termini di affidabilità inter-rater e nella frazione di soggetti correttamente classificati secondo ciascuno dei lettori. I nostri risultati si discostano decisamente da Caminiti et al. (86) che hanno descritto un'accuratezza del 92% per l'analisi semiquantitativa Voxel-based nel distinguere i pazienti con DLB e ADD a livello individuale. Questo disaccordo rispetto al nostro studio può essere spiegato da differenze metodologiche, vale a dire, essersi concentrati su pazienti allo stadio di demenza con soggetti DLB nella maggior parte dei casi (77%) privi di conferma della diagnosi clinica con un biomarcatore indicativo.
L'aver incluso solo pazienti con MCI nel nostro studio ha in realtà vantaggi ma anche alcuni svantaggi per la valutazione VBA semiquantitativa. Precisamente, si dovrebbe tenere conto del fatto che in 16 pazienti MCI-AD (40% dell'intero gruppo) e 2 pazienti MCI-LB (5%) l'analisi single-subject si è dimostrata inconcludente e le mappe-T VBA sono state quindi classificate come “cervelli di vetro”. In questi 18 casi i lettori nel loro secondo turno non sono stati effettivamente aiutati dalla VBA. Tale limite dell'analisi semiquantitativa è probabilmente dovuto alla condizione molto precoce dell’MCI, che influenza principalmente il metabolismo cerebrale in MCI-AD.
In effetti, i cambiamenti metabolici cerebrali possono essere molto sottili nei pazienti con MCI precoce con deterioramento cognitivo minimo (87) che può trasformarsi in un confronto non significativo con soggetti sani a livello individuale con VBA univariata, in linea con i dati precedenti dall'European Alzheimer Disease Consortium (74). D'altra parte, i pazienti con DLB prodromica mostrano sin dalle prime fasi un profondo ipometabolismo nella regione parieto ‐ occipitale (67), spiegando così perché le mappe-T VBA hanno prodotto cluster significativi di ipometabolismo nel 95% dei nostri pazienti con MCI-LB. I nostri risultati mostrano che tale condizione, vale a dire una maggiore probabilità di MCI-AD di avere "cervelli di vetro" rispetto a MCI-LB, non è stata effettivamente utilizzata come criterio induttivo dai lettori. In effetti, la mancanza di informazioni sulle mappe T VBA non era correlata a un numero maggiore di modifiche diagnostiche tra i primi due round quando si confrontano casi con valutazione VBA inconcludente e conclusiva, ma lo stesso non è vero per il terzo round. Infatti, quando ai lettori venivano forniti dati semiquantitativi VROI, i pazienti con mappe-T VBA inconcludenti tendevano ad avere un numero maggiore di modifiche diagnostiche, aggiustando così l'opinione della maggior parte dei lettori.
Questi casi erano più difficili da valutare da parte dei lettori, come espresso dal numero medio di errori nelle valutazioni visive e VBA che è risultato significativamente più
alto rispetto a quelli in cui la mappa-T VBA ha prodotto cluster significativi di ipometabolismo. Al contrario, i dati dell'analisi VROI hanno neutralizzato tali differenze, poiché il numero medio di errori in questa fase era simile tra i pazienti con o senza una T-map informativa.
L'analisi basata su VROI ha prodotto le prestazioni più elevate e ha potuto distinguere i pazienti MCI-AD e MCI-LB con un ROCAUC superiore al 90%, con il rapporto TL / PO che raggiunge un valore leggermente (anche se non significativo) superiore a ciascuno dei due Valori VROI (cioè TL o PO) presi singolarmente. Ciò è coerente con lavori precedenti basati sull'analisi VROI in cui i pazienti con DLB e ADD erano distinti con un'accuratezza di circa il 90% dal tasso metabolico relativo cerebrale occipitale del glucosio (88) (89) (90) e con un ROCAUC compreso tra l'85%
e il 94% dal rapporto occipitale / ippocampo (84) (91). Se quei lavori si concentravano effettivamente su pazienti allo stadio di demenza lieve, con punteggi medi MMSE di 19 (range 14-24) e 18,5 (range 11-24) rispettivamente nei pazienti ADD e DLB, i nostri risultati sono stati invece tracciati allo stadio MCI con punteggi MMSE medi di circa 26. In effetti, quando ai lettori è stato fornito un diagramma grafico che mostrava l'odds ratio di ciascun paziente, era più probabile che fosse incluso nel pattern AD o DLB in base al valore dei conteggi medi normalizzati whole-brain dei clusters TL e PO, l'accuratezza dei lettori è rimasta prossima al 90% (89,7 ± 2,3%). Pertanto, i dati VROI hanno consentito un aumento del 12,4% dell'accuratezza diagnostica rispetto all'analisi visiva assistita da VBA. Un significativo miglioramento è stato riscontrato anche per quanto riguarda l'affidabilità inter-rater e la frazione di soggetti correttamente classificati secondo ciascuno dei lettori. Per quanto riguarda quest'ultimo punto, la percentuale di pazienti per cui tutti i lettori concordavano coerentemente con il gold standard diagnostico è aumentata da meno del 40% a oltre il 75% aggiungendo i dati VROI. Un po' inaspettatamente, tuttavia, il numero di pazienti in cui tutti i lettori hanno scelto il risultato sbagliato nel terzo round è aumentato da uno (pt.17) a tre (pt.11, 17 e 73), ed è stato probabilmente guidato dalla classificazione errata nel grafico OR di questi pazienti (come descritto nel Box 1).
Inoltre, anche se il confronto non ha raggiunto la significatività statistica, la concordanza intra-rater è diminuita nel terzo round rispetto ai primi due. In effetti, a questo punto il K di Cohen è risultato inferiore a 0,5 in due dei sei valutatori (R3, 15 anni di esperienza, K = 0,47 e R4, 8 anni di esperienza, K = 0,33). Pertanto, questi sono stati fortemente influenzati dai grafici OR e tendevano a cambiare idea di
conseguenza, senza alcuna correlazione con la loro esperienza. Ciò evidenzia la grande influenza dei dati VROI nella decisione dei lettori e nella loro sicurezza diagnostica, ma porta anche a errori in pochi casi particolari, indipendentemente dal loro know-how.
Da notare, quando il grafico OR era inconcludente (pt.15 e 63 (AD) e 35, 43,53 (DLB)), il numero medio di errori diagnostici è risultato più alto nel terzo round che nei passaggi precedenti rispetto ai restanti pazienti, ma va notato che in questi anche il numero di cambiamenti diagnostici tendeva ad essere significativamente più alto tra il primo e il secondo round. Ciò potrebbe essere interpretato come una maggiore difficoltà nel classificare quei soggetti in cui un pattern metabolico meno chiaro ha portato i lettori a cambiare idea più frequentemente.
Entrando nei dettagli, abbiamo identificato quei nove pazienti che hanno ricevuto dieci o più valutazioni errate durante l'intero processo di valutazione, e abbiamo valutato le peculiarità che potrebbero aver tratto in inganno i lettori (vedi Box 1). In particolare, i pazienti n. 17 e 38 (MCI-LB) hanno ricevuto rispettivamente 18/18 e 10/18 valutazioni errate come risultati di un pattern DLB non rilevabile, nonché di una T-map inconcludente e di un grafico OR che indicava AD. Entrambi sono convertiti a demenza dopo più di 2 anni (2,4 e 3,9 anni, rispettivamente), indicando così che la valutazione del metabolismo cerebrale è stata eseguita nella primissima fase prodromica ed era quindi molto lievemente e non specificatamente compromessa.
Allo stesso modo, pts. 11 (MCI-AD) e 73 (MCI-LB) hanno ricevuto il maggior numero di valutazioni errate nel terzo round perché i grafici OR indicavano la categoria diagnostica opposta. Ciò può essere spiegato dal fatto che pt. 11 (MCI-AD) aveva un grave coinvolgimento parieto-occipitale con una più lieve compromissione del PCC che imitava il pattern DLB; un fenomeno simile è stato osservato nei pazienti 39, 63 e 76. Mentre il pt. 73, così come i pts. 22 e 55 (tutti nel gruppo MCI-LB), avevano evidenza di un maggiore coinvolgimento di PCC senza un chiaro CIS o un tipico pattern DLB. Da sottolineare il fatto che due di loro (pts. 55 e 73) fossero più anziani (rispettivamente 77,5 e 83,2 anni) e avessero una scarsa istruzione (5 anni), e il pt. 55 fosse anche tra i pazienti con il più alto deterioramento cognitivo al basale ( MMSE 23). La minore espressione del CIS, oltre che in pazienti di età superiore, istruzione inferiore (69) è caratteristica di soggetti con punteggi cognitivi inferiori (68) (92). Date queste caratteristiche, tutti questi tre casi hanno avuto una conversione più rapida in demenza, e possiamo quindi anche ipotizzare una patologia di Alzheimer coesistente.
Tuttavia, non disponiamo di dati sull'amiloidosi nei nostri pazienti con MCI-LB, e ciò impedisce di escludere che questi casi con valutazioni contrastanti da parte dei lettori o informazioni VBA o VROI inconcludenti / imprecise abbiano effettivamente co-patologie LB e AD che potrebbero aver influenzato i modelli metabolici.
Gli anni di esperienza dei lettori non hanno influenzato né l'accuratezza né il numero di cambiamenti della categoria diagnostica nei tre round. Ciò è in contrasto con le precedenti evidenze che mostrano l’influenza dell'allenamento nelle fasi più precoci in cui l'analisi semiquantitativa ha performato meglio che la lettura visiva eseguita da lettori meno esperti (74) (77). Questo risultato è probabilmente correlato al disegno dello studio, poiché la scelta dicotomica tra due risultati, cioè MCI-LB o MCI-AD, semplifica il lavoro di lettori moderatamente esperti nell'interpretazione visiva dei pattern metabolici, con o senza l'ausilio di informazioni semiquantitative.
Un vantaggio definito dell'esperienza è quindi concepibile in quei casi in cui i lettori devono confrontarsi con uno spettro diagnostico più ampio o quando le loro decisioni dipendono da una relazione più complessa tra dati clinici e di imaging. Inoltre, contrariamente a precedenti evidenze (77), anche i lettori più esperti hanno giovato dell’introduzione delle VROI per quanto riguarda il miglioramento dell’accuratezza diagnostica.
Presi insieme, i nostri risultati evidenziano il ruolo della 18F-FDG PET nella prima fase prodromica della patologia LB in cui la presentazione MCI deve essere distinta da quella sostenuta da patologia Alzheimer. In effetti, l'accuratezza della valutazione visiva della 18F-FDG PET di per sé è persino superiore a quella descritta per DAT-SPECT in questa fase della malattia (36) e migliora significativamente aggiungendo informazioni semiquantitative. La mancanza di correlazione con l'esperienza dei lettori dovrebbe essere ulteriormente valutata nel caso di uno scenario diagnostico più ampio, ma implica che anche i lettori moderatamente esperti possano classificare correttamente fino a due terzi dei pazienti con MCI quando l'esito è dicotomico per mezzo della sola valutazione visiva standard.
Uno dei principali punti di forza di questo studio è stata la selezione di due gruppi di pazienti con MCI ben abbinati per quanto riguarda età, punteggio MMSE, sesso e istruzione, con diagnosi clinica confermata da un biomarcatore di amiloidosi in MCI-AD (alta probabilità di AD (8)) o un biomarcatore indicativo in MCI-LB (DLB probabile (4)). Un altro punto di forza è l’utilizzo di sei lettori con diversi anni di esperienza che hanno valutato immagini e dati semiquantitativi, ciechi alla diagnosi
clinica e ai risultati dei biomarcatori. In questo modo abbiamo potuto valutare con sicurezza l'accuratezza dei lettori esperti con tre diverse modalità utilizzate in modo graduale e a livello individuale, avendo una diagnosi basata sui biomarcatori come certezza fondamentale. Il limite principale è che, come detto sopra, mancavano i biomarcatori della co-patologia dell'Alzheimer nel gruppo MCI-LB.
In conclusione, fornendo prove di una buona accuratezza diagnostica, i nostri dati supportano il ruolo della PET cerebrale 18F-FDG come un biomarcatore indicativo piuttosto che di supporto allo stadio MCI-LB, in cui DAT-SPECT ha mostrato una precisione limitata (4) (36) ed evidenziano il ruolo dell'analisi semiquantitativa basata su VROI.
I D
Età (ses so)
Dia gno si
N. di valut azion i errat e
Caratteristiche cliniche principali al baseline
Analisi
visiva Mappa-T Grafico OR
1 1
77.
1 (F)
AD
V = 3 S = 2 Q = 6
aMCImd, MMSE 23 Parkinsonismo: No Allucinazioni visive: No RBD: No
Tempo alla demenza (a): 2.0
1 7
78.
9 (F)
DL B
V = 6 S = 6 Q = 6
aMCImd, MMSE 24 Parkinsonismo : Si Allucinazioni visive : No
RBD: Si
Tempo alla demenza (a): 2.4
2 2
71.
4 (M)
DL B
V = 5 S = 5 Q = 0
aMCImd, MMSE 23 Parkinsonismo: Si Allucinazioni visive: No RBD: Si
Tempo alla demenza (a): 0.5
3 8
71.
0 (F)
DL B
V = 2 S = 3 Q = 5
naMCIsd, MMSE 28
Parkinsonismo: Si Allucinazioni visive : No
RBD: Si
Tempo alla demenza (a): 3.9
3 9
78.
2 (F)
AD
V = 5 S = 5 Q = 2
aMCIsd, MMSE 28 Parkinsonismo: No Allucinazioni visive: No RBD: No
Tempo alla demenza (a): 7.1
5 5
77.
7 (M)
DL B
V = 4 S = 3 Q = 3
aMCImd, MMSE 23 Parkinsonismo: Si Allucinazioni visive: No RBD: Si
Tempo alla demenza (a): 0.5
6 3
73.
1 (F)
AD
V = 2 S = 4 Q = 5
aMCImd, MMSE 27 Parkinsonismo: No Allucinazioni visive: No RBD: No
Tempo alla demenza (a): 2.3
7 3
83.
2 (M)
DL B
V = 5 S = 5 Q = 6
naMCImd, MMSE 25
Parkinsonismo: Si Allucinazioni visive: Si RBD: No
Tempo alla demenza (a): 0.6
Abbreviazioni: RBD, REM sleep behavior disorder, aMCI e naMCI, MCI amnestico e non amnestico; md and sd, multi-dominio e singolo-dominio.
Box 1 Descrizione dei dati clinici e di imaging dei nove pazienti con il maggior numero di valutazioni errate da parte dei lettori esperti
7 6
70.
2 (M)
AD
V = 3 S = 4 Q = 3
aMCImd, MMSE 27 Parkinsonismo: No Allucinazioni visive: No RBD: No
Tempo alla demenza (a): No
5. TABELLE SUPPLEMENTARI
Le coordinate di picco e le regioni corticali in ogni cluster sono ordinate verso il basso dal picco più alto Z-score. In tutte le analisi (valore soglia: p<0,001 non corretto a livello di picco), sono stati considerati solo i cluster contenenti almeno 50 voxel, che erano statisticamente significativi con p <0,05, con correzione family-wise (FWE corr) per confronti multipli a livello di cluster. Abbreviazioni: AB, area di Brodmann; HC, healthy controls (controlli sani); MCI-AD, Mild cognitive impairment (disturbo cognitive lieve) dovuto a malattia di Alzheimer; MCI-LB, MCI dovuto a corpi di Lewy.
Tabella supplementare 1 Risultati dei confronti del metabolismo cerebrale di MCI-AD e MCI-LB rispetto a HC
Le coordinate di picco e le regioni corticali in ogni cluster sono ordinate verso il basso dal picco più alto Z-score. In tutte le analisi (valore soglia: p<0,001 non corretto a livello di picco), sono stati considerati solo i cluster contenenti almeno 50 voxel, che erano statisticamente significativi con p <0,05, con correzione family-wise (FWE corr) per confronti multipli a livello di cluster. Abbreviazioni come in Tabella 10.
Tabella supplementare 2 Risultati dei confronti del metabolismo cerebrale tra i gruppi AD e MCI-LB
Risposte dei valutatori per ogni paziente in tutti e tre i round di valutazione della PET 18F-FDG. Gli errori diagnostici sono in grassetto.
* Nel secondo turno le mappe T di VBA consistevano in un "cervello di vetro" vuoto poiché nessun cluster significativo è stato rilevato nell'analisi a singolo soggetto (pts n. 14, 16, 24, 25, 29, 30, 39, 40, 44, 49, 61, 62, 65, 68, 69, 79 (AD), 17, 38 (DLB)
Abbreviazioni: V, visiva, VBA, analisi semiquantitative voxel-based aggiunta all’analisi visiva (V); VROI, analisi semiquantitativa VROI-based analysis aggiunta alle analisi visiva e VBA(V+VBA); 1-6, lettori da 1 a 6; AD, Malattia di Alzheimer; DLB, Demenza a corpi di Lewy; UNC, uncertain (incerta).
Tabella supplementare 3 Valutazioni dei lettori
Abbreviazioni: V, visiva, VBA, analisi semiquantitative voxel-based aggiunta all’analisi visiva (V); VROI, analisi semiquantitativa VROI-based analysis aggiunta alle analisi visiva e VBA(V+VBA); 1-6, lettori da 1 a 6.
Tabella supplementare 4 Concordanza inter-rater secondo i valori Kappa di Cohen (K) nei tre round di valutazione 18F-FDG-PET.
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