42
Grafico 9. Valori dei bicarbonati plasmatici e loro media, dallo stato basale fino a 2 giorni dopo la sospensione del trattamento (nell’ovale i 2 giorni di terapia con tolvaptan)
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 0 1 2 3 4 5 6 m Eq /l giorni
Bicarbonati plasmatici
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Grafico 10. Valori della creatininemia e loro media, dallo stato basale fino a 2 giorni dopo la sospensione del trattamento (nell’ovale i 2 giorni di terapia con tolvaptan)
0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 0 1 2 3 4 5 6 m g/d l giorni
Creatininemia
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Grafico 11. Valori dell’azotemia e loro media nella totalità dei pazienti, dallo stato basale fino a 2 giorni dopo la sospensione del trattamento (nell’ovale i 2 giorni di terapia con tolvaptan)
15 20 25 30 35 40 45 0 1 2 3 4 5 6 m g/d l giorni
Azotemia
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Grafico 12. Medie dei valori dell’azotemia dallo stato basale fino a 2 giorni dopo la sospensione del trattamento suddivise per sottogruppi: in rosso i pazienti a cui è stata sospesa la terapia diuretica standard, in nero quelli a cui è stata mantenuta, in azzurro la totalità dei pazienti analizzati (nell’ovale i 2
giorni di terapia con tolvaptan) 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 0 1 2 3 4 5 6 m g/d l giorni
Medie dell'azotemia
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DISCUSSIONE
Tolvaptan ha prodotto un innalzamento a breve termine delle concentrazioni sieriche di
sodio e dell’osmolalità plasmatica, indipendentemente dal grado iniziale di iponatriemia,
in pazienti affetti da iponatriemia associata ad espansione del volume extracellulare; tali
innalzamenti si sono mantenuti durante tutta la durata del trattamento. Non agendo sulla
causa alla base dell’iponatriemia è probabile che quest’ultima si ripresenti una volta
interrotta la somministrazione di tolvaptan.
Tolvaptan, inibendo il recettore dell’ADH, ha determinato un aumento del volume
urinario e della clearance dell’acqua libera da elettroliti ed una riduzione dell’osmolalità
urinaria; tali variazioni sono espressione della riduzione del riassorbimento di acqua e
dell’aumento dell’escrezione di acqua libera.
La clearance dell’acqua libera non fornisce informazioni precise sulla quota di acqua che
mira a ristabilire il bilancio del sodio; la clearance dell’acqua libera da elettroliti si presta
meglio a questo scopo, indicando la quota di acqua escreta efficace nel ristabilire la
natriemia.
In seguito alla riduzione del volume effettivo circolante e quindi all’attivazione del
sistema renina-angiotensina-aldosterone, tolvaptan ha determinato una riduzione dei
valori della sodiuria e dell’escrezione frazionale del sodio ed un aumento dei valori della
creatininemia, dell’azotemia e dei bicarbonati plasmatici. Tali modificazioni, indicative
di un iniziale stato ipovolemico, hanno coinciso con la riduzione dell’efficacia di
tolvaptan (valutata tramite la clearance dell’acqua libera da elettroliti) e confermano
pertanto il prevalere dello stato emodinamico sul sistema osmotico nel determinare la
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L’escrezione frazionale del sodio, l’azotemia ed i bicarbonati plasmatici potrebbero
risultare dei parametri utili per la titolazione della terapia con tolvaptan, segnalando
l’eventuale insorgenza di uno stato di ipoperfusione renale.
Tolvaptan è stato in grado di indurre, quando necessario, un bilancio idrico negativo e
potrebbe risultare utile nei casi in cui la terapia diuretica non sia accessibile a causa
dell’iponatriemia.
Tolvaptan è risultato un farmaco ben tollerato; gli effetti collaterali più comunemente
riscontrati durante il nostro studio sono stati un aumento dalla sete e la secchezza delle
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BIBLIOGRAFIA
B. D. Rose, T. W. Post, Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. McGraw Hill Professional, 2001
R. W. Schrier, Manual of nephrology. Lippincott Williams & Wilkins, 2008
R. W. Schrier, P. Gross, M. Gheorghiade et al., Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. The New England Journal of Medicine, vol. 355, no. 20, pp. 2099–2112, 2006
E. Dahl, L. L. Gluud, N. Kimer, and A. Krag, Meta-analysis: the safety and efficacy of vaptans (tolvaptan, satavaptan and lixivaptan) in cirrhosis with ascites or hyponatremia. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 36, no. 7, pp. 619–626, 2012
P. Ginès, F. Wong, H. Watson, S. Milutinovic, L. R. del Arbol, and D. Olteanu, Effects of satavaptan, a selective vasopressin V2 receptor antagonist, on ascites and serum sodium in cirrhosis with hyponatremia: a randomized trial. Hepatology, vol. 48, no. 1, pp. 204–213, 2008
Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J. et al. for the Tolvaptan Investigators. Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomized trial. Circulation, 107:2690-2696, 2003
L. C. Costello-Boerrigter, W. B. Smith, G. Boerrigter et al., Vasopressin-2-receptor antagonism augments water excretion without changes in renal hemodynamics or sodium and potassium excretion in human heart failure. The American Journal of Physiology— Renal Physiology, vol. 290, no. 2, pp. F273–F278, 2006
S. Suzuki, A. Yoshihisa, T. Yamaki et al., Acute Heart Failure Volume Control Multicenter Randomized (AVCMA) Trial: comparison of tolvaptan and carperitide. Journal of Clinical Pharmacology, vol. 53, no. 12, pp. 1277–1285, 2013
49
J. G. Verbalis, Vasopressin V2 receptor antagonists. Journal of Molecular Endocrinology, vol. 29, no. 1, pp. 1–9, 2002
M. Gheorghiade, M. A. Konstam, J. C. Burnett Jr. et al., Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST clinical status trials. Journal of the American Medical Association, vol. 297, no. 12, pp. 1332–1343, 2007
R. W. Schrier, S. Sharma, and D. Shchekochikhin, Hyponatraemia: more than just a marker of disease severity? Nature Reviews Nephrology, vol. 9, no. 1, pp. 37–50, 2013
D. Annane, G. Decaux, N. Smith, Efficacy and safety of oral conivaptan, a vasopressin- receptor antagonist, evaluated in a randomized, controlled trial in patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia. Am J Med Sci 337:28-36, 2009
G. Decaux, Long-term treatment of patients with inappropriate secretion of antidiuretic hormone by the vasopressin receptor antagonist conivaptan, urea, or furosemide. Am J Med 110: 582– 584, 2001
Zeltser D, Rosansky S, van Rensburg H, Verbalis JG, Smith N.: Assessment of the efficacy and safety of intravenous conivaptan in euvolemic and hypervolemic hyponatremia. Am J Nephrol 27: 447– 457, 2007
J.G. Verbalis, S. Adler, R.W. Schrier et al. Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Eur J Endocrinol, 164:725-732, 2011
Okita K, Sakaida I, Okada M, et al. A multicenter, open-label, dose-ranging study to exploratively evaluate the efficacy, safety, and dose-response of tolvaptan in patients with decompensated liver cirrhosis. J Gastroenterol, 45:979–987, 2010
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