I disturbi respiratori nel sonno (DRS) costituiscono un ampio gruppo di patologie del sonno che trovano origine centralmente e/o a livello delle vie aeree (54,55,56) e per i quali, durante le ore di sonno, si verificano alterazioni della meccanica respiratoria che nella maggior parte dei casi, causa un calo della saturazione arteriosa di ossigeno nel sangue periferico.
In questo studio è stato fatto particolare riferimento ai disturbi respiratori sonno-correlati di tipo ostruttivo, meglio conosciuti come apnee nel sonno (obstructive sleep apnea: OSA) che, unitamente ad una sintomatologia complessa, danno luogo alla Sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (obstructive sleep apnea syndrome: OSAS) (57,58).
L’OSAS rappresenta una patologia frequente nella popolazione generale (59-63) e spesso sottovalutata ma che ha un forte impatto sulla salute e la qualità di vita delle persone e risvolti socio-sanitari importanti. Una elevata percentuale di pazienti con OSAS presenta sintomatologia diurna che comprende un’ ampia gamma di sintomi, il principale dei quali, la sonnolenza diurna, è misurabile con questionari specifici somministrati al paziente durante le visite
qualità della vita del paziente ed espone il paziente stesso ad una maggiore possibilità di incidenti stradali e sul lavoro; altri sintomi diurni comprendono disturbi di memoria, di concentrazione e dell'umore; soprattutto nel lungo periodo inoltre i pazienti che presentano disturbi respiratori sonno-correlati non controllati presentano un maggior rischio di ipertensione arteriosa sistemica, patologie cardiovascolari (aritmie, ipertensione polmonare), eventi cerebrovascolari (65-69,78-82).
Definizioni e diagnosi
Apnea: cessazione del flusso aereo (o riduzione di almeno il 90%) della durata di almeno 10 secondi e seguita da desaturazione di almeno il 4% rispetto al basale; le apnee possono essere di tipo centrale (caratterizzate dall'assenza di movimenti toracici e addominali e da un tracciato poligrafico “a dente di sega”), di tipo ostruttivo (ad origine periferica per il collasso delle prime vie aeree, caratterizzate la presenza di movimenti toracici e addominali e con morfologia del tracciato poligrafico “a scodella”) o di tipo misto (presenza di entrambe le componenti; di solito inizia come centrale e poi diventa di tipo ostruttivo (55-55,68).
Ipopnea: riduzione dell’amplitude del flusso aereo tra il 50 e il 90% del basale per un periodo superiore a 10 secondi associata a una desaturazione di ossigeno ≥ 3%. (55-57,70).
RERA: (respiratory effort related arousals): marker di un evento respiratorio che non raggiunge la soglia di definizione di apnea ma che determina una frammentazione del sonno (Upper Airway Respiratory Syndrome: UARS) e che corrispondono ai risvegli elettroencefalografici (arousals) correlati agli sforzi respiratori legati ad una subostruzione delle vie aeree superiori (55-57,70).
La diagnosi di OSAS, come anche degli altri disturbi espiratori nel sonno, prevede (58):
- accurata anamnesi generale e respiratoria, con particolare riferimento ai sintomi indicativi di OSAS, sia notturni che diurni (vedi paragrafo dedicato ai sintomi);
- esame obiettivo respiratorio e generale con rilevazione dei parametri antropometrici (altezza e peso) e calcolo dell’Indice di Massa Corporeo, rilevazione della circonferenza del collo, e misurazione della pressione arteriosa sistemica
- somministrazione di un questionario per la valutazione quantitativa della sonnolenza diurna (64).
La diagnosi di certezza dei DRS è comunque di tipo strumentale e prevede l'esecuzione di una registrazione di vari parametri durante il sonno.
L’esame del sonno può essere eseguito tramite i seguenti sistemi: - monitoraggio cardiorespiratorio ridotto che prevede la
rilevazione di 4 parametri: flusso aereo oro-nasale, frequenza cardiaca, ossimetria, posizione corporea;
- monitoraggio cardiorespiratorio completo che prevede la rilevazione del flusso oro-nasale, frequenza cardiaca, ossimetria, movimenti toracici ed addominali, rumore respiratorio, e posizione corporea.
- polisonnografia con sistema portatile in cui oltre ai parametri riportati sopra prevede anche la registrazione di elettroencefalogramma (EEG), elettromiogramma (EMG) sotto-mentoniero, ed elettro-oculo-gramma (EOG),
- polisonnografia completa in laboratorio: prevede oltre ai parametri riportati sopra anche la rilevazione della pressione endoesofagea.
Negli ambulatori pneumologici per la diagnosi e la cura dei disturbi respiratori nel sonno di solito è usato il sistema di monitoraggio cardiorespiratorio notturno completo con sistema portatile (58,70). Di seguito sono riportati gli indici diagnostici (60):
AHI (Apnea Hypopnea Index): numero di eventi ostruttivi (apnee + ipopnee) per ora di registrazione.
ODI (Oxygen Desaturation Index): numero desaturazioni notturne (<4% rispetto al basale) per ora di registrazione.
RDI (Repiratory Disorders Index): numero di apnee + ipopnee + RERA per ora di registrazione.
CT<90%: il tempo di registrazione di HbO2 sotto 90%
E' possibile effettuare diagnosi di OSA quando l'indice AHI >5 eventi per ora di registrazione; la definizione di gravità è effettuata
Grado severo: AHI > = 30 eventi per ora di registrazione
Grado moderato: AHI compreso tra 15 e 29 eventi per ora di registrazione
Grado lieve: AHI compreso tra 5 e 14 eventi per ora di registrazione (53-C)
Aspetti epidemiologici
I disturbi respiratori del sonno sono relativamente frequenti nella popolazione generale; in particolare i dati più recenti mostrano come la prevalenza sulla popolazione generale americana sia stimata tra il 3% ed il 7% (60,61); esistono differenze di genere e di età per quanto riguarda la distribuzione della patologia (71); in particolare prevale nel sesso maschile tra i 40 ed i 50 anni (60,62,72,73); inoltre è noto dalla letteratura scientifica, che fattori genetici in parte legati al sesso predispongono allo sviluppo di OSA ed altri disturbi sonno-correlati determinando la predisposizione ad alterazioni anatomiche a carico delle prime vie aeree (per es. l’ipertrofia dell'ugola e del palato molle, e l’alterata conformazione del rinofaringe) e del tono di base dei muscoli rinofaringei ed orofaringei, in particolare del muscolo glossofaringeo con conseguente aumento della probabilità di collasso delle prime vie aeree durante determinate fasi del sonno).
Un dato di rilievo che emerge dalla letteratura e dall'osservazione dell'attività svolta dai Centri pneumologici italiani e divulgato nel documento dell'AIPO contenente le Raccomandazioni per la diagnosi e la cura dei DRS (57), è che la prevalenza dei disturbi respiratori nel sonno ed in particolare di OSA è in aumento sulla popolazione generale; si calcola che in Italia almeno 1.600.000
Sintomi
La sintomatologia legata alla presenza di OSA comprende una vasta gamma di sintomi, spesso non specifici, che impattano notevolmente sulla qualità della vita dei pazienti affetti ed implicano importanti conseguenze sul piano sociosanitario (63,74,75).
Sintomi notturni: I sintomi notturni di solito sono riferiti dal compagno/a di letto del paziente. Questi sintomi si accompagnano
ad una frammentazione del sonno, con conseguente scarsa qualità
del sonno stesso, ipoventilazione con conseguente calo della SO2 e,
in relazione al grado di desaturazione, ipossia tissutale.
russamento: il 35-40% degli uomini ed il 15-28% delle donne della
popolazione generale riferisce russamento abituale. In particolare un russamento presente tutte le notti (abituale) e da almeno sei mesi (persistente) si riscontra anche nel 70-95% dei pazienti con apnee ostruttive notturne ed è stato ipotizzato che nei rimanenti casi i pazienti potrebbero non avere una adeguata percezione del loro disturbo: infatti i tre quarti dei pazienti OSAS che negano di essere russatori risultano tali quando il disturbo è valutato oggettivamente (57,58).
Apnee: tipicamente riferite dal coniuge del paziente, consistono in
arresti respiratori che generalmente si concludono con una rumorosa ripresa della respirazione. E’ importante indagare circa la
frequenza con cui si verificano tali eventi, essendo fisiologico l’occasionale riscontro degli stessi soprattutto nella fase dell’addormentamento. Spesso è segnalata una eccessiva irrequietezza notturna dei pazienti: ampi movimenti corporei spesso seguono gli eventi di apnea accompagnati talvolta a grugniti ed eloquio nel sonno e raramente ad episodi di sonnambulismo, comunque più frequenti nei bambini (56,63).
Risvegli con o senza senso di soffocamento (coking): possono
rappresentare l’epilogo di eventi di apnea notturni e la sensazione di soffocamento termina non appena il paziente si sveglia. Spesso si rende necessaria la diagnosi differenziale con episodi di attacchi di panico in cui la sensazione di soffocamento (56,63).
Nicturia: è frequentemente associata alle apnee ostruttive notturne e
consegue all’incremento del rilascio del peptide natriuretico atriale e/o alla depressione dell’attività del sistema renina-angiotensina- aldestorone, la cui attività normalmente si svolge in parallelo con il ciclo REM/nonREM durante il sonno. Tali cambiamenti ormonali sono probabilmente una conseguenza della “pseudo-ipervolemia centrale” correlata alle modificazioni emodinamiche indotte dall’aumento degli sforzi respiratori durante gli episodi ostruttivi. Talvolta si osserva enuresi, rara comunque negli adulti (56,63,76).
Sintomi diurni:
sensazione al risveglio di aver avuto un sonno scarsamente riposante, cefalea mattutina
Sonnolenza diurna: questo sintomo è causato dalla frammentazione
del sonno correlata ai frequenti risvegli o microrisvegli che conseguono agli eventi apnoici (77).
Sono disponibili diverse metodiche che consentono la misurazione, sia soggettiva che oggettiva, del grado di sonnolenza. Pur non esistendo un gold standard per questa quantificazione, il metodo più pratico in quanto semplice, immediato, poco costoso e ad alta riproducibilità è rappresentato da un questionario standardizzato, autosomministrato quale la “Scala di sonnolenza di Epworth”, in cui si valuta il paziente circa il grado di sonnolenza indotto da varie situazioni della vita quotidiana (64).
Test di misurazione oggettiva della sonnolenza diurna sono rappresentati dal test della latenza multipla di sonno (MSLT), in cui si indaga circa il tempo necessario per addormentarsi in condizioni di oscurità, posizione supina e silenzio; il test del mantenimento dello stato di veglia (MWT) (78-79). Oltre ai costi ed al tempo necessario per effettuarli, tali test presentano lo svantaggio di non riprodurre fedelmente le attività della vita quotidiana.
Disturbi di memoria e di concentrazione: spesso associate
all’OSAS e possibili conseguenze sia dell’ipossiemia notturna che della sonnolenza durante il giorno. Molti studi hanno individuato in un’elevata percentuale di soggetti con OSAS una riduzione nella capacità ed efficienza lavorativa associata a disturbi di memoria (circa i 2/3) e in ¾ dei casi difficoltà di concentrazione e di mantenimento dell’attenzione. Le funzioni cognitive possono essere valutate mediante appropriati test neuropsicologici atti a
indagare le aree funzionali dell’attenzione, memoria,
apprendimento e capacità di esecuzione ed elaborazione (79).
Disturbi dell’umore: tra i pazienti con OSAS è stata descritta una
più alta prevalenza di patologie psichiatriche minori, rispetto alla popolazione generale, quali disturbi d’ansia e disordini depressivi verosimilmente in relazione ad una cattiva qualità del sonno nonchè all’impatto che le alterazioni delle performance cognitive hanno sulla qualità della vita (78).
Cefalea al risveglio
Calo della libido e disfunzione erettile
Tutti questi sintomi sono legati alla frammentazione del sonno dovuta alla presenza della apnee che di conseguenza determina una scarsa qualità del sonno stesso (77).
Complicanze
Altrettanto importanti sono possibile complicanze e le patologie
con le quali le apnee sono correlate e legate alla ipossia tissutale ricorrente durante il sonno:
Le conseguenze della sindrome delle apnee ostruttive notturne contribuiscono ad aumentare la mortalità dei pazienti affetti. Si osserva infatti che i soggetti con OSAS grave presentano una sopravvivenza a 10 anni nettamente inferiore rispetto ai controlli e che la curva di sopravvivenza è normalizzata da una adeguata terapia ventilatoria notturna (80).
Parte di tale mortalità è riconducibile alle conseguenze dell’ipersonnia diurna. Numerosi sono gli studi in letteratura che valutano l’incidenza di incidenti stradali nella popolazione OSAS. Alcuni studi hanno rilevato che il 20-25% degli incidenti autostradali è causato dall’addormentamento durante la guida; altri hanno stimato che la frequenza di incidenti tra i soggetti OSAS rispetto ai (74,75).
E’ inoltre documentato che l’OSAS sia associata con un incremento della morbilità e mortalità cardiovascolare (81,82). Spesso però i soggetti OSAS presentano anche altri fatto-ri di rischio cardiovascolare quali il genere (65,80), l’età, l’obesità ,(80- 84) , il fumo (90) e l’alcool (85); non è pertanto facile dimostrare che l’OSAS sia un fattore di rischio cardiovascolare
indipendentemente dai fattori appena citati (68,69). Un numero crescente di studi suggerirebbe tuttavia un possibile ruolo di causa- effetto tra OSAS e le seguenti patologie: ipertensione arteriosa sistemica, cardiopatia ischemica, ischemia cerebrale, scompenso cardiaco, aritmie cardiache ed ipertensione polmonare.
Ipertensione arteriosa sistemica:
I pazienti con OSAS mediamente presentano valori di pressione arteriosa sistemica più alti di quelli di soggetti dello stesso sesso e di pari età. È infatti dimostrato che l’ipertensione arteriosa siatemica ed i Disturbi Respiratori nel Sonno sono associati in modo statisticamente significativo (88) e che OSAS ha un ruolo nel determinare elevati livelli di pressione arteriosa (89-90).
Un’alta prevalenza di OSAS è stata dimostrata in particolare in pazienti con ipertensione arteriosa resistente alla terapia medica (96% negli uomini e 65% nelle donne) (90).
Cardiopatia ischemica
Il rischio relativo per cardiopatia ischemica tra i soggetti OSAS è stimato essere da 1,2 a 6,9 volte più alto di quello della popolazione generale. La prevalenza di OSAS è pari al 35-40% in soggetti con cardiopatia ischemica, mentre il 23,8 % degli OSAS presenta segni di ischemia miocardica. Meccanismi fisiopatologici quali
agli eventi ostruttivi notturni, l’attivazione simpatica e lo stato protrombotico sembrano giocare un importante ruolo nella genesi della ischemia miocardica (96,97).
Ischemia cerebrale
La percentuale di soggetti con ictus cerebrale per i quali sia possibile identificare una patologia OSAS è compresa, a seconda dei diversi studi, tra il 70 ed il 95%. Si può pensare che i possibili meccanismi che legano l’OSAS alla cerebropatia ischemica siano multipli: ipertensione arteriosa, aritmie cardiache, aumentato rischio di eterogenesi a causa dello stress ossidativo indotto dall’ipossia sulla parete dei vasi, modificazione del metabolismo cerebrale e dell’emodinamica con riduzione del flusso ematico cerebrale durante l’apnea.
Dati clinici indicano un alto tasso di mortalità in pazienti con AHI>30 post-stroke ed un miglioramento della sopravvivenza in pazienti con OSAS e stroke trattati con CPAP (98).
La relazione fra OSAS ed ischemia cerebrale è stata ulteriormente messa in evidenza da uno studio prospettico di Arzt e colleghi che basandosi sul Wisconsin Sleep Cohort Study hanno dimostrato che l’OSAS moderata (AHI>20) è associata con un rischio triplicato di stroke. Il rischio di stroke o di morte durante il follow-up appare in aumento lineare con la severità dell’OSAS (99).
Scompenso cardiaco
Alcuni studi hanno dimostrato che l’OSAS è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di ipertrofia ventricolare sinistra (103); vi sono dati che dimostrano una ridotta sopravvivenza in pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico ed apnee nel sonno non trattate con CPAP (95).
Aritmie cardiache
E’ nota l’associazione tra OSAS ed aritmie cardiache durante il sonno (101)
Bradiaritmie quali, la bradicardia sinusale al di sotto dei 40 bpm, il blocco atrio-ventricolare dal primo al terzo grado ed il blocco seno- atriale sono state descritte in pazienti con OSAS e riscontrate quasi esclusivamente al termine delle apnee o in concomitanza del sonno REM. Sembra che tali alterazioni del ritmo siano legate all’ipertono vagale indotto dalle modificazioni della pressione intratoracica e dall’attivazione dei recettori delle vie aeree superiori (102).
Ipertensione polmonare
Diverse sono le stime della prevalenza dell’ipertensione polmonare nei soggetti OSAS: nei primi studi si riportavano valori pari al 60% mentre studi più recenti stimano tale prevalenza pari al 20%; solo
tale condizione nei soggetti OSAS sono da ricercarsi nelle modificazioni acute della pressione nel circolo polmonare: queste si verificano proprio durante le apnee ostruttive, in conseguenza allo sforzo respiratorio finalizzato a vincere l’incremento delle resistenze delle prime vie aeree. In particolare, nel sonno non-REM la PAP diastolica e sistolica diminuisce lievemente durante la fase dell’apnea ostruttiva, incrementa verso la fine dell’apnea e raggiunge il suo massimo durante i primi tre o quattro respiri del periodo di iperventilazione. L’incremento della PAP sarebbe dovuto a diversi meccanismi: l’ipossia, che per il riflesso di Euler- Liljestrand provoca vasocostrizione del circolo polmonare; fattori meccanici quali quelli legati agli sforzi respiratori che, attraverso un incremento della pressione negativa intratoracica, determinano una riduzione delle prestazioni del ventricolo sinistro e conseguente aumento della pressione capillare di incuneamento; meccanismi riflessi agenti direttamente sui vasi. Inoltre, il letto vascolare polmonare è bersaglio dei meccanismi descritti alla base dell’ipertensione arteriosa sistemica nei pazienti affetti da OSAS. L’aumento, invece della PAP diurna è stato, almeno in parte attribuito all’ipossiemia diurna anche se, gli studi a tal proposito non avrebbero riscontrato alcuna relazione tra l’ipertensione polmonare e l’indice di apnea ed ipopnea ed una percentuale pari al 15% dei pazienti OSAS presentassero, nonostante normali valori di
pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso, ipertensione polmonare (66).
Patogenesi
I fattori predisponenti la genesi delle apnee ostruttive nel sonno sono da distinguersi in locali (comprendono alterazioni anatomiche delle prime vie aeree che contribuiscono a ridurne il calibro favorendone l’ostruzione parziale o totale durante il sonno) e generali.
L’esperienza clinica insegna che i fattori locali sono ad esempio la deviazione del setto nasale, la poliposi nasale; la macroglossia; l’ipertrofia adenotonsillare, dei turbinati nasali, del velo del palato; neoplasie; micrognatia, laringomalacia.
I fattori generali sono: età; genere; predisposizione genetica; fumo e alcool; Farmaci; Endocrinopatie (es. obesità, acromegalia) ed altre patologie sistemiche.
Età: la prevalenza di OSAS aumenta con l’età; alcuni studi valutano, nei soggetti di età superiore ai 55 anni, pari al 30-60% la frazione di individui con un numero di eventi respiratori ostruttivi per ora di sonno superiore al limite minimo di normalità (62).
Genere: la maggiore prevalenza della patologia nel sesso maschile (71) potrebbe riconoscere un’eziopatogenesi multifattoriale:
- la diversa distribuzione corporea del tessuto adiposo nei due sessi, con un maggior grado di obesità nella parte superiore del corpo nel sesso maschile;
- differenti proprietà meccaniche della faringe (83,103) nei due sessi: diversi studi clinici hanno riscontrato una maggiore stabilità delle vie aeree superiori nel sesso femminile, fenomeno verosimilmente legato ad una più elevata attività elettromiografica
del muscolo genioglosso ed una maggiore risposta
elettromiografica dello stesso ad un carico inspiratorio. Nell’influenzare l’attività del muscolo genioglosso è stato ipotizzato un probabile ruolo ormonale: sono stati indagati i possibili effetti favorenti indotti dagli omoni sessuali maschili e, viceversa, quelli protettivi legati agli ormoni femminili.
Fattori genetici:
un importante ruolo nella genesi della patologia sembrano assumere alcuni fattori genetici e, tra tutti i disturbi respiratori durante il sonno, l’OSAS è quello geneticamente più complesso (73).
I più importanti fattori che, in associazione a quelli ambientali, contribuiscono all’insorgenza della patologia e per i quali sono state individuate significative basi genetiche sono: l’obesità, la struttura cranio-facciale, il controllo della ventilazione, la regolazione del sonno ed i meccanismi circadiani. La crescita
cranio-facciale, per esempio, avviene sotto controllo genetico e diversi disordini cromosomici sono associati a dismorfismi di tali strutture ossee; questi dati potrebbero spiegare alcune associazioni familiari della patologia e le differenti distribuzioni intra-razziali della sua prevalenza (80). A questo proposito segnaliamo la maggior frequenza e precocità con cui l’OSAS si manifesta nella razza nera rispetto alla popolazione caucasica (80).
Fumo e alcool: favoriscono l’insorgere di eventi ostruttivi durante il sonno agendo con meccanismi differenti. Il fumo partecipa all’aumento delle resistenze delle prime vie respiratorie mediante l’induzione di un processo flogistico con componente edematosa a livello delle mucose delle alte vie aeree (86). L’alcool agirebbe mediante multipli meccanismi: riduzione dell’attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori (riduzione attività del nervo ipoglosso e attività elettromiografica del genioglosso) con conseguente aumento delle resistenze della faringe; riduzione delle risposte del genioglosso all’ipossia ed all’ipercapnia a dosaggi che non inducono alterazioni dell’attività diaframmatica; depressione sul centro respiratorio con modificazione della soglia del risveglio, aumento della durata delle apnee e severità delle desaturazioni (87). Farmaci: alcuni tipi di farmaci possono peggiorare i disturbi del respiro durante il sonno nei soggetti suscettibili. Le benzodiazepine
muscolo dilatatore delle vie aeree superiori facilitando l’insorgere dell’evento ostruttivo. Un recente studio si è proposto di valutare la prevalenza dell’alcoolismo e dell’abuso di benzodiazepine tra un gruppo di 98 pazienti svedesi affetti da OSAS: i risultati non avrebbero, tuttavia, deposto per un maggiore abuso di tali sostanze nei soggetti studiati (104).
Malattie sistemiche: la Sindrome di Down, l’Acondroplasia, la Sindromeme di Prader Willi e la malformazione di Arnold Chiari sono alcune delle patologie che, attraverso meccanismi diversi aventi come effetto finale l’aumento delle resistenze delle prime vie respiratorie, predispongono all’insorgenza dell’OSAS.
Tra le patologie endocrinologiche che presentano associazione con l’OSAS la più importante è sicuramente rappresentata dall’obesità. Tra le altre ricordiamo l’Ipotiroidismo, l’Acromegalia e la Sindrome di Cushing.
OSAS ed Obesità:
L’obesità è il più importante fattore di rischio reversibile per l’OSAS con una prevalenza del 40% di OSAS tra i pazienti con obesità patologica (85).
I meccanismi con i quali l’obesità contribuisce a determinare le apnee nel sonno potrebbero essere i seguenti: