metabolici e comorbidità correlate
Il coinvolgimento dell'inflammasoma nella fisiopatologia nei disordini metabolici sta promuovendo la ricerca sui potenziali benefici terapeutici derivanti dal blocco farmacologico dell'inflammasoma NLRP3. In questo contesto, la comunità scientifica, oltre ai farmaci di sintesi, sta compiendo sforzi intensi per caratterizzare gli effetti dei composti naturali.
4.1 Elenco dei composti di origine naturale che inibisco l’inflammosoma
- Tenuigenina: composto steroideo, presente in Polygala tenuifolia, utilizzato
nella medicina cinese come agente antiossidante e antinfiammatorio.
- Crocina: carotenoide presente nei fiori del genere crocus. È la sostanza
responsabile del colore giallo intenso dello zafferano.
- Acido-2-carba ciclico fosfatidico: ciclicomediatore fosfolipidico naturale con
una struttura ad anello fosfato ciclico. Fosfolipide derivante dal glicerolo, possiamo ritrovarlo sia in alimenti vegetali che animali.
- Apigenina: flavonoide naturale, presente in varie specie di frutta e verdura,
come il prezzemolo, la cipolla, il sedano, il tè e il pompelmo. Una delle fonti più comuni di consumo dell’apigenina è la camomilla. È nota per essere un
flavonoide bioattivo, con proprietà antinfiammatorie, antiossidanti, antiangiogeniche, antiallergiche, antigenotossiche e anticancerose.
- Idrossitirosolo: composto appartenente alla classe dei polifenoli e insieme al
tirosolo è il fenolo più abbondante nell’olio d’oliva. L’idrossitirosolo è caratterizzato da un forte potere antiossidante e da numerose altre proprietà benefiche.
- Isoliquiritigenina: è un composto chimico fenolico, appartenente alla classe
dei Calconi, si trova in una varietà di piante tra cui è presente anche la Liquirizia.
- Allicina: composto solforganico che può essere facilmente ottenuto dall'aglio,
una pianta della famiglia delle Amaryllidaceae, si trova sotto forma liquida con odore pungente tipico di aglio e affini.
- Quercetina: composto appartenente al gruppo dei flavonoli, è isolabile da
numerose specie vegetali tra cui: ippocastano, calendula, biancospino, camomilla, iperico e Ginkgo biloba.
- Lactucina: composto appartenente al gruppo dei lattoni sesquiterpenici. Si
tratta di un composto organico presente in molte varietà di lattuga, soprattutto nel lactucarium, chiamato anche oppio di lattuga, il quale viene estratto dalla Lactuca Virosa (o anche dalla cicoria—> Cichorium intybus).
- Baicalina: composto polifenolico appartenente alla famiglia dei flavoni.
Questa sostanza, isolata da diverse specie vegetali di scutellaria, è meglio conosciuta e utilizzata nella medicina tradizionale cinese con il nome di Huang qin (Scutellaria baicalensis).
- Formononetina: Composto facente parte della categoria degli isoflavoni. È
uno dei principi attivi contenuti nel Trifoglio rosso.
- Acido Salvianolico B: acido fenolico, è uno dei principali componenti attivi
della Salvia Miltiorrhiza Bge, che è impiegata nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche e della malattia neoplastica in Cina.
- Il colorante viola della patata dolce (PSPC): è un colorante alimentare
naturale di antociani ottenuto dalla patata dolce ( Ipomoea batatas ).
- Resveratrolo: fenolo non flavonoide. È una sostanza che viene naturalmente
prodotta da varie piante, come per esempio vite, more e cacao, a scopo protettivo nei confronti di agenti patogeni come batteri o funghi.
- Ecklonia cava: polifenolo. È un’alga bruna perenne e si trova principalmente
al largo della costa del Giappone e della Corea.
- Acido asiatico: saponina triterpenicha di cui sono ricche le foglie di Centella
Asiatica (Hydrocotyle asiatica).
- Alpinetina: derivato flavonoide. Fitochimico isolato da una varietà di piante
- Frassinellone: lattone. Principio attivo della Frassinella, detta anche Dittamo.
Pianta perenne spontanea e aromatica appartenente alla famiglia delle Rutaceae. chiamata frassinella perché la forma delle sue foglie ricorda da vicino quella del frassino.
- Wogonoside: è uno dei principali flavonoidi (glucuronide del Wogonin) attivi
in Radix Scutellariae (RS), una delle erbe medicinali più famose in Cina.
- Bergenina: C- glicoside dell'acido 4-O-metil gallico. Può essere isolato da
specie di Bergenia come Bergenia ciliata e Bergenia ligulata.
- L'acido ferulico: è un acido carbossilico, derivato sostituito dell'acido trans-
cinnamico. Prende il nome da Ferula, un genere di piante erbacee perenni. In natura è abbondantemente presente nelle granaglie (avena, grano, riso), nei carciofi, nel caffè ed in alcuni tipi di frutta come le mele, le arance e l’ananas.
- Le procianidine: sono membri della classe dei flavonoidi delle
proantocianidine (o tannini condensati ). Possono essere trovati in molte piante, in particolare mele , corteccia di pino marittimo , cannella , fave di cacao , semi d'uva , buccia d'uva e vini rossi di Vitis vinifera
- Epigallocatechina gallato: noto anche con la sigla EGCG, è un importante
polifenolo presente nel tè.
- Sulforafano: composto del gruppo degli Isotiocianati appartenente alla
specie vegetali, come nelle piante alla famiglia delle crucifere quali ad esempio broccoli, cavoli e cavolini di Bruxelles. (Figura 7)
Figura 7: Strutture chimiche di diversi fitochimici che agiscono sulle vie dell'inflammasoma NLRP3 e relativi meccanismi molecolari con cui questi
4.2 Evidenze Sperimentali
4.2.1 Obesità e diabete di tipo 2
Nell'ambito dell'obesità, solo uno studio ha riportato che il trattamento con
Isoliquiritigenina (ILG), un flavonoide con struttura calcarea ottenuta dalla
Glycyrrhiza Uralensis, inibisce l'attivazione di NF-κB indotta da LPS. In questo studio viene mostrato che ILG inibisce potentemente l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e l'effetto è indipendente dalla sua potenza inibitoria su TLR4. [144] L'effetto inibitorio dell'ILG era più forte di quello del partenolide, un noto inibitore dell'inflammasoma NLRP3. GL, un triterpenoide di G. uralensis, aveva effetti inibitori simili sull'attività NLRP3, ma erano richieste alte concentrazioni di GL. Inoltre, GL inibiva l'oligomerizzazione ASC attivata da NLRP3, mentre ILG ha inibito l'oligomerizzazione ASC attivata da NLRP3. Basse concentrazioni di ILG sono risultate altamente efficaci nella produzione di IL-1β indotta da IAPP rispetto al farmaco sulfonilurea gliburide. Le analisi in vivo hanno rivelato che ILG attenua potentemente l'obesità, l'ipercolesterolemia e l'insulino-resistenza indotte da HFD. Inoltre, il trattamento ILG ha migliorato la steatosi macrovescicolare indotta da HFD nel fegato. Infine, ILG ha notevolmente inibito l'infiammazione del tessuto adiposo indotta dalla dieta e la produzione di IL-1β e caspasi-1 nel tessuto adiposo bianco in coltura ex vivo. Questi risultati suggeriscono che ILG è un potenziale bersaglio
farmacologico per il trattamento delle malattie infiammatorie associate all'inflammasoma NLRP3 [145].
Cichorium intybus Linn. (C. intybus, Chicory) della famiglia delle Asteraceae
fornisce una varietà di prodotti commestibili ed è ampiamente utilizzata come importante erba medicinale per trattare vari disturbi, incluso il diabete [146]. C. intybus ha anche proprietà di promozione del sistema immunitario ed è considerato uno dei migliori sostituti del caffè. [147] Dal punto di vista farmacologico, è stato riportato che le radici di cicoria possiedono attività antidiabetiche [148] e antiipertrigliceridemiche [149]. Tuttavia l'attività antidiabetica attenuata dall'inflammasoma e dall'inflammasoma di C. intybus non è stata ancora riportata. Nel presente studio, sono stati evidenziati gli effetti protettivi delle parti aeree dell'estratto di C. intybus contro il T2D indotto da HFD. Inoltre, sono stati eseguiti studi sperimentali in vitro per chiarire i meccanismi coinvolti nell'efficacia in vivo dell'estratto di C. intybus nel T2D.
Il resveratrolo è un fenolo non flavonoide e una fitoalessina prodotta
naturalmente da numerose piante in risposta agli attacchi da agenti patogeni quali batteri o funghi. Le principali fonti alimentari di resveratrolo sono la buccia dell'uva, i mirtilli, i lamponi, il gelso e le arachidi. Questo composto polifenolico, ha dimostrato di esercitare potenti azioni antidiabetiche, antiossidanti e antinfiammatorie [150]. Sia la metformina che il resveratrolo migliorano la disfunzione adiposa inibendo l'infiammazione ed esercitano
un'azione simile nella regolazione dell'AMPK [151], e quindi si è tentati di sapere se l'attivazione farmacologica di AMPK (proteina che regolamenta il metabolismo dei lipidi) contribuisce a prevenire l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 in tessuto adiposo in condizioni di stress ER (reticolo endoplasmatico). Il resveratrolo impedisce l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 riducendo la scissione mitocondriale mediata da Drp1 (enzima coinvolto nella scissione dei mitocondri) attraverso la regolazione di AMPK. Questi risultati hanno suggerito un nuovo intervento terapeutico per l’attivazione dell’AMPK farmacologico nel miglioramento della disfunzione adiposa in condizioni di stress ER.
La quercetina è uno dei flavonoidi più comuni in quanto è isolabile da
numerose specie vegetali tra cui: ippocastano, calendula, biancospino, camomilla, iperico e Ginkgo biloba. Si ritiene che promuova la salute, in parte grazie alla sua capacità di agire come antiossidante contro i ROS [152] e di inibire la xantina ossidasi [153]. Questo composto riduce lo stress ossidativo, migliora lo stato antiossidante e inibisce l'apoptosi delle cellule epatiche. Inoltre allevia l'accumulo di grasso epatico, regola l'espressione genica infiammatoria epatica, riduce i livelli di colesterolo totale e trigliceridi e sopprime l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 renale.
Wang et al. [115] hanno riferito che il colore viola della patata dolce (PSPC), contenente antociani, ha migliorato il danno istopatologico epatico associato al diabete indotto da HFD, attraverso l'inibizione dell'inflammasoma NLRP3. È
stato proposto che i meccanismi molecolari dipendano dalla capacità degli antociani della PSPC di inibire la segnalazione dell'enzima 1 (IRE1). Questa richiede l'inositolo indotto dallo stress da ER e dalla proteina 1/2 (NOD1 / 2) contenente il dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi di trascrizione NF-kB, suggerendo così che questa classe di flavonoidi può agire su entrambi i passaggi necessari per l'attivazione di NLRP3.
(Figura 8)
Composto
fitochimico Categoria
Meccanismi
molecolari Dose e tempo di
trattamento Modelli sperimentali Isoliquiritigenina Calcone Inibizione della trascrizione di TLR4-IkB- NF-kB Inibizione dell’oligomerizzazi one di ASC 0,5% peso/peso per 20 settimane Obesità indotta da HFD Lactucina e Lactopicrina Sesquiterpeni Inibizione della traslocazione di NLRP3 nei mitocondi, associata alle membrane ER 50 mg/kg due volte a settimana, per os, per 6 settimane Diabete di tipo 2 indotto da HFD Resveratrolo Stilbenoide Stimolazione di AMPK Blocco di Drp1 Inibizione della fissione mitocondriale indotta dai ROS
50 mg/kg per os, per 7 giorni
Diabete indotto da Streptozocina
Quercetina Flavonoide Inibizione dell’interazione TXNIP/NLRP3
25 mg/Kg/die per os, per 7 giorni
Infiammazione epatica indotta da Streptozocina (Causa diabete di tipo 1 nei ratti) Colore viola della patata dolce Antocianina Soppressione dello stress ER indotto dai meccanismi di attivazione di IRE1 Inibizione della traslocazione di NF-kB Inibizione del segnale di NOD1/2 700 mg/Kg/die per os, per 20 settimane
Diabete indotto dall’infiammazi one epatica causata da HFD
Figura 8: Fitochimici che inibiscono l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 in modelli animali di disordini metabolici e relative comorbidità.
Nell'ambito dell'obesità, solo uno studio ha riportato che il trattamento con
isoliquiritigenina, un flavonoide con struttura calcarea ottenuta dalla
Glycyrrhiza Uralensis, ha esercitato effetti benefici nei topi con obesità indotta da HFD. L'isoliquiritigenina ha attenuato l'aumento di peso corporeo, la resistenza all'insulina, l'iperglicemia, l'ipercolesterolemia e l'infiammazione dei tessuti adiposi, tramite l'inibizione di entrambi i passaggi dell'attivazione di NLRP3. Infatti, l'isoliquiritigenina ha inibito sia la trascrizione di NF-kB tramite il blocco del segnale TLR4 / IkB sia l'oligomerizzazione di ASC [107].
Resveratrolo Stilbenoide Induzione di SIRT1 e SIRT6 8 mg/Kg/die per os, per 4 settimane Diabete indotto dall’infiammazi one epatica causata da HFD Estratto di Ecklonia Cava Polifenolo Inibizione dell’attivazione di NLRP3 Attivazione dei meccanismi AMPK/Sirt1/ PGC-1α 100 e 500 mg/Kg/ die per os, per 12 settimane Nefropatia diabetica indotta con HFD Diidroquercetina Diidroflavonoide Soppressione dei ROS Diretta inibizione dell’assemblament o di NLRP3 25,50 e 100 mg/ Kg/die per os, per 12 settimane Nefropatia diabetica indotta da Streptozocina e HFD Formononetina Isoflavonoide Inibizione del segnale di trascrizione TRL- MyD88- NF-kB 25,50 mg/Kg/die per os, per 6 settimane Disfunzioni cognitive diabetiche indotte da streptozocina Composto fitochimico Categoria Meccanismi
molecolari Dose e tempo di
trattamento
Modelli sperimentali
Due studi recenti hanno valutato gli effetti dei composti naturali che agiscono sulla cascata intracellulare NLRP3 in modelli animali di DMT2. Nel primo studio, Shim et al. [108] hanno osservato che il trattamento con estratti di foglie di Cichorium intybus, contenenti una varietà di sostanze fitochimiche, come lattucina e lattoni sesquiterpenici di lattucopicrina, ha attenuato l'aumento di peso corporeo, il metabolismo del glucosio, la resistenza all'insulina, nonché l'infiammazione del tessuto adiposo e sistemico nei topi con HFD (diabete di tipo 2 indotto), tramite l'inibizione dell'attivazione di NLRP3.
Inoltre, gli estratti di foglie di Cichorium Intybus hanno promosso lo spostamento dei macrofagi pro-infiammatori M1 nei tessuti adiposi verso il fenotipo antinfiammatorio M2, riducendo i marker inducibili di ossido nitrico sintasi (iNOS) e TNF M1 e aumentando l'espressione di Arg-1 e indicatori IL-10 M2. È stato proposto che il meccanismo molecolare dipenda dalla capacità della lattucina e della lattucopicrina di inibire la traslocazione dei componenti molecolari NLRP3 nelle membrane del reticolo endoplasmatico (ER) associate ai mitocondri, un passaggio fondamentale nel processo di attivazione di NLRP3 [109,110].
Nel secondo studio, Li et al. [111] hanno riferito che il trattamento con
resveratrolo ha contrastato lo stress ossidativo del tessuto adiposo e
l'infiammazione nel diabete indotto da streptozocina attraverso il blocco dell'attivazione di NLRP3. In particolare, gli effetti inibitori del resveratrolo sono
stati attribuiti alla sua capacità di attivare il sistema antinfiammatorio AMPK attraverso il blocco della proteina 1 correlata alla dinamina (Drp1) e alla fissione mitocondriale indotta da ROS e la conseguente inibizione dell’interazione proteina legante la tioredossina (TXNIP)-NLRP3. Questi risultati, sebbene generati in diversi modelli animali di disordini metabolici, mostrano che i composti naturali che prendono di mira le fasi di attivazione dell'NLRP3 potrebbero rappresentare opzioni terapeutiche adeguate per la gestione dell'obesità e del diabete.
Di interesse, nel contesto delle sindromi metaboliche, la maggior parte delle ricerche disponibili ha studiato gli effetti dei fitochimici che mirano a NLRP3 nelle complicanze associate all'obesità e al diabete, tra cui infiammazione epatica, steatosi epatica non alcolica (NAFLD), nefropatia diabetica e deterioramento cognitivo [112, 113, 114]. Wang et al. [113] hanno osservato che il flavonoide Quercetina dietetico alleviava lo stress ossidativo epatico, l'infiammazione e la steatosi nei ratti con diabete indotto da streptozocina, attraverso il blocco dell'interazione TXNIP / NLRP3 [113].
In un articolo successivo, Yang et al. [116] hanno dimostrato che il resveratrolo ha contrastato l'infiammazione epatica nei topi HFD, attraverso l'inibizione dell'assemblaggio NLRP3, inducendo l'espressione delle proteine anti- infiammatorie Sirt1 e Sirt6. In particolare, il trattamento con resveratrolo ha ridotto i livelli di trigliceridi epatici insieme alle citochine pro-infiammatorie
TNF, IL-1 e IL-6. Tuttavia, gli autori non hanno studiato i meccanismi molecolari alla base dell'interazione tra gli inflammasomi SIRT1, SIRT6 e NLRP3.
Due articoli recenti hanno riportato che i fitochimici che agiscono sull'attivazione di NLRP3 hanno alleviato il danno renale indotto dall'obesità e la nefropatia diabetica. Nel primo articolo, Eo et al. [117] hanno osservato che l'estratto di polifenolo di Ecklonia cava (ECPE) ha migliorato il danno istopatologico renale e l'infiammazione nei topi obesi indotti da HFD. In particolare, il trattamento con ECPE ha ridotto i parametri sistemici e tissutali correlati all'infiammazione renale, compreso il peso corporeo e renale, la proteina legante gli elementi regolatori degli steroli (SREBP-1), l'acetil-coA carbossilasi (ACC), nonché la sintasi degli acidi grassi (FAS ) e l'espressione renale di NF-kB, MCP-1, TNF e proteina C reattiva, attraverso l'attivazione della via anti-infiammatoria AMPK / SIRT1 / PGC-1α e l'inibizione dell'attivazione di NLRP3. Tuttavia, gli autori non hanno chiarito se l'ECPE ha bloccato direttamente l'assemblaggio dell'inflammasoma, o indirettamente attraverso l'attivazione di vie antinfiammatorie correlate all'attivazione di NLRP3. Nel secondo articolo, Tao et al. [112] hanno osservato che il diidroflavone
diidroquercetina esercitava effetti protettivi nei ratti con nefropatia diabetica
indotta da HFD / streptozocina, attenuando l'escrezione urinaria di microalbumina e le lesioni istopatologiche renali, attraverso il blocco NLRP3
tramite sia l'inibizione della segnalazione NLRP3 a monte che agendo direttamente sul gruppo NLRP3 a monte.
Oltre agli effetti benefici delle sostanze fitochimiche che prendono di mira la segnalazione NLRP3 sull'infiammazione epatica e renale associata al diabete, uno studio recente ha dimostrato che l'isoflavone Formononetina allevia le disfunzioni cognitive associate al diabete tramite l'inibizione NLRP3. In questo contesto, il trattamento con formononetina ha attenuato i deficit di memoria e di apprendimento e ha ridotto i livelli circolanti e ippocampali di malondialdeide (MDA), TNF, IL-1 e IL-6 nei topi con diabete indotto da streptozocina. È stato proposto che il meccanismo molecolare alla base del blocco dell'inflammasoma NLRP3 dipenda dalla capacità della formononetina di bloccare la fase di priming TLR4 / MyD88 / NF-kB coinvolta nell'attivazione dell'inflammasoma attraverso l'inibizione dell'HMGB1 extracellulare. Questi risultati rappresentano un punto di novità, poiché evidenziano un nuovo meccanismo di inibizione del primo passaggio dell'attivazione di NLRP3. [118].
4.2.2 Diabete gestazionale
L'astragalus membranaceus è una medicina comune nella medicina
tradizionale cinese che ha dimostrato di svolgere un ruolo nella terapia di una varietà di malattie, come epatite, malattie renali e malattie cardiovascolari [119]. Tra le estrazioni di Astragalus membranaceus, l'Astragaloside IV (AS-IV) è il componente attivo dominante [120]. È stato confermato che l'AS-IV è una
molecola multifunzionale poiché ha funzioni che includono antiinfiammazione, attività antiossidante, ipertrofia cardiaca, edema anti-cerebrale e anti-diabete [121-122]. La patogenesi del GDM ha una forte correlazione con la risposta infiammatoria anormale durante la gravidanza [123]. Come conseguenza della sua funzione antinfiammatoria, l'AS-IV può svolgere un ruolo nella terapia del GDM. È stato dimostrato che l'AS-IV ha una funzione antinfiammatoria e di regolazione immunitaria proprio per la sua azione inibitoria nei confronti dell’inflammosoma NLRP3. In particolare questa molecola va ad inibire l’espressione del dominio della pirina di NLRP3.
L'AS-IV (Astragaloside IV) è il componente attivo dominante nell'Astragalus
membranaceus, una medicina tradizionale cinese [124]. Come molecola multifunzionale, è stato segnalato che AS-IV partecipa alla terapia di diverse malattie attraverso le sue capacità anti-infiammatorie e antiossidanti. Come complicanza letale del diabete mellito, la nefropatia diabetica è migliorata dall'AS-IV attraverso: l’inibizione della chinasi 1 e 2 extracellulare regolata dal segnale (Erk1 / 2), il fattore nucleare kappa B (NFκB) e la protein chinasi B (Akt) / target mammiferi delle vie di segnalazione della rapamicina (mTOR) nel modello di topo [125]. La retinopatia diabetica nei topi con DMT2 db / db è prevenuta dall'AS-IV attraverso l'inibizione dell'attività dell'aldoso reduttasi e la fosforilazione di ERK1 / 2 [126]. Sulla base dei precedenti studi sul meccanismo della patogenesi, il GDM può essere definito come lo stadio iniziale del DMT2 che si sviluppa nel secondo e terzo trimestre di gravidanza [127]. I pazienti con
GDM hanno un rischio più elevato di sviluppare DMT2 dopo la gravidanza, mentre i feti hanno anche una maggiore incidenza di DMT2 e obesità nei primi anni di vita [128]. Poiché il trattamento dell'AS-IV ha mostrato i benefici nella terapia di diverse complicanze del diabete nei topi, hanno tentato di illustrare se l'AS-IV gioca un ruolo nella terapia del GDM nel modello murino. (Figura 9)
Figura 9: L'astragaloside IV (AS-IV) attenua i sintomi del diabete mellito gestazionale (GDM) nei topi GDM. (A) Una struttura chimica dell'astragaloside
livello di insulina (D) sono stati misurati il giorno di gestazione (GD) 0, 7 e 14 nel gruppo wild-type, gruppi GDM trattati con veicolo o AS-IV. I topi GDM gravidi sono stati divisi in tre gruppi: gruppo Veicolo (dosato oralmente con
acqua), gruppo AS-IV (basso) (dosato oralmente con AS-IV, 15 mg / kg) e gruppo AS-IV (alto) (dosato oralmente con AS-IV, 30 mg / kg), i topi sono stati
trattati quotidianamente e campioni di sangue sono stati raccolti dalle code utilizzando tubi capillari per l'esame.
Durante la fine della gestazione (terzo trimestre), i pazienti con GDM hanno resistenza all’insulina, velocità di secrezione di insulina e velocità di assorbimento del glucosio inferiori [129]. La ridotta secrezione di insulina e lo stato di maggiore resistenza a questa disturbano l'equilibrio dell'insulina materna, quindi innescano l'intolleranza materna al glucosio e promuovono la patogenesi del GDM [130]. Per illustrare l'effetto dell'AS-IV nella terapia del GDM nel modello di topo genetico db / +, sono stati prima esaminati i livelli di glucosio e insulina nel siero. L'aumento del livello di glucosio nel siero del modello di topo GDM è stato significativamente ridotto dal trattamento AS-IV in modo dose- dipendente. Nel frattempo, il livello di insulina sierica down-regolato, causato da velocità di secrezione di insulina più basse nel GDM, è stato up-regolato da AS- IV. I livelli alterati di glucosio e insulina nel siero del modello di topo GDM da AS-IV hanno dimostrato la funzione di AS-IV nell'alleviare i sintomi di GDM nei topi db / +.
Il GDM genera anche diversi esiti avversi nei feti, come la natimortalità, disturbi metabolici e macrosomia fetale [131]. In questa ricerca, è stato rilevato lo stato riproduttivo materno di ciascun gruppo per confermare ulteriormente l'effetto di AS-IV nella terapia del GDM nel modello di topo. La macrosomia (ingrandimento delle dimensioni del feto) nella GDM è causata da iperinsulinemia promossa da iperglicemia nella prole [132]. Il peso corporeo alla