CAPITOLO 6 − Convalida del nuovo modello farmacodinamico
6.4 DETERMINAZIONE DELLA DOSE GIORNALIERA OTTIMALE
6.4.1 Esempio di determinazione della dose giornaliera ottimale per paziente wild type 113
Viene proposta, in questa sezione, la modalità in cui viene determinata la dose ottimale per un soggetto wild type. La stima, condotta con gPROMS®, prevede di stimare solamente il parametro della dose mentre gli altri parametri, che verranno fissati nella stima, sono: il
parametro , il parametro EC50,GG, il parametro MTT (a seconda del genotipo VKORC1) e il parametro INR *1/*1. I valori di quest’ultimi sono presi dalla stima di Tabella 6.4. Il valore della clearance, scelto per il soggetto wild type, è di 0.435 L/h (Tabella 6.9). I valori sperimentali, su cui eseguire la stima, sono stati scelti in maniera arbitraria: si è scelto di impostare il valore dell’INR a stazionario pari a 2.5. In Tabella 6.10 è riportata la stima sull’unico parametro da stimare, ovvero quello della dose.
Tabella 6.10 Valori della stima parametrica sulla dose ottimale per un soggetto wild type. I valori fissati di , EC50,GG, MTT e INR *1/*1 sono tratti dalla stima di Tabella 6.4.
Parametro [u.d.m.] Valore Iniziale Valore stimato Deviazione standard tvalue 95%
Dose [mg/giorno] 5 7.46 0.38 8.548 MTT [h] 26.4 fissato - - [-] 2.02 fissato - - EC50,GG [mg/L] 0.455 fissato - - INR *1/*1 [-] 0.104 fissato - - Reference tvalue 95% 3.416
Dalla stima di Tabella 6.10 si trova che il valore della dose giornaliera per un soggetto GG-*1/*1 è di 7.46 mg/giorno. Il valore di tvalue, dell’unico parametro stimato, è superiore a quello di riferimento e quindi è un valore statisticamente accettabile.
(a) (b)
Figura 6.10 (a) Andamento della concentrazione di S-warfarina relativo, ad un paziente wild type, in cui viene
esplicitata la concentrazione media durante la fase di mantenimento pari a 0.77 mg/L e (b) l’andamento dell’INR relativo allo stesso paziente in cui viene raggiunto il target di 2.5 dell’INR, all’interno della finestra terapeutica,
6.4.2 Determinazione della dose giornaliera ottimale per pazienti non
wild type
Dopo aver trovato la dose giornaliera ottimale per un soggetto wild type, si è cercato di completare la ricerca della dose per tutte le altre combinazioni dei genotipi.
In Tabella 6.11 sono riportati i valori della dose giornaliera ottimale per tutte le combinazioni dei genotipi in cui il target imposto, del valore a stazionario dell’INR, è di 2.5.
Tabella 6.11 Valori della dose giornaliera (mg/giorno) ottenuti dalla stima
parametrica il cui valore a stazionario dell’INR è posto pari a 2.5.
CYP2C9 VKORC1 GG AG AA *1/*1 7.46 4.91 3.12 *1/*2 5.32 3.68 2.16 *1/*3 3.56 2.95 1.87 *2/*2 2.34 1.68 1.13 *2/*3 2.19 1.34 0.72 *3/*3 1.43 1.06 0.52
Come si nota da Tabella 6.11, la dose giornaliera maggiore è attribuita ad un soggetto GG-*1/*1, mentre quella minore è attribuita ad un soggetto AA-*3/*3. Questi valori confermano che, per una corretta terapia che si protrae a lungo nel tempo, è consigliabile attribuire ad ogni soggetto la corretta dose (§3.2.3). Nelle figure successive verranno rappresentate diverse simulazioni ottenute dalle stime parametriche per la determinazione della dose di mantenimento; gli andamenti dell’INR presentano diverse combinazioni tra i genotipi CYP2C9 e VKORC1 e le diverse dosi ottenute.
In Figura 6.11 sono rappresentati diverse simulazioni dell’andamento dell’INR ottenute con dose di 7.46 mg/giorno. Nella Figura 6.11a si evidenzia che la dose di 7.46 mg/giorno, attribuita ad un soggetto wild type, consente di arrivare al target terapeutico imposto; se tale dose venisse attribuita agli altri soggetti, il valore dell’INR supererebbe il valore di 2.5 e nel
caso di un soggetto GG-*3/*3, il valore di INR a stazionario supererebbe il valore di 5. Nella Figura 6.11b, viene messo in evidenza l’effetto della dose di 7.46 mg/giorno a soggetti con diverso genotipo VKORC1 ma con genotipo CYP2C9 *1/*1. Come per la Figura 6.11a, il target di 2.5 viene raggiunto per il soggetto GG-*1/*1 mentre per un soggetto AG-*1/*1 e AA-*1/*1 il valore a stazionario si attesta a 3.2 e a 3.9 rispettivamente (con quest’ultimi valori fuori dall’intervallo della finestra terapeutica).
(a) (b)
Figura 6.11 Diverse simulazioni dell’INR con diverse combinazioni genotipiche. (a) dose di mantenimento di 7.46
mg/giorno per soggetti aventi lo stesso genotipo VKORC1 ma diverso genotipo CYP2C9; target raggiunto di 2.5 per il soggetto GG-*1/*1 e (b) dose di mantenimento di 7.46 mg/giorno per soggetti aventi lo stesso genotipo
CYP2C9 ma diverso genotipo VKORC1; target raggiunto di 2.5 per il soggetto GG-*1/*1.
Nella Figura 6.12a viene messo in evidenza l’andamento dell’INR per soggetti aventi lo stesso genotipo VKORC1 AG ma diverso genotipo CYP2C9 in cui la dose di mantenimento è di 4.91 mg/giorno tale da consentire al soggetto AG-*1/*1 di arrivare al target dell’INR di 2.5. Sempre nello stesso grafico, per un soggetto AG-*3/*3, con quella dose, il valore dell’INR a stazionario arriverebbe a 6 ed oltre alla soglia della finestra terapeutica. In Figura 6.12b il discorso analogo viene fatto sui soggetti con genotipo VKORC1 AA: la dose di mantenimento, affinché si raggiunga il target di 2.5 per il soggetto AA-*1/*1, è di 3.12 mg /giorno. Nello stesso grafico si può notare se la stessa dose venisse attribuita ad un soggetto AA-*3/*3, il valore dell’INR a stazionario arriverebbe a 6.5 e ben oltre la soglia della finestra terapeutica.
Nelle Figure 6.12c e 6.12d vengono messi a confronto gli andamenti dell’INR relativi a soggetti aventi lo stesso genotipo CYP2C9, ossia *1/*2, ma diverso genotipo VKORC1; in Figura 6.12c, la dose è di 5.32 mg/giorno mentre, in Figura 6.12d, la dose è di 3.68 mg/giorno
(a) (b)
(c) (d)
Figura 6.12 Diverse simulazioni dell’INR con diverse combinazioni genotipiche. (a) dose di mantenimento di 4.91
mg/giorno per soggetti aventi lo stesso genotipo VKORC1 ma diverso genotipo CYP2C9; target raggiunto di 2.5 per il soggetto AG-*1/*1, (b) dose di mantenimento di 3.12 mg/giorno per soggetti aventi lo stesso genotipo
VKORC1 ma diverso genotipo CYP2C9; target raggiunto di 2.5 per il soggetto AA-*1/*1, (c) dose di mantenimento di 5.32 mg/giorno per soggetti aventi lo stesso genotipo CYP2C9 ma diverso genotipo VKORC1; target raggiunto di 2.5 per il soggetto GG-*1/*2 e (d) dose di mantenimento di 3.68 mg/giorno per soggetti aventi
lo stesso genotipo CYP2C9 ma diverso genotipo VKORC1; target raggiunto di 2.5 per il soggetto AG-*1/*2.