con SS
Tra i parametri ecografici presi in esame, quelli considerati maggiormente utili per l’analisi delle correlazioni e della stratificazione prognostica sono la disomogeneità e l’ecogenicità del parenchima.
Per quanto riguarda la disomogeneità, il punteggio medio > 2 è stato rilevato nel 50,2% dei pazienti con SS, con una media di punteggio totale di 2.2+2.5; tale score correla significativamente con la durata di malattia (r= 0.131, p-
value= 0.009), l’ipergammaglobulinemia (r= 0.367, p-value= <0.0001), il
focus score alla biopsia (r= 0.249, p-value= <0.0001) e gli indici ESSDAI (r= 0.443, p-value= <0.0001) e SSDAI (r= 0.271, p-value= 0.006). Inoltre il punteggio di disomogeneità ha mostrato una correlazione inversa con età alla diagnosi (r= -0.146, p-value= 0.049), valori di C3 (r= -0.306, p-value= <0.0001) e C4 (r= -0.306, p-value= <0.0001) e valori di flusso salivare non stimolato (r= -0.382, p-value= <0.0001), mentre non si sono osservate correlazioni significative con l’età di inclusione nello studio e l’indice ESSPRI.
Considerando poi separatamente lo score di disomogeneità delle parotidi e quello delle sottomandibolari abbiamo ottenuto valori medi rispettivi di 1.2+1.5 e 1.06+1.3; tali punteggi sono significativamente correlati tra loro (r= 0.572, p-value <0.0001), ma soltanto per le parotidi sono confermate le correlazioni inverse con l’età alla diagnosi (r= -0.176, p-value= 0.017) e i valori di C3 (r= -0.294, p-value= 0.001) e C4 (r= -0.299, p-value= 0.001). Tenendo conto anche del parametro dell’alterata ecogenicità, ritenuta significativa se le bande iperecogene sono presenti in oltre la metà del parenchima, si ottengono ulteriori associazioni tra i rilievi ecografici ed il profilo anticorpale; nello specifico un quadro ecografico indicativo per SS a
45
STUDIO 2: RISULTATI
livello delle parotidi si riscontra più frequentemente in pazienti con positività per gli SSA (p-value= <0.0001), gli SSB (p-value= <0.0001) e il FR (p-value= 0.008). Inoltre il quadro a livello parotideo mostra un’associazione con la presenza di centri germinativi alla biopsia delle ghiandole salivari minori (p-
value= 0.013); considerando il quadro ecografico a livello delle
sottomandibolari si conferma l’associazione con la positività degli SSA (p-
value= 0.001), degli SSB (p-value= 0.008) e del FR (p-value= 0.007), ma non
con i dati istologici.
Figura 13 - Immagini di sottomandibolari con gradi crescenti di disomogeneità (in senso orario: score 1, 2, 3 e 4 secondo il nuovo sistema proposto)
46
STUDIO 2: RISULTATI
Figura 14 - Immagini di parotidi con gradi crescenti di disomogeneità (in senso orario: score 1, 2, 3 e 4 secondo i nuovo sistema proposto)
A completamento abbiamo preso in considerazione altri due parametri ecografici: le dimensioni delle ghiandole espresse in cm2 e la presenza di linfonodi intraparenchimali.
In particolare abbiamo osservato che i pazienti con ghiandole salivari ridotte di dimensioni (fig. 15 e 16) avevano maggiore durata di malattia (p-value= 0.012 area parotidi vs p-value= 0.001 area sottomandibolari) e minore flusso salivare non stimolato (p-value< 0.0001 area parotidi vs p-value= 0.001 area sottomandibolari); considerando inoltre i pazienti con sottomandibolari di dimensioni inferiori alla norma abbiamo ottenuto valori di SSDDI maggiore (p-value= 0.028), mentre tale dato non si riconferma con l’area delle parotidi.
47
STUDIO 2: RISULTATI
Figura 15 - Parotidi di dimensioni significativamente ridotte in pazienti con SS
Figura 16 - Ghiandole sottomandibolari di dimensioni significativamente ridotte in pazienti con SS
La presenza infine di linfonodi intraparenchimali in pazienti con SS (fig. 17) è associata a valori di score di disomogeneità totale maggiore (2.7+2.7 vs 1.6+2.15, p-value= 0.01), positività per gli SSA (p-value= 0.02), inferiore età alla diagnosi (49.4+16.26 vs 55.5+12.89, p-value= 0.006) e all’inclusione nello studio (54.1+16 vs 59.6+12.5, p-value= 0.011).
48
STUDIO 2: RISULTATI
Figura 17 - Parotidi di pazienti con SS in cui sono evidenti (frecce) alcuni linfonodi di aspetto reattivo all'interno del parenchima (a differenza di quanto avviene nei pazienti sani in cui tali linfonodi più di frequente sono in regione polare)
49 DISCUSSIONE
VI
–
DISCUSSIONE
La Sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune complessa, nell’ambito della quale l’impegno cronico e persistente delle ghiandole salivari è uno degli elementi chiave.
Ad oggi in effetti tutti i criteri classificativi per la SS pongono l’accento sul coinvolgimento delle ghiandole salivari18,19,66 che può essere espresso in termini di alterazioni istopatologiche e di focus score o attraverso i reperti di scialografia o scialoscintigrafia.
Negli ultimi anni un interesse crescente è nato intorno alle metodiche di
imaging meno invasive rispetto a quelle tradizionali, quali la risonanza
magnetica (RM) e l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori, che consentano da un lato di guidare il clinico nella diagnosi e dall’altro di garantire un monitoraggio più regolare del paziente, reso necessario anche dall’avvento di nuove terapie emergenti68,69.
I dati della letteratura (riassunti nella tabella 6) concordano nel sottolineare l’alta specificità e la buona sensibilità dell’ecografia e, malgrado la notevole eterogeneità dei sistemi di scoring utilizzati, sostengono l’ipotesi di inserire tale metodica nell’iter diagnostico della SS53, 62
.
Ciò ha portato alla creazione di un gruppo internazionale di esperti di ecografia delle ghiandole salivari maggiori nel 2012 (US-SGS); scopo di tale gruppo è quello di standardizzare la metodica per aumentare la riproducibilità e ridurre la variabilità inter ed intraosservatore nell’inquadramento dei pazienti con SS.
Come punto di partenza è stata operata una metanalisi dei dati della letteratura riguardanti la performance diagnostica dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori; esistono infatti numerosi studi di confronto con le altre metodiche radiologiche standard (scialografia e scintigrafia) i cui risultati sottolineano
50 DISCUSSIONE
come, a parità di accuratezza diagnostica di tali tecniche di imaging, l’ecografia offra i vantaggi di minore invasività e costi di esecuzione41,50-52, 54
. Altri studi sono invece incentrati sul confronto con i dati istologici della biopsia delle ghiandole salivari minori, rispetto a cui l’ecografia presenta valori lievemente inferiori di specificità e sensibilità, a fronte comunque ancora una volta di una minore invasività e maggiore riproducibilità; inoltre i dati a nostra disposizione dimostrano una significativa correlazione tra lo
score ecografico e il focus score, gettando le basi per un potenziale ruolo
prognostico della metodica35, 49, 55, 56.
L’accuratezza della tecnica ultrasonografica è stata valutata anche nella diagnosi differenziale con altre patologie immunomediate: Wernicke et al.32 nel 2008 e Cornec et al.34 nel 2013 hanno dimostrato come l’ecografia mantenga valori buoni di sensibilità e specificità nel differenziare pazienti con SS da pazienti con UCTD ed altre malattie infiammatorie reumatiche; tali dati sono stati confermati da uno studio più recente da noi condotto su 109 pazienti in cui il gruppo di controllo era costituito da pazienti con UCTD57. Questi ultimi infatti rappresentano un gruppo di controllo ideale in quanto spesso condividono lo stesso profilo autoanticorpale della SS, ponendo nella pratica clinica problemi di diagnosi differenziale.
Nella prima parte di questa tesi, è stata valutata l’accuratezza diagnostica dell’ecografia prendendo in esame pazienti con una sindrome sicca di recente insorgenza giunti presso il nostro Centro per confermare/escludere la diagnosi di SS; per eseguire tale analisi sono stati utilizzati in maniera alternativa lo
score ecografico di De Vita et. al del 1992 o il nuovo sistema di scoring
proposto dal gruppo europeo US-SGS.
I dati ottenuti hanno permesso di confermare l’ottima specificità e l’accettabile sensibilità della metodica con entrambi i sistemi di attribuzione del punteggio; in particolare lo score di De Vita che sottostima l’impegno delle sottomandibolari, attribuendo un punteggio di 0 anche alle alterazioni di grado
51 DISCUSSIONE
lieve, appare il più specifico (Sp= 96.5%).
Tuttavia con il nuovo score abbiamo dimostrato che tenere in considerazione anche le alterazioni ecografiche di grado lieve a livello delle sottomandibolari, mediante aggiunta del grado 1 anche per queste ultime, aumenta la sensibilità della metodica dal 43 al 65% (valore di Se sovrapponibile a quello degli SSA nella SS70), mantenendo i valori di specificità intorno al 96%.
In linea con i dati della letteratura, il parametro che abbiamo principalmente utilizzato per la diagnosi ecografica è stato la disomogeneità del parenchima, intesa come alterazione della normale struttura ghiandolare per la presenza di aree ipo e/o anecogene di dimensioni varie, talvolta confluenti, di aspetto pseudo cistico.
Non sono stati ad oggi condotti studi di istologia correlati a queste aree, ma una ipotesi plausibile è che esse siano dovute all’atrofia parenchimale secondaria alla flogosi cronica autoimmune ghiandolare55.
Nella nostra popolazione gradi moderati e severi di sovvertimento dell’omogeneità sono stati riscontrati quasi esclusivamente nei due gruppi di pazienti affetti da SS (vedi fig. 18): nei gruppi di controllo più del 96% dei pazienti ha presentato infatti un quadro ecografico normale o alterazioni aspecifiche di grado lieve (punteggi 0-1 con entrambi i sistemi di scoring). Con il nuovo metodo di valutazione ecografico proposto dal gruppo europeo la performance della metodica può esser ulteriormente migliorata in termini di sensibilità se si tiene conto di un altro parametro, ovvero dell’ecogenicità: considerando positive le ecografie in cui le ghiandole salivari presentano più del 50% del parenchima occupato da bande iperecogene, i valori di sensibilità raggiungono il 75%, seppur con una specificità dell’87%.
Infine con questo nuovo sistema di scoring è stato possibile valutare i valori di accuratezza diagnostica anche in base al giudizio finale complessivo espresso dall’operatore per ciascuna coppia di ghiandole, tenendo conto di tutti i parametri presi in considerazione (ecogenicità >50%, disomogeneità, presenza di linfonodi polari e non, visibilità del margine posteriore, dimensioni); i
52 DISCUSSIONE
valori di sensibilità e specificità più alti in questo caso sono stati ottenuti utilizzando come discriminante il giudizio diagnostico dell’ecografista a livello delle sottomandibolari. Tale dato ancora una volta rivalorizza l’importanza di queste ultime nella valutazione ecografica dell’impegno ghiandolare di malattia: il maggior peso attribuito alle ghiandole sottomandibolari sembra dunque, almeno in parte, giustificare il miglioramento in termini di sensibilità rispetto allo score di De Vita.
Figura 18 – Ghiandole sottomandibolari a confronto di un paziente del gruppo di controllo a sin e di un paziente con SS a dx
Figura 19 - Parotidi a confronto di un paziente del gruppo di controllo e di un paziente con SS
Nel secondo studio abbiamo arruolato pazienti già seguiti presso l’U.O. di Reumatologia di Pisa per SS, indipendentemente dalla durata di malattia;
53 DISCUSSIONE
utilizzando il più nuovo sistema di scoring per l’interpretazione dei dati ecografici, abbiamo dunque valutato le correlazioni tra punteggi ottenuti e caratteristiche di malattia.
In particolare considerando lo score di disomogeneità , quello che emerge come primo dato è che i valori medi di punteggio di parotidi correlano significativamente con quelli delle sottomandibolari; essi correlano inoltre direttamente con la durata di malattia, l’ipergammaglobulinemia e il focus
score alla biopsia ed inversamente con i valori del C3 e C4 e del flusso
salivare non stimolato.
La durata di malattia ed il flusso salivare non stimolato correlano anche con le dimensioni delle ghiandole salivari maggiori, che risultano pertanto ridotte nei pazienti con malattia di vecchia data e con ridotta funzionalità salivare.
Se si osserva il sottogruppo di pazienti con gradi più elevati di disomogeneità, si può inoltre evidenziare come essi siano più giovani ed abbiano un profilo autoanticorpale più frequentemente positivo: il numero di aree ipo e/o anecogene nel contesto parenchimale correla infatti inversamente con l’età alla diagnosi e si associa più frequentemente alla positività per gli ENA (SSA e/o SSB) e/o per il fattore reumatoide e alla presenza di centri germinativi alla biopsia delle ghiandole salivari minori.
È in tale sottogruppo che abbiamo riscontrato con maggiore frequenza all’ecografia la presenza di linfonodi intraparenchimali; questi ultimi, pur non avendo dunque dimostrato un significativo ruolo diagnostico, sono associati a ad un’età di diagnosi e di osservazione ecografica più precoce, a quadri di disomogeneità più severi e ad una maggior frequenza di SSA positivi.
Questi dati, confermati anche tenendo conto del parametro dell’alterata ecogenicità, sostengono il possibile ruolo della metodica nella stratificazione prognostica dei pazienti con SS: le correlazioni finora descritte infatti riguardano proprio quei fattori bioumorali ed istologici considerati sfavorevoli per lo sviluppo di una malattia linfoproliferativa nei pazienti affetti da SS71,72.
54 DISCUSSIONE
In particolare tra questi negli ultimi ricordiamo il riscontro di centri germinativi alla biopsia delle ghiandole salivari minori: pazienti con tale reperto istologico hanno dimostrato di avere una malattia con andamento più severo e gravata da un più alto rischio di complicanze linfoproliferative; nella nostra popolazione dal punto di vista ecografico a tali alterazioni istologiche sembrano corrispondere gradi maggiori di disomogeneità strutturale delle ghiandole salivari maggiori. Questo dato, in linea con quanto descritto in precedenti studi55,56, sottolinea la possibilità di utilizzare l’ecografia come guida nella diagnosi di SS nei casi in cui la biopsia sia controindicata o non eseguibile.
Sempre in un contesto prognostico un altro risultato rilevante è dato dalla stretta correlazione osservata tra lo score ecografico e l’attività e il danno di malattia espressi in termini di ESSDAI e SSDDI; se confermata su vasta scala, tale correlazione potrebbe fornire un’ulteriore possibilità applicativa della metodica: dal momento che l’ESSDAI si è dimostrato uno strumento idoneo per identificare pazienti che necessitano di controlli più serrati73, l’ecografia potrebbe aver un ruolo altrettanto importante anche nel follow-up dei pazienti con SS.
55 CONCLUSIONI
VII
–
CONCLUSIONI
Questo lavoro di tesi ha confermato la buona performance dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella diagnosi della SS, dimostrandone ancora una volta l’elevata specificità e buona sensibilità, a fronte dei vantaggi di ridotti costi ed invasività rispetto alle altre metodiche standard.
I risultati ottenuti sostengono sempre di più l’ipotesi che l’ecografia entri a far parte degli strumenti di valutazione e di diagnosi del paziente con SS nella routine; inoltre le concordanze tra score ecografici, parametri bioumorali ed indici di attività e danno dimostrano il possibile ruolo della metodica nella stratificazione prognostica e nella stima del rischio di sviluppare una malattia linfoproliferativa.
Ad oggi l’utilizzo routinario dell’ecografia è stato reso difficoltoso dalla presenza di sistemi di scoring diversi e non validati; per tale motivo un passo importante è stata la creazione del gruppo US-SGS con lo scopo di realizzare un consensus internazionale sui criteri ecografici da utilizzare per la diagnosi di SS e per la valutazione del coinvolgimento delle ghiandole salivari in corso di malattia.
Una volta validati in popolazioni più ampie di pazienti, tali nuovi criteri permetteranno di chiarire ancor meglio il ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari nell’assessment dei pazienti con SS, in particolare nella stratificazione prognostica e nel follow up.
56 bibliografia
BIBLIOGRAFIA
1. Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Font J. Primary Sjögren’s syndrome: new clinical and therapeutic concepts. Ann Rheum Dis 2005; 64:347-354
2. Tzioufas, A.G., D.I. Mitsias, and H.M. Moutsopoulos, Sjögren's Syndrome, in Rheumatology, M.C. Hochberg, et al., Editors. 2008, Elsevier: Philadelphia
3. Fox RJ. Sjogren’s Syndrome. Lancet 2005; 366:321-331
4. Tzioufas AG, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM: Pathogenesis of Sjögren’s syndrome: what we know and what we should learn. J Autoimmun 2012, 39:4-8.
5. Lessard CJ, Li H, Adrianto I et al. Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sjögren’s syndrome. Nature genetics 2013; 45: 1284-92.
6. Szymula A, Rosenthal J, Szczerba BM, Bagavant H, Fu SM, Deshmukh US. T cell epitope mimicry between Sjögren’s syndrome antigen A
(SSA)/Ro60 and oral, gut, skin and vaginal bacteria. Clin Immunol 2014; 152: 1-9.
7. Regezi JA, Sciubba JJ, Jordan RCK. Oral Pathology - Clinical pathological Correlations. 6th edition. New York, NY: Elsevier-Saunders; 2012.
8. Mitsias DI, Tzioufas AG, Veiopoulou C, et al. The Th1/Th2 cytokine balance changes with the progress of the immunopathological lesion of Sjögren’s syndrome. Clin Exp Immunol 2002, 128:562–568.
9. Ogawa N., Ping L., Zhenjun L., Takada Y., Sugai S. Involvement of the interferongamma-induced T cell-actracting chemokines, interferon- gamma-inducible 10-kd protein 61(CXCL10) and monokine induced by interferon-gamma (CXCL9), in the salivary gland lesions of patients with Sjogren’s syndrome. Arthritis Rheum 2002; 46:2730-41
10. Skopouli FN., Moutsopoulos HM. Autoimmune epithelitis: Sjogren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1994 ; 12(S11): 9-11
11. Tzioufas AG, Voulgarelis M: Update on Sjögren’s syndrome autoimmune epithelitis: from classification to increased neoplasias. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007, 21:989-1010
12. Manoussakis MN, Kapsogeorgou EK. The role of intrinsic epithelial activation in the pathogenesis of Sjögren’s syndrome. J Autoimmun. 2010;11:219-224
13. Groom J, Kalled SL, Cutler AH, Olson C, Woodcock SA, Schneider P, et al. Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjogren’s syndrome. J Clin Invest 2002;109:59e68. 14. Jonsson MV, Szodoray P, Jellestad S, Jonsson R, Skarstein K. Association
57 bibliografia
BAFF and lymphoid organization in primary Sjogren’s syndrome. J Clin Immunol 2005;25:189e201
15. Cornec D, Devauchelle-Pensec V, Tobón GJ, Pers JO, Jousse-Joulin S, Saraux A: B cells in Sjögren’s syndrome: from pathophysiology to diagnosis and treatment.J Autoimmun 2012, 39:161-167
16. Nocturne, G. & Mariette, X. (2013) Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjögren’s syndrome. Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum. 2013.110
17. Jin, J. and Yu, Q. T-Cell Associated Cytokines in the Pathogenesis of Sjogren’s Syndrome. Journal of Clinical Cellular Immunology, (2013). S, 11742
18. Vitali, C., et al., Classification criteria for Sjögren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis, 2002. 61(6): p. 554-8.
19. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell L, Baer A, Challacombe S, Lanfranchi H, Schiødt M, Umehara H, Vivino F, Zhao Y, Dong Y, Greenspan D, Heidenreich AM, Helin P, Kirkham B, Kitagawa K, Larkin G, Li M, Lietman T, Lindegaard J, McNamara N, Sack K, Shirlaw P, Sugai S, Vollenweider C, Whitcher J, Wu A, Zhang S, Zhang W, Greenspan J, Daniels T. American College of Rheumatology classification criteria for Sjögren’s syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjögren’s International
Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2012, 64:475-487.
20. Lida Santiago M, Seisdedos MR, García Salinas RN, Secco A, Marino Claverie L, Techera L, Takashima L, Aicardi P, Sandi Rosales MA, Knobel E, Magri SJ, Catalán Pellet AC. Frequency of complications and usefulness of the minor salivary gland biopsy. Rheumatol Clin. 2012;8(5):255-8 21. Tavoni AG, Baldini C, Bencivelli W et al. Minor salivary gland biopsy and
Sjögren syndrome: comparative analysis of biopsies among different Italian rheumatologic centers. Clinical Exp Rheumatol 2012; 30: 929-33 22. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, Heidenreich AM, Kitagawa K,
Zhang S, Hamann S, Larkin G, McNamara NA, Greenspan JS, Daniels TE: Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance Research
Groups. A simplified quantitative method for assessing
keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren’s Syndrome International Registry. Am J Ophthalmol 2010, 149:405-415
23. Anastasi G, Capitani S, Carnazza M.L, Cinti S, De Caro R. Trattato di Anatomia Umana 2009; 54-63
24. Salaffi F, Carotti M, Argalia G, Salera D, Giuseppetti GM, Grassi W. Usefulness of ultrasonography and color Doppler sonography in the diagnosis of major salivary gland diseases. Reumatismo. 2006;58(2):138- 56
58 bibliografia
25. Lin DT, Coppit GL, Burkey BB, Netterville JL. Tumors of the accessory lobe of the parotid gland: a 10-year experience. Laryngoscope 2004;114:1652–1655
26. Hocevar A, Ambrozic A, Rozman B, Kveder T, Tomsic M. Ultrasonographic changes of major salivary glands in primary Sjögren's syndrome. Diagnostic value of a novel scoring system. Rheumatology (Oxford). 2005; 44(6):768-72
27. Bialek EJ, Jakubowski W, Zajkowski P, Szopinski KT, Osmolski A. US of the major salivary glands: anatomy and spatial relationships, pathologic conditions, and pitfalls. Radiographics. 2006;26(3):745-63
28. Ying M, Ahuja A. Sonography of neck lymph nodes. I. Normal lymph nodes. Clin Radiol 2003; 58:351-358
29. Takagi Y, Sumi M, Nakamura H, Iwamoto N, Horai Y, Kawakami A,Nakamura T. Ultrasonography as an additional item in the American College of Rheumatology classification of Sjögren's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2014 Nov; 53(11):1977-83.
30. Cornec D, Jousse-Joulin S, Saraux A, Devauchelle-Pensec V. Salivary gland ultrasound to diagnose Sjögren's syndrome: a claim to standardize the procedure. Rheumatology (Oxford). 2015 Jan; 54(1):199-200.
31. H. Bootsma, F.K. Spijkervet, F.G. Kroese, A. Vissink. Toward new classification criteria for Sjogren's syndrome? Arthritis Rheum, 65 (2013), pp. 21–23
32. Wernicke D, Hess H, Gromnica-Ihle E, Krause A, Schmidt WA. Ultrasonography of salivary glands -- a highly specific imaging procedure for diagnosis of Sjögren's syndrome. J Rheumatol. 2008; 35(2):285-93
33. Shimizu M, Okamura K, Yoshiura K, Ohyama Y, Nakamura S. Sonographic diagnosis of Sjögren syndrome: evaluation of parotid gland vascularity as a diagnostic tool. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008;106(4):587-94
34. Cornec D, Jousse-Joulin S, Pers JO, Marhadour T, Cochener B, Boisrame- Gastrin S, et al. Contribution of salivary gland ultrasonography to the
diagnosis of Sjögren’s syndrome: toward new diagnostic criteria? Arthritis Rheum 2013;65:216–25.
35. Milic VD, Petrovic RR, Boricic IV, Marinkovic-Eric J, Radunovic GL, Jeremic PD, Pejnovic NN, Damjanov NS. Diagnostic value of salivary gland ultrasonographic scoring system in primary Sjögren's syndrome: a comparison with scintigraphy and biopsy. J Rheumatol. 2009;36(7):1495- 500
36. De Vita S, Lorenzon G, Rossi G, Sabella M, Fossaluzza V. Salivary gland echography in primary and secondary Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1992;10(4):351-6
59 bibliografia
37. Makula E, Pokorny G, Rajtár M, Kiss I, Kovács A, Kovács L. Parotid gland ultrasonography as a diagnostic tool in primary Sjögren's syndrome. Br J Rheumatol. 1996;35(10):972-7
38. Switka-Wieclawska I, Portacha L, Kecik T, Markiewicz H. The significance of salivary gland ultrasonography in the diagnosis of dry eye syndrome. Adv Exp Med Biol 2002; 506(Pt B):1217-20
39. Niemela RK, Takalo R, Paakko E, et al. Ultrasonography of salivary glands in primary Sjogren’s syndrome: a comparison with magnetic resonance
imaging and magnetic resonance sialography of parotid
glands. Rheumatology (Oxford)2004; 43: 875–879
40. El Miedany YM, Ahmed I, Mourad HG, Mehanna AN, Aty SA, Gamal HM, et al. Quantitative ultrasonography and magnetic resonance imaging of the parotid gland: can they replace the histopathologic studies in patients with Sjögren’s syndrome? Joint Bone Spine 2004; 71: 29-38. 94