colposcopia, PAP test, HPV test con ritmo semestrale durante i primi due anni dal trattamento e con ritmo annuale nei successivi anni. Il follow up è aggiornato ad Aprile 2015.
Tutte le pazienti sottoposte a chirurgia avevano una cervice di tipo 1 o di tipo 2 in accordo con la classificazione IFCPC (Figura 3; Tabella 5) e tutte le pazienti sono state indirizzate a chirurgia previo accertamento istologico confermante una lesione cervicale di CIN 2+ o CIN 1 persistente (≥ 24 mesi).
Per l'analisi dei parti pretermine e dei tagli cesarei effettuati in corso di travaglio di parto abbiamo confrontato i dati ottenuti nella nostra popolazione campione con quelli ricavati dai registri di sala parto e riguardanti la popolazione generale afferita al nostro centro negli anni 2000-2009 (totale 19813 pazienti).
Per l'analisi degli aborti spontanei abbiamo confrontato i dati della nostra popolazione di casi con quelli relativi alla media toscana ricavata dai rapporti ISTAT 2010, 2011, 2012.
Per l'analisi della sicurezza della metodica abbiamo comparato il tasso di recidive nella nostra popolazione campione con quello riscontrato in letteratura per donne giovani (età < 35 anni) sottoposte ad escissione di coni con profondità ≥ 10 mm. (70)
Metodi statistici
Le percentuali di parti pretermine, aborti spontanei, tagli cesarei in travaglio e recidive sono state confrontate tra i due gruppi mediante χ square test o il test esatto di Fisher quando indicato considerando il test significativo per valori di p ≤ 0.05.
4 RISULTATI
Nella nostra serie di 156 pazienti sottoposte a conizzazione prima o durante la gravidanza (due casi) abbiamo riscontrato una età media alla diagnosi di 28,2 anni (mediana 28 anni, range 19-37) e un' età media al primo trattamento con LEEP di 28,5 anni (mediana 28 anni, range 20-38 anni).
Dall'analisi istologica dei coni asportati abbiamo rilevato la seguente
distribuzione delle lesioni:
(Tabella 7 A, 7 B)• CIN 1: 15 • CIN 2: 41 • CIN 3: 97
• Condiloma cervicale piano: 1 • Carcinoma microinvasivo < 1mm: 1 • Carcinoma infiltrante > 7 mm: 1
La profondità media dei coni asportati nella nostra popolazione considerata in toto è stata di 8,54 mm (mediana 8 mm, range 5-14 mm).
Interessamento da malattia dei margini dei coni asportati:
• Margini indenni: 105 • Margine esocervicale: 12 • Margine endocervicale: 39
Dall'analisi degli outcome ostetrici della nostra popolazione in termini di
aborti, parti pretermine (< 37 settimana), e tagli cesarei abbiamo riscontrato i
seguenti dati:
Parti pretermine
:Tre parti pretermine (pari al 2,17% del totale) su 138 gravidanze condotte oltre la 23
settimana; la profondità media dei coni nelle pazienti che hanno partorito prima del termine è risultata 9 mm (mediana 8 mm, range 8-12 mm). La profondità media dei coni nelle pazienti che hanno partorito a termine è risultata 8,51 mm (mediana 8 mm, range 5-14 mm). Una paziente, unica della serie ad essere stata sottoposta a cerchiaggio profilattico, ha
partorito per via vaginale a 35 settimane per insorgenza spontanea del travaglio; le altre due pazienti, entrambe con gravidanza gemellare, hanno partorito a 32 e 36 settimane
rispettivamente, la prima mediante taglio cesareo dopo rottura prematura pretermine delle membrane, la seconda mediante parto vaginale per insorgenza spontanea del travaglio.
Aborti spontanei
:Diciassette aborti spontanei del primo trimestre pari al 10,8% del totale delle gravidanze con profondità media dei coni di 8,41 mm (mediana 8 mm, range 5-13 mm) più una
interruzione volontaria di gravidanza per trisomia 21. Degli aborti spontanei riscontrati 3 si erano verificati a meno di 12 mesi dalla conizzazione (con profondità media del cono di 8,33 mm, mediana 9 mm, range 8-13 mm), i restanti 14 a più di 12 mesi dalla conizzazione (con profondità media del cono di 8,42 mm, mediana 8,5 mm, range 5-10 mm). (Tabella 8)
Tagli cesarei
:Ventiquattro tagli cesarei effettuati su 138 gravidanze giunte al termine (pari al 17,39 % del totale) con profondità media dei coni di 8,62 mm (8 mm mediana, range 6-13 mm); le indicazioni a taglio cesareo sono state le seguenti:
• Rotazione sacrale: 1
• Distocia cervicale: 2 (arresto della dilatazione a 4 e 5 cm rispettivamente); profondità media dei coni 8,5 mm
• Fallita induzione: 4; profondità media dei coni 9,5 mm • Mancata progressione: 2; profondità media dei coni 8 mm • Alterazione CTG: 7
• Mancato impegno: 1 • Richiesta materna : 1 • Presentazione podalica: 3 • Sospetto distacco di placenta: 1
• Fallita ventosa (sproporzione feto pelvica): 1 • PROM gemellare 32 w: 1
Recidive:
Al follow up aggiornato all'Aprile 2015 nella nostra popolazione abbiamo riscontrato 7 recidive di malattia (pari al 4,48 %) che hanno necessitato di ulteriore trattamento con LEEP; il tempo medio di recidiva è stato di 38 mesi, mediana 25 mesi (range 5-62 mesi). Due casi di recidiva si sono verificati nelle uniche due pazienti della serie sottoposte a prima conizzazione in corso di gravidanza. In 3 casi il margine endocervicale al primo trattamento era risultato positivo.
5 DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
PARTO PRETERMINE
Degli eventi ostetrici avversi quello probabilmente più temuto, per le conseguenze pesanti in termini di morbilità e mortalità neonatale, è sicuramente il parto pretermine.
Sebbene tutte le nascite che si verificano prima di 37 settimane di gestazione siano definite pretermine, la maggior parte delle sequele e dei decessi si ha nei neonati partoriti prima della 34 settimana. (81, 82)
Si può suddividere la nascita pretermine in sottogruppi:
• Pretermine, nascita tra la 23a e la 37a settimana • Quasi a termine, nascita tra la 34a e la 36a settimana
• Moderatamente pretermine, nascita tra la 32a e la 34a settimana • Molto pretermine, prima della 32a settimana
• Estremamente pretermine, prima della 28a settimana
Per basso peso alla nascita si intende un bambino nato sotto i 2.500 grammi di peso al momento del parto, indipendentemente dall'età gestazionale alla nascita. I bambini nati sottopeso non sono necessariamente nati prematuramente, sebbene esista un'ovvia
associazione tra il peso alla nascita e la prematurità. I bassi pesi alla nascita possono essere inoltre suddivisi in ulteriori categorie:
• Basso peso alla nascita, meno di 2.500 g • Peso molto basso alla nascita, meno di 1.500 g
Nei paesi sviluppati, la maggior parte dei bambini nati sottopeso è pretermine.
L'incidenza del parto pretermine varia attraverso i vari paesi, gli Stati Uniti hanno un tasso relativamente alto (12-13%) mentre paesi come l'Olanda (7,1%) e la Scandinavia (6,1%) hanno tassi inferiori. (83)
L’ultimo rapporto dello European Perinatal Health riporta un’ampia variabilità nel tasso di nati pretermine (<37 settimane) in Europa, che è compreso tra il 5% e il 12%, con i valori più bassi in Finlandia e nei Paesi Baltici e i più alti nella Repubblica Ceca e in Austria. La percentuale di nati di peso inferiore ai 2500 g oscilla invece tra il 4% e l’8% con un
gradiente Nord-Sud. La percentuale di nati di peso <1500 g e di età gestazionale <32 settimane presentano un range compreso tra lo 0,7% e l’1,4%,. (84)
In Italia l’ultimo rapporto del Ministero della Salute sui certificati di assistenza al parto (CeDAP) pubblicato nel 2011 riporta i dati raccolti nel 2008 in base ai quali l’Italia si colloca nei valori medi europei. La percentuale di nati prima della 37ª e prima della 32ª settimana di gestazione è rispettivamente 6,8% e 0,9% del totale. La percentuale di nati di peso inferiore ai 2500 e ai 1500 g è pari, rispettivamente, al 6,8% e all’1% del totale. (85)
Nella nostra popolazione di studio non sono stati riscontrati parti prima della 32 settimana ed il tasso di parti pretermine < 37a settimana è del 2,1%. Abbiamo confrontato il numero di parti petermine della nostra popolazione campione con quello atteso sulla base del tasso medio derivato dall'analisi dei registri di sala parto del nostro centro negli anni 2000-2009 (8,31%) ricavando un valore di p= 0.0512
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 3 135 138
Attesi 11 127 138 Totale 14 262 276 ABORTO SPONTANEO
Per quanto concerne il rischio di aborto abbiamo confrontato il numero di aborti spontanei riscontrato all'interno della nostra popolazione campione con quello atteso sulla base del tasso medio toscano ricavato dai rapporti ISTAT 2010-2012 (12,7%) (86) (Tabella 10) ottenendo un valore di p= 0.8596
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 17 139 156 Attesi 19 137 156 Totale 36 276 312
TAGLI CESAREI
In Italia si conferma il ricorso eccessivo all’espletamento del parto per via chirurgica. In media, il 37,8% dei parti avviene con taglio cesareo, con notevoli differenze regionali che comunque evidenziano che nel nostro paese vi è un ricorso eccessivo all’espletamento del parto per via chirurgica. (85)
Dalle indicazioni al taglio cesareo riscontrate all'interno della nostra popolazione emerge che, se consideriamo i soli cesarei effettuati in travaglio, essi rappresentano il 10,14 % del totale. Abbiamo confrontato il numero di tagli cearei in travaglio all'interno della nostra popolazione campione con quello atteso sulla base del tasso medio di tagli cesarei in travaglio derivato dall'analisi dei registri di sala parto (anni 2000-2009) del nostro centro (11,5 %) ricavando un valore di p= 0.8470
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 14 124 138
Attesi 16 122 138 Totale 30 246 276
RECIDIVE
Per la valutazione della sicurezza nell'asportazione di coni di profondità inferiore a 10 mm abbiamo confrontato il numero di recidive nella nostra popolazione campione con quelle attese secondo le percentuali riportate in letteratura da Ang et al. per coni di profondità superiore ai 10 mm nelle giovani donne di età inferiore a 35 anni (3,4 %) (70) ricavando un valore di p= 0.7700
Outcome 1 Outcome 2 Totale Eventi 7 149 156 Attesi 5 151 156 Totale 12 300 312
La profondità media dei coni escissi all'interno della nostra popolazione campione è risultata 8,54 mm con mediana di 8 mm (range 5-14 mm) e cioè inferiore al cut off di 10 mm che il lavoro di Simoens C e le meta-analisi di Kyrgiou considerano "sicuro" da un punto di vista di eventi ostetrici avversi quali parti pretermine (69, 41) e rischio di abortività (77). Si noti inoltre che, all'interno della nostra popolazione, anche il cono di maggiore profondità (14 mm) è comunque al di sotto del cut off ritenuto ottimale secondo lo studio di Marie Van Hentenryck. (66) In accordo con i dati di letteratura, non vi è differenza in termini di ricorso al taglio cesareo rispetto alla popolazione non trattata. (66, 79) Anche il rischio di ricorrenza e la necessità di effettuare un secondo trattamento, trattandosi di donne giovani (età media 28,2 anni), con cervice di tipo 1 o 2, non è maggiore rispetto a quello riscontrato per escissioni di profondità superiore come già riportato da Ang et al. (70) e pertanto
concordiamo con l'autore nell'asserire che coni di profondità inferiore a 10 mm dovrebbero essere l’obiettivo per le donne in età riproduttiva (< 35 anni) così da evitare i potenziali effetti avversi nelle future gravidanze e questo senza temere di incrementare il rischio di ricorrenza di malattia in tale gruppo di donne. Ciò può certamente essere consigliato solo nelle circostanze in cui l’intera lesione è chiaramente visibile a livello della esocervice e nella porzione inferiore del canale cervicale, in assenza di ogni segno di malattia invasiva e in assenza di precedenti interventi sulla cervice forieri di possibili alterazioni della
topografia della zona di trasformazione.(87)
Le linee guida continuano a raccomandare un trattamento aggressivo per le pazienti con HSIL che sono a rischio significativo di progressione della malattia. Il beneficio atteso a lungo termine dalla vaccinazione contro l'HPV può contribuire all'ulteriore riduzione delle complicanze ostetriche che derivano da displasia cervicale. Per ora sembra prudente trattare
le pazienti con displasia di alto grado che sono a rischio significativo per progressione a cancro cervicale. (64)
Recenti cambiamenti nello screening con Pap test e nelle linee guida colposcopiche si concentrano sull’evitamento di trattamenti inutili in donne con anomalie cervicali, riconoscendo non solo il disagio e le complicazioni immediate, ma anche le potenziali conseguenze ostetriche a lungo termine. (88)
Dato l’aumento in termini di morbidità neonatale associato con la conizzazione e dato l’alto tasso di regressioni spontanee della displasia di basso grado nelle giovani donne, i medici dovrebbero aspettare prima di effettuare la chirurgia cervicale e la diffusione della
vaccinazione anti-HPV dovrebbe essere promossa per scongiurare la chirurgia non necessaria.
Attualmente non esistono specifiche raccomandazioni nelle pazienti gravide
precedentemente sottoposte a conizzazione, la misurazione ecografica della cervice è solitamente considerata un buon fattore predittivo di parto pretermine. Il cerchiaggio profilattico non sembra ridurre il rischio di prematurità e può anzi essere deleterio. (66)
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