I meccanismi comuni di eliminazione dei farmaci tradizionali comprendono la filtrazione (attraverso le vie urinarie) la secrezione (ad esempio nella bile) e la biotrasformazione.
L'eliminazione renale che rappresenta uno dei principali meccanismi della clearance delle piccole molecole risulta invece di poco rilievo per le IgG, in quanto a causa delle grandi dimensioni la loro filtrazione attraverso il glomerulo renale è impedita. La secrezione biliare è un importante via di eliminazione degli anticorpi IgA, ma questo percorso non contribuisce significativamente all'eliminazione degli anticorpi IgG. La maggior parte dell’eliminazione delle IgG avviene attraverso il catabolismo intracellulare, seguita da un endocitosi mediata da recettori.
L’endocitosi mediata da recettori per le IgG può seguire l’interazione attraverso un legame tra il dominio Fab dell’anticorpo con i con i suoi epitopi trovati sulla superficie cellulare. Questa forma di endocitosi e di eliminazione rappresentano una modalità di interazione mediata dal target in cui l’anticorpo e il suo target farmacologico contribuiscono significativamente alla cinetica di distribuzione e di eliminazione.
L’eliminazione mediata dal target è per definizione una modalità limitata e saturabile dovuto al numero limitato dei target stessi.
Il grado di assorbimento ed eliminazione degli anticorpi del percorso mediato dal
target è in funzione della dose somministrata ,del livello di espressione del target ,
ma anche della cinetica di internalizzazione recettoriale e del catabolismo intracellulare.
È importante notare, che l'eliminazione mediata dal target non richiede necessariamente il legame tra il Fab dell’anticorpo con un recettore espresso sulla superficie cellulare.
Alcune sostanze solubili, in particolare le sostanze polimeriche con diversi epitopi, possono legarsi con due o più anticorpi, portando alla formazione di grandi complessi che possono essere rapidamente eliminati attraverso meccanismi di fagocitosi.
La maggior parte degli anticorpi fino ad ora commercializzati hanno dimostrato un processo di eliminazione dose-dipendente coerente con l'eliminazione mediata dal target, con una clearance che diminuisce in funzione della dose.
Gli anticorpi IgG possono interagire con recettori Fc-γ (FcγR) e portare alla formazione di complessi IgG-FcγR che possono innescare l’endocitosi e il catabolismo cellulare. Considerando la relativa alta affinità delle IgG per FcγR e le alte concentrazioni endogene di IgG nel plasma (~ 65 mmol / l), l’importanza del processo di eliminazione mediato da FcγR è ritenuto trascurabile per quanto concerne le IgG monomeriche (Lobo, Hansen et al. 2004). E 'possibile che l'eliminazione mediata da FcγR sia significativa e forse predominante nei casi in cui l’anticorpo sia in grado di formare un complesso immune solubile contenente tre o più molecole di IgG, così come nel caso in cui l’anticorpo sia capace di legarsi alle cellule che si trovano in sospensione nel sangue o in altri fluidi biologici (includendo virus, batteri, piastrine, eritrociti e leucociti).
In seguito al legame con i FcγR le particelle IgG "opsonizzati" sono rapidamente inglobate dai macrofagi e da altre cellule con funzioni fagocitarie.
Questo meccanismo di eliminazione è ben supportato dalla letteratura immunologica anche se tuttavia fino ad oggi le ricerche realizzate per dimostrare la connessione tra la fagocitosi mediata da FcγR e la farmacocinetica degli anticorpi monoclonali sono ancora insufficienti.
Le IgG, come altre proteine che si trovano nel plasma e nei fluidi interstiziali, possono entrare nelle cellule dei vari tessuti attraverso un meccanismo di endocitosi.
È interessante notare, tuttavia, come le IgG differiscano dalla maggior parte delle proteine in quanto una significante frazione dell’endocitosi delle IgG non è dipendente dai lisosomi ma è reindirizzato sulla superficie cellulare e da qui rilasciata nel plasma o nei liquidi interstiziali.
Il riciclo di IgG è mediata dal recettore Brambell (FcRn) , che si lega alle IgG mediante un meccanismo dipendente dal pH (Junghans 1997).
All'interno dell'ambiente acidificato dell’endosoma , le IgG si legano strettamente a FcRn. I complessi IgG-FcRn , come detto, non vengono portati nei lisosomi per il
catabolismo ma vengono condotti sulla superficie della cellula per fondersi con la membrana cellulare.
Il recettore non mostra virtualmente alcuna affinità per le IgG al pH fisiologico e dopo la fusione della vescicola di smistamento con la membrana cellulare, le IgG si dissociano dal recettore che viene rapidamente rilasciato nel liquido extracellulare.
Attraverso degli studi condotti su dei topi geneticamente modificati (knockout) è stato dimostrato di quanto sia efficiente il riciclo delle IgG mediato da FcRn.
Negli animali che presentano una scarsa espressione di FcRn , la clearance delle IgG risulta aumentata di circa 10 volte (Junghans 1997); questi risultati sono coerenti con l’efficienza del riciclo del 90 % delle IgG che si osserva negli animali che esprimono il FcRn. Poiché l’espressione di FcRn è limitata, anche il riciclaggio mediato da FcRn presenta una capacità limitata.
Normalmente la concentrazione plasmatica delle IgG nell’uomo è circa 10 mg / ml. In questa condizione le IgG presentano un emivita di circa 25 giorni ed una
clearance plasmatica di circa 10 ml / h (Waldmann and Strober 1969).
Elevate concentrazioni di IgG sono in grado di saturare il sistema di riciclaggio, diminuendo l'efficienza del riciclaggio stesso e determinando un aumento del catabolico delle IgG. Ad esempio nei pazienti affetti da mieloma che presentano una concentrazione plasmatica delle IgG intorno ai 100 mg/ml , l’emivita delle IgG diminuisce fino agli 8-10 giorni. Al contrario l’emivita degli anticorpi nei pazienti che presentano concentrazioni plasmatiche di IgG molto basse, può essere addirittura maggiore di 70 giorni (Waldmann and Strober 1969).
L’affinità delle IgG per FcRn è specie-specifico. FcRn umani mostrano un’alta affinità per le IgG umane e anche per le IgG provenienti da cavie e da conigli. Tuttavia, il recettore umano mostra una scarsa affinità per le IgG che provengono da altre specie (Ober, Radu et al. 2001). La bassa affinità degli FcRn umani per le IgG di topo spiega la rapida eliminazione degli anticorpi murini nell'uomo.
Anticorpi monoclonali di origini murina (come muromononab-CD3 e ibritumomab) nei pazienti mostrano un emivita di circa un giorno, mentre le IgG umane presentano solitamente un’emivita di circa 25 giorni.
Nonostante la capacità del riciclaggio data dall’attività dei FcRn sia limitata non si riscontrano alterazioni in termini di efficienza di questo meccanismo utilizzando gli anticorpi alle dosi terapeutiche usuali.