Studi condotti in pazienti experienced,

resistenti agli inibitori dell’integrasi: iNG112574 (ViKiNG-3); iNG116529 (ViKiNG-4) [16,17] 2.3.1 iNG112574 (ViKiNG-3) [16]

Lo studio ING112574 (VIKING-3), di fase IIIb, in aperto, singolo braccio, multicentrico condotto in 183 pazienti treatment-experienced resistenti a INSTI (RAL, EVG, analisi eseguita su 114/183 pazienti), aveva come obiettivo primario la valutazione a breve termine dell'attività antivirale di dolutegravir in presenza di fallimento al regime di background.

I pazienti arruolati erano in ART stabile da almeno un mese con: i) infezione documentata da valori di HIV-1 RNA ≥500 copie/ml; ii) presenza di fallimento virologico a RAL o ELV in atto o una precedente esperienza di fallimento virologico (definito come documentata resistenza genotipica e/o fenotipica) mentre erano in trattamento con RAL o ELV; iii) documentata resistenza (genotipica e/o fenotipica) ad almeno due o più classi di antivirali. NRTI, NNRTI, PI, FI (inibitori della fusione), antagonisti del CCR5 (recettore C-C per le chemochine di tipo 5).

I pazienti ricevevano dolutegravir 50 mg bid un aggiunta al corrente regime di background in fallimento, sino al giorno 7; dal giorno 8 si procedeva all’ottimizzazione del regime (OBR, Optimized Background Regimen) continuando la somministrazione di dolutegravir 50 mg bid sino alla settimana 24.

Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione media rispetto al valore basale di FIGURA 4

PeRcentUAlI dI PAzIentI (Ic 95%) con HIv RnA <50 coPIe/ml Alle vISIte A 48 SettImAne – StUdIo FlAmInGo (tRAttA dA [42])

HIV-1 RNA misurata al giorno 8 e la percentuale di soggetti con un valore di HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 24. Per la valutazione è stato utilizzato l’algoritmo MSDF.

2.3.1.1. Risultati

Al giorno 8, si è evidenziata una riduzione statisticamente significativa della variazione media del valore di HIV-1 RNA rispetto al valore basale di –1,432 log₁₀ copie/ml (p < 0,001). Circa il 52% dei pazienti raggiungeva la soppressione virologica alla settimana 4. Il motivo primario di fallimento virologico è stato la mancanza di soppressione virologica.

Il range di variazione media in HIV-1 RNA misurata al giorno 8, valutata in funzione delle diverse categorie di mutazioni agli INSTI individuate al basale, variava da –0,98 a –1,70. La frequenza di risposta, misurata come una riduzione >1,0 log₁₀ copie/ml o <50 copie/ml al giorno 8 era del 48% nei pazienti con presenza di mutazione Q148 associata a ≥2 altre mutazioni. I fattori associati a una bassa frequenza di risposta erano un valore basale di conta di CD4+ <50 cellule/mm3 (frequenza di risposta 31%) e la presenza al basale di mutazioni agli INSTI comprendenti la mutazione Q148 + ≥2 altre mutazioni (nessuno dei 12 pazienti categoria

con questa caratteristica ha raggiunto una risposta di HIV-1 RNA <50 copie/ml). Una più elevata frequenza di risposta è stata dimostrata nei pazienti che al basale presentavano i) un valore di conta di CD4+ >200 cellule/mm3; ii) un valore di HIV-1 RNA <1.000 copie/ml; iii) la presenza di una singola mutazione all’integrasi; iv) la presenza della mutazione N155.

I dati dello studio [16], recentemente aggiornati alla settimana 24 confermano la sostenuta risposta virologica di dolutegravir 50 mg bid (il 69% dei pazienti, 126/183, ha raggiunto un valore di HIV-1 RNA <50 copie/ ml). Tale risultato è stata confermata su 114 pazienti che hanno raggiunto la settimana 48 (56% dei pazienti, 64/114, figura 6). Il profilo di sicurezza di dolutegravir al dosaggio di 50 mg bid è simile del dosaggio di 50 mg qd.

2.3.1.2 Valutazione conclusiva sullo studio

In questo studio la maggioranza dei pazienti presentava uno stato di malattia molto avanzato (basso valore di CD4+ e presenza di eventi CDC classe C), e già massivamente esposti a terapie antiretrovirali (durata mediana dell’ART 13 anni e numero mediano di farmaci precedentemente usati pari a 14). Malgrado la presenza nella maggior parte dei pazienti FIGURA 5

PeRcentUAlI dI PAzIentI (Ic 95%) con HIv RnA <50 coPIe/ml A 48 SettImAne; SnAPSHot AnAlISI – StUdIo SAIlInG (tRAttA dA [43])

l’analisi include tutti i pazienti partecipanti e randomizzati nello studio che hanno ricevuto almeno una dose dei farmaci in studio; sono esclusi i partecipanti di un singolo centro nel quale si sono verificate violazione delle good clinical practice.

di resistenze a RAL o ELV, il trattamento con dolutegravir in aggiunta al regime di background in fallimento, ha evidenziato al giorno 8 una rapida risposta antivirale che si è confermata successivamente all’OBR. La sostenuta risposta virologica si conferma alla settimana 24 (sull’intero campione) e ancora alla settimana 48 (su 114 pazienti, figura 6, [16]). Si conferma anche a dosi maggiori il profilo di sicurezza già descritto.

2.3.4 iNG116529 (ViKiNG-4)[17]

Lo studio ING116529 (VIKING-4), di superiorità, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in 30 pazienti treatment-experienced (durata mediana di ART 14 anni, numero mediano trattamenti antiretrovirali 15) con resistenza allo screening a RAL/ELV e con ≥2 altre resistenze alle altre cassi antiretrovirali. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere dolutegravir 50 mg bid o placebo

in aggiunta al regime corrente di background in fallimento (non contenente RAL/ELV) sino al giorno 7. Dal giorno 8 iniziava la fase in aperto dello studio e si procedeva all’OBR con la somministrazione di dolutegravir a tutti i pazienti sino alla settimana 24.

2.3.2.1 Risultati

La percentuale di virus Q148 al baseline era più elevata nei pazienti nel braccio con dolutegravir dello studio VIKING-4 (9/14; 64%) rispetto a quanto osservato nello studio VIKING-3 (57/183; 31%). La variazione media rispetto al valore basale di HIV-1 RNA misurata al giorno 8 nel braccio dolutegravir è risultata statisticamente superiore rispetto al braccio con placebo (–1,06 vs 0,1, p <0,001, vedi tabella 8).

L’attività di dolutegravir è risultata coerente negli studi VIKING-4 e VIKING-3. Al giorno 8, la risposta virologica media è risultata migliore nei pazienti in assenza di mutazioni virali Q148:

esiti snapshot dtG, 50 mg bid

Settimana 24 (Itt-e) n=183 Settimana 48 (Itt-e) n=114 Successo virologico 126 (69%) 64 (56%)

Mancata risposta virologica 50 (27%) 44 (39%)

Mancanza di informazioni sulla risposta virologica al

momento del data cut-off ^{7 (4%) 6 (5%)}

Sospensione dovuta a eventi avversi o morte 5 (3%) 5 (4%)

Sospensione per altre ragioni 2 (1%) 1 (<1%)

alla settimana 24, la popolazione in studio (n=183) includeva tutti i pazienti arruolati; alla settimana 48, la popolazione in studio (n=114) includeva i pazienti che avevano raggiunto la settimana 48 al momento del data cut-off.

FIGURA 6

PeRcentUAlI dI PAzIentI con HIv-1 RnA <50 coPIe/ml nel temPo; SnAPSHot AnAlISI – StUdIo vIKInG-3 (tRAttA dA [16])

–1,43 log₁₀ copie/ml (n=5) in VIKING-4 e –1,59 log₁₀ copie/ml (n=126) in VIKING-3. Nello studio VIKING-4, la risposta è risultata inferiore nei pazienti con presenza di mutazione Q148 + 1 altra mutazione e Q148 + ≥2 altre mutazioni (–0,9 log₁₀ copie/ml in ognuna delle due categorie, n=6 e n=3, rispettivamente) e simile a quella osservata nello studio VIKING-3 [16].

Gli eventi avversi più frequenti sono stati diarrea (4/30), nausea (4/30) e cefalea (4/30); 5 soggetti hanno sviluppato eventi avversi gravi di cui uno fatale, tutti considerati non correlati al farmaco in studio.

2.3.2.2. Valutazione preliminare dello studio iNG116529 (ViKiNG-4)[17]

I risultati preliminari dello studio, relativi alla fase in doppio cieco di 8 giorni di trattamento, dimostrano una attività antiretrovirale di dolutegravir statisticamente superiore al placebo, attribuibile al farmaco in studio e non al regime di fallimento in corso. I dati sull’attività di dolutegravir sono coerenti con quelli dello studio VIKING-3, più ampio e di fase III.