Maria Luisa Di Pietro(1), Flavia Kheiraoui(1)
• Il trattamento del paziente HIV-positivo si basa essenzialmente sulla terapia ART, dimostratasi in grado di ridurre in modo durevole la viremia a bassi valori (<50 copie/ml di HIV-1 RNA) in poche settimane, di preservare la conta dei linfociti T CD4+ e di conferire benefici clinici ai pazienti.
• Sono disponibili numerosi farmaci antiretrovirali, appartenenti a diverse classi, in grado di intervenire sulla viremia e sulla conta delle cellule CD4+, quali gli inibitori nucleosidici/ nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI), gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), gli inibitori delle proteasi (PI), gli inibitori delle integrasi (INSTI), gli inibitori della fusione (FI) e gli antagonisti del recettore CCR5.
• La terapia si basa sulla combinazione di due o più farmaci appartenenti alle classi menzionate; in particolare si utilizzano generalmente almeno 2 agenti NRTI (che costituiscono il backbone della terapia) a cui si associa un “terzo farmaco” appartenente a una delle altre classi.
• Il principale obiettivo della ART nel paziente naive è quello di ridurre la morbosità e la mortalità correlata all’infezione da HIV e migliorare la qualità della vita dei pazienti. Per raggiungere tale obiettivo, è necessario ottenere una soppressione massimale e durevole della carica virale plasmatica, fino a livelli di non rilevabilità, preferibilmente entro 3-6 mesi dall’inizio della terapia. La soppressione virologica consente di recuperare e preservare la risposta immunologica, ridurre i livelli di infiammazione cronica e le complicanze a essa associate e ridurre la trasmissione del virus dal soggetto trattato ad altri. Nella scelta del regime di esordio va sempre considerata una serie di fattori correlati a farmaci e combinazioni, fattori clinici e fattori non clinici.
• Il limite delle ART attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: il trattamento deve essere quindi continuato a tempo indefinito, con il possibile insorgere di problemi di aderenza, di manifesta e/o iniziale
tossicità d’organo/co-morbosità, di necessità di introdurre terapie concomitanti e conseguente attenzione alle interazioni farmacologiche. Per ovviare a ciò, oggi si parla di personalizzazione della ART: in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA <50 copie/ml), considerando le diverse tipologie di pazienti per i quali adattare il trattamento (anziani, soggetti co-infettati con HBV, late presenter, etc).
• Per quanto riguarda l’aderenza al trattamento, è stato riportato che essa rappresenta il secondo più importante fattore predittivo di progressione all’AIDS e alla morte, secondo solo alla conta dei linfociti CD4+: un livello di aderenza inferiore all’85% è stato infatti associato a un sostanziale aumento della probabilità di fallimento virologico. I fattori maggiormente associati all’aderenza sono legati al paziente, ai farmaci, alla relazione medico-paziente e al sistema sanitario di riferimento.
• Anche la resistenza è un problema che impatta notevolmente sulle opzioni terapeutiche ed è associata ad aumenti di morbosità e mortalità per HIV. Essa può risultare da mutazioni singole o multiple, a seconda del farmaco e della classe farmacologica. Nei casi di fallimento virologico alla ART si registra frequentemente l’emergere di ceppi virali resistenti ai farmaci, soprattutto nei confronti di farmaci a barriera genetica più bassa.
• Dolutegravir (DTG) è un inibitore dell’integrasi (INSTI) utilizzato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età. Come per gli altri INSTI attualmente disponibili, il suo meccanismo d’azione è basato sull’inibizione dell’integrasi dell’HIV attraverso un legame con il suo sito attivo e il blocco della fase di stand transfer dell’integrazione del DNA virale che è essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV. Dolutegravir non richiede l’aggiunta di un potenziatore farmacocinetico (booster).
• Nei diversi studi clinici condotti dolutegravir ha dimostrato:
a) nei pazienti naive al trattamento antiretrovirale
• Efficacia virologica non-inferiore verso raltegravir somministrato due volte al giorno con un profilo di sicurezza comparabile e un’efficacia clinica superiore a raltegravir nei pazienti naive con carica virale basale >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA.
• Efficacia virologica superiore verso l’inibitore della proteasi darunavir/r; inoltre è stata dimostrata un’efficacia clinica superiore di darunavir/r nei pazienti naive con carica virale basale >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA.
• La combinazione a dose fissa di DTG + ABC/3TC FDC dimostra un’efficacia clinica superiore a EFV/TDF/FTC)
b) nei pazienti treatment-experienced INSTI-naive
Un’efficacia significativamente superiore, somministrato una volta al giorno, rispetto a RAL somministrato due volte al giorno, con un profilo di tollerabilità comparabile: alla settimana 24 la percentuale di pazienti virologicamente soppressi (HIV-1 RNA <50 copie/ml) è stata del 79% con dolutegravir vs 70% con RAL; p = 0,003; alla settimana 48 del 71% vs 64%, rispettivamente; p = 0,03. Studio ING111762-SAILING.
c) nei pazienti treatment-experienced resistenti agli INSTI (raltegravir, RAL ed elvitegravir, ELV)
Dolutegravir, somministrato due volte il giorno, dimostra un’elevata e sostenuta efficacia; infatti il 63% dei pazienti in studio ha ottenuto la soppressione virologica a 24 settimane ed il 56% dei pazienti a 48 settimane. Studio ING112574-VIKING-3.
Il profilo di sicurezza osservato è risultato simile a quello evidenziato negli studi in cui dolutegravir è stato somministrato una volta al giorno. • L’impatto economico di dolutegravir
è stato valutato attraverso un’analisi di costo-efficacia versus RAL, DRV/R e EFV e un’analisi di budget impact, per stimare l’impatto relativo per il SSN all’introduzione di dolutegravir sul mercato farmaceutico.
• L’analisi di costo-efficacia condotta sui pazienti sia naive sia experienced, sulla base dei dati clinici provenienti dagli studi SPRING-1, SINGLE, SPRING-2, FLAMINGO e SAILING e ha dimostrato un profilo di dolutegravir favorevole rispetto a RAL, DRV/r e EFV.
• Per quanto concerne i pazienti naive, l’utilizzo di dolutegravir risulta essere dominante in termini di costo-utilità rispetto all’utilizzo di RAL, rappresentando una strategia terapeutica meno costosa e più efficace in termini di maggiori QALY (Quality Adjusted Life Years) guadagnati dai pazienti mentre nel confronto con DRV/r e EFV, sebbene vi sia un maggior costo nell’utilizzo di dolutegravir, è possibile riscontrare un aumento dei valori di utilità in favore di dolutegravir con un rapporto di costo-utilità pari a 35.963 €/QALY a confronto con DRV/r e 18.718 €/QALY a confronto con EFV. Nei pazienti experienced, il rapporto di costo-utilità incrementale, mostra un costo per QALY aggiuntivo pari a 13.119.
• Tutti i risultati di costo-efficacia ottenuti sono al di sotto del limite superiore dei valori soglia definiti dall’Associazione Italiana di Economia Sanitaria (€ 25.000 e € 40.000) e del NICE(£ 20.000 e £ 30.000) • L’analisi di budget impact ha dimostrato
come l’introduzione di dolutegravir comporta un risparmio di risorse per il SSN in un orizzonte temporale di 3 anni pari a € -2.286.253.
• Dolutegravir inoltre fornisce una importante opzione nei pazienti INSTI-resistenti, dove in assenza di alternative terapeutiche si ricorre all’utilizzo di terapie salvage particolarmente costose. Inoltre tali pazienti, sono gravati da ulteriori costi derivanti dall’essere fuori
controllo virologico e questo ha un impatto rilevante in termini di risorse consumate dal SSN.
• Dal punto di vista della valutazione etica, il giudizio sull’uso di dolutegravir nel trattamento dei pazienti adulti con infezione da HIV-1, naïve agli antiretrovirali o già trattati con antiretrovirali ed evidenza passata o attuale di resistenza ad altri INSTI, è in linea generale positivo, ala luce dei dati di efficacia, sicurezza, tollerabilità e impatto economico. E’ possibile, anche, presupporre buone compliance,
aderenza e persistenza al trattamento grazie anche alla somministrazione giornaliera monodose. Sarebbe, allora, auspicabile l’offerta del farmaco a tutti i pazienti che ne potrebbero trarre vantaggio, garantendone la possibilità di utilizzo su tutto il territorio nazionale. Una volta che dolutegravir verrà immesso sul mercato, i pazienti trattati dovranno essere oggetto di un’adeguata farmacovigilanza relativamente a nuovi dati di efficacia, sicurezza e tollerabilità che ulteriori studi clinici randomizzati (RCT) potranno fornire.