(esperetina 7-O- neoesperidoside) 17.7 610 463, 301 447, 304 283, 327 7 neodiosmina (diosmetina 7- O-neoesperidoside) 18.9 610 461, 299 463, 301 253, 267, 347 Polimetossiflavonoidi 9 isosinensetina 28.4 372 nr 358, 343, 329, 312 244, 271, 342 10 sinensetin 29.9 372 nr 358, 343, 329, 312 242, 270, 333 11 tetramethyl-O-isoscutellarina o tetramethyl-O-scutellarina 30.2 342 nr 328, 313, 299 241, 270, 342 12 nobiletina 31.3 402 nr 388, 373, 343, 312 249, 271, 334 13 3,5,6,7,8,3',4'- eptametossiflavone 32.3 432 nr 418, 403, 385 253, 270, 342 14 tangeretina 33.1 372 nr 358, 343, 312 233, 271, 323 15 non identificato 34.6 374 nr 358, 319, 302, 211, 155 244, 278, 342 Tabella 4
Dall’analisi quantitativa, eseguita sui principali composti fenolici glicosidati, il composto 6 (esperidina/neoesperidina) risulta essere il componente principale, seguito dai composti 1, 4, 7, e 8 (Tabella 5). L’analisi quantitativa dei polimetossiflavonoidi è ancora in corso.
Picco Composto mg/L di succo
1 vicenina-2 80.4 2 lucenina-2 4'- metil etere 14.2 4 naringina o narirutina 63.6 6 esperidina o neoesperidina 116.2 7 neodiosmina 93.0 8 neoponcirina o poncirina 36.6 Tot = 330.9
Nel contempo nel laboratorio di farmacologia si è svolta la caratterizzazione farmacologica del succo, in particolare è stata valutata la sua azione su animali alimentati con una dieta HF che dopo 21 giorni di trattamento sviluppano una condizione molto simile alla sindrome metabolica dell’uomo. In particolare, si registra un significativo incremento del peso corporeo se confrontati con il gruppo di animali alimentati con la dieta standard come riportato in Grafico 1; Tabella 6.
Grafico 1 Il grafico mostra l’incremento di peso degli animali nelle 3 settimane di trattamento. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo corrisponde a P<0,05; il doppio simbolo a P<0,01 e il triplo simbolo a P<0,001.
In linea con la condizione di sovrappeso/obesità, il trattamento con la dieta HF fa registrare anche un significativo incremento nel peso di alcuni organi importanti nella funzionalità metabolica dell’organismo. In particolare, si osserva un significativo incremento nella massa del tessuto epatico, legato al fenomeno di steatosi che si innesca, come visibile anche dall’analisi macroscopica (Grafico 2A-B; Tabella 7).
Grafico 2 (A) Il grafico mostra il peso del fegato (g) in relazione al peso dell’animale (Kg) al termine delle 3 settimane di trattamento, nei diversi tipi di dieta. (B) Analisi macroscopica del fegato degli animali
sottoposti ai diversi trattamenti. (C) Il grafico mostra il peso medio del tessuto adiposo (g) in relazione al peso dell’animale (Kg) al termine delle 3 settimane di trattamento, nei diversi tipi di dieta. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo corrisponde a
P<0,05; il doppio simbolo a P<0,01 e il triplo simbolo a P<0,001.
L’altro organo che come atteso registra un significativo aumento nel peso è il tessuto adiposo viscerale (Grafico 2C; Tabella 8).
Tabella 7 Peso del tessuto epatico/peso dell’animale al termine del trattamento
Alterazioni metaboliche le osserviamo anche sul profilo lipidico e glicemico. In particolare, si osserva un incremento marcato nei livelli di colesterolo totale, LDL e trigliceridi.
Al contempo si registra un decremento massiccio nei livelli di HDL (Grafico 3A-D; Tabella 9).
Grafico 3 Il grafico mostra la variazione plasmatica dei livelli medi di colesterolo totale (A), di LDL
(B), di trigliceridi(C), e di HDL (D), dopo
3 settimane di trattamento, nei diversi tipi di dieta. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo corrisponde a P<0,05; il doppio simbolo a P<0,01 e il
Questi risultati sono in linea con quanto riportato anche in letteratura come conseguenza di un’alimentazione ricca di grassi saturi e, come atteso, gli animali alimentati con la dieta HF mostrano un rischio cardiovascolare espresso come rapporto dei livelli di colesterolo totale rispetto al livello di HDL, marcatamente incrementato rispetto agli animali STD (Grafico 4; Tabella 10).
Tabella 9 Valori plasmatici di colesterolo totale (A), di LDL (B), di trigliceridi(C), e di HDL (D), al termine del trattamento.
Grafico 4 Il grafico mostra la variazione del rischio cardiovascolare dopo 3 settimane di trattamento, nei diversi tipi di dieta. * indica significatività tra STD e HF. § indica
significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo corrisponde a P<0,05; il doppio simbolo a P<0,01 e il triplo simbolo a P<0,001.
Inoltre, questo tipo di alimentazione genera una condizione di iperglicemia come riportato in Grafico 5; Tabella 11.
Grafico 5 Il grafico mostra la variazione dei livelli plasmatici di glicemia dopo 3 settimane di trattamento, nei diversi tipi di dieta. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo corrisponde a P<0,05; il doppio simbolo a P<0,01 e il triplo simbolo a P<0,001.
Tabella 11
Pertanto, il modello sperimentale scelto si conferma adatto a riprodurre almeno 3 dei parametri che ritroviamo alterati nel paziente con sindrome metabolica, ovvero la condizione di sovrappeso/obesità, la condizione di dislipidemia e di iperglicemia.
In base alla letteratura, sappiamo che la condizione di sindrome metabolica è caratterizzata da una condizione di infiammazione cronica di basso grado, che nel tempo è responsabile, insieme allo stress ossidativo, delle alterazioni morfo-funzionali che si verificano a livello dell’apparato cardiovascolare e che provocano successivamente patologie cardiovascolari maggiori come infarto del miocardio, ictus e coronaropatie. Infatti, nelle nostre condizioni sperimentali si osserva un incremento significativo e marcato dei livelli di TNF e IL-6 a livello del tessuto adiposo, e nonostante in questo caso il valore non sia statisticamente significativo si osserva una chiara tendenza all’incremento (Grafico 6A-B; Tabella 12A-B).
Grafico 6 Il grafico mostra la variazione plasmatica dei livelli medi di TNF (A) e di IL-6 (B), entrambi valutati su tessuto adiposo. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo corrisponde a P<0,05; il doppio simbolo a
Inoltre, nel tessuto adiposo degli animali alimentati con dieta HF si registra anche una riduzione delle funzioni metaboliche della cellula, come evidente dalla riduzione significativa dell’attività dell’enzima Citrato Sintasi (Grafico 7; Tabella 13).
Tabella 12 Valori di TNF (A) e di IL-6 (B) negli animali, entrambi valutati su tessuto adiposo al termine del trattamento.
.
Grafico 7 Il grafico mostra la variazione dell’espressione dell’attività dell’enzima Citrato Sintasi a livello del tessuto adiposo. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J.
Altro marker indicativo a questo riguardo è Irisina, miochina, come è stato già ampiamente detto in precedenza, rilasciata dal muscolo scheletrico nel torrente circolatorio e avente diversi target incluso il tessuto adiposo. È stato infatti recentemente dimostrato che Irisina è un mediatore centrale nel processo di browning, processo coinvolto nella conversione del tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno, modificandone le caratteristiche morfo- funzionali, ovvero trasformando un tessuto tipico di accumulo e riserva, in uno metabolicamente attivo nella termogenesi. D’altra parte, è stata osservata anche una stretta correlazione tra i livelli circolanti di Irisina e alcune patologie cardiovascolari, inclusa la sindrome metabolica. In particolare, sono state riportate evidenze che suggeriscono che ridotti livelli di Irisina sono presenti nei pazienti con questa condizione tanto da far pensare ad essa come un possibile marker diagnostico. È interessante notare come i livelli plasmatici di Irisina negli animali alimentati con dieta HF risultino marcatamente ridotti (Grafico 8; Tabella 14).
Tabella 13 Valori dell’attività della Citrato Sintasi, valutata nel tessuto adiposo, al termine del trattamento.
Grafico 8 Il grafico mostra la variazione della quantità di Irisina a livello plasmatico. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo corrisponde a P<0,05;
Come riportato in letteratura, i mitocondri svolgono un ruolo importante nel metabolismo cellulare, in quanto partecipano attivamente alla respirazione della cellula. Disfunzioni a livello della catena respiratoria mitocondriale portano ad un’elevata produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno), responsabili dello stress ossidativo. Come si evince dall’articolo di Anupama N. et al., tale stress ossidativo può essere associato ad una condizione di sindrome metabolica (Anupama N. et al, 2018). L’eventuale dismetabolismo mitocondriale si ripercuote anche a livello cardiaco in quanto i mitocondri sono essenziali nella contrazione cardiaca dovuta al loro importante contributo nel fornire energia (Rimbaud S. et al, 2009). Considerando il loro ruolo, è stata quindi valutata la funzionalità dei mitocondri cardiaci isolati dagli animali, al termine del protocollo sperimentale da noi eseguito. Il parametro più indicativo di funzionalità mitocondriale è rappresentato dal valore del potenziale di membrana mitocondriale, che in condizioni fisiologiche è nell’ordine di - 180/-190 mV. In linea con quanto già riportato in altri lavori sperimentali abbiamo osservato una modesta, ma significativa, riduzione di questo valore, suggerendo che, come riportano Rimbaud S. e colleghi nel 2009, l’alterata biogenesi mitocondriale esponga gli animali HF ad una maggiore probabilità di insufficienza cardiaca (Grafico 9; Tabella 15).
Dunque, questo modello sperimentale si è dimostrato efficace nel riprodurre le condizioni di sindrome metabolica dell’uomo, e quindi in parallelo un gruppo di animali alimentati con dieta HF è stato trattato con il succo di mandarino (MJ) per 3 settimane.
È interessante osservare che questo gruppo di animali ha fatto registrare un incremento nel peso corporeo che al 21° giorno è risultato sovrapponibile a quello degli animali STD e dunque significativamente ridotto rispetto agli HF (Grafico 1; Tabella 6).
In linea con quanto osservato sul peso corporeo generale, anche il tessuto adiposo risulta essere più contenuto sebbene la riduzione non raggiunga la significatività. Non si registrano invece variazioni nella massa di tessuto epatico né, d’altra parte, si osservano differenze evidenti dall’analisi macroscopica (Grafico 2; Tabella 7-8)
Grafico 9 Il grafico mostra la variazione del potenziale di membrana mitocondriale nei diversi gruppi di animali. * indica significatività tra STD e HF. § indica significatività tra HF e HF+M.J. Il singolo simbolo
corrisponde a P<0,05; il doppio simbolo a P<0,01 e il triplo simbolo a P<0,001.
Questo dato era anche attendibile considerando il tipo di intervento nutraceutico che viene da noi eseguito.
Sul profilo cardio-metabolico, il MJ mostra avere effetti importanti sia sul profilo lipidico che su quello glicemico. Si osserva infatti una riduzione significativa nei livelli di colesterolo totale e una riduzione evidente, sebbene non statisticamente significativa, nei livelli di LDL e trigliceridi. Invece nessuna variazione si registra sui livelli di HDL, che risultano infatti sovrapponibili al gruppo HF (Grafico 3; Tabella 9).
Il rischio cardiovascolare che, come discusso sopra, negli animali alimentati con dieta HF è più che raddoppiato, nel gruppo di animali trattato con HF+MJ risulta ridotto sebbene, a causa della dispersione del dato sul gruppo HF, tale dato non risulta significativo (Grafico 4; Tabella 10).
Una riduzione significativa si registra anche per quanto riguarda i livelli di glicemia venosa, che ritornano ad essere sovrapponibili a quelli del gruppo STD (Grafico 5; Tabella 11). Pertanto, possiamo dire che l’aggiunta di MJ agli animali alimentati con dieta HF consente di contenere lo sviluppo di quelle alterazioni tipiche della sindrome metabolica.
Dunque, ci è parso interessate analizzare l’effetto del MJ sugli specifici marker tissutali e plasmatici che risultano alterati negli animali alimentati con dieta HF.
Partendo dall’interesse sul tessuto adiposo su cui il MJ sembra avere un effetto chiaro, si osserva che i livelli di TNF e IL-6 risultano essere marcatamente ridotti (Grafico 6; Tabella 12) e l’attività della Citrato Sintasi su questo stesso organo risulta significativamente incrementata tanto da tornare ai livelli degli animali del gruppo STD (Grafico 7; Tabella 13). In linea con l’aumentata attività metabolica del tessuto adiposo, testimoniata dall’attività della Citrato Sintasi, i livelli della miochina Irisina risultano essere significativamente incrementati suggerendo che uno o più composti bioattivi presenti nel succo di mandarino sia in grado di attivare il rilascio plasmatico di Irisina.
Si ipotizza quindi che gli effetti benefici osservati con il MJ siano mediati, almeno in parte, attraverso il pathway dell’Irisina (Grafico 8; Tabella 14).
Queste ipotesi sono rafforzate da un recente lavoro condotto da Chou e colleghi nel 2018 i quali osservano un’incrementata espressione di UCP-1 negli animali trattati con alimentazione HF in presenza di un estratto secco del frutto immaturo di Citrus reticulata.
A conferma dei benefici cardiovascolari osservati dal trattamento con il succo di mandarino, i mitocondri isolati dal cuore dei ratti inseriti nella sperimentazione, mostrano un potenziale di membrana di circa -190 mV, ovvero valori del tutto sovrapponibili con quelli degli animali alimentati con dieta STD e quindi più negativi degli animali appartenenti al gruppo HF (Grafico 9; Tabella 15).
5. Conclusioni
In conclusione, i risultati suggeriscono che il succo di mandarino usato in questo studio, ricco in Esperitina e suoi derivati glicosidati, possiede spiccate proprietà benefiche sull’apparato cardiovascolare, in particolare nella sindrome metabolica, condizione estremamente complessa da trattare con approcci farmacologici e comunque potenzialmente pericolosa perché aumenta notevolmente il rischio di patologie cardiovascolari. È interessante notare che il succo di mandarino, nelle nostre condizioni sperimentali, influenza la funzionalità mitocondriale a livello cardiaco, migliorando la tolleranza dell’organo alle condizioni di ischemia/riperfusione, come suggerito dal migliore stato bio-energetico mitocondriale. Infine, questi risultati portano a ipotizzare che uno o più metaboliti secondari presenti nel succo di mandarino siano in grado di attivare Irisina e che questa miochina svolga un ruolo determinante. Futuri esperimenti saranno focalizzati sulla completa caratterizzazione del pathway coinvolto a monte e a valle dell’attivazione di Irisina.
6. Bibliografia
Aherne W., Hull D., Brown adipose tissue and heat production in the newborn infant, J Pathol Bacteriol, 1966, 91: 223-234
Al-Daghri N.M., Alkharfy K.M., Rahman S., Amer O.E., Vinodson B., Sabico S., Piya M.K., Harte A.L., McTernan P.G., Alokail M.S., Chrousos G.P., Irisin as a predictor of glucose metabolism in children: sexually dimorphic effects, Eur J Clin Invest, 2014, 44: 119-124
Amengual J., García-Carrizo F.J., Arreguín A., Mušinović H., Granados N., Palou A., Bonet M.L., Ribot J., Retinoic Acid Increases Fatty Acid Oxidation and Irisin Expression in Skeletal Muscle Cells and Impacts Irisin In Vivo, Cell Physiol Biochem, 2018, 46: 187-202
Andrade J.M., Frade A.C., Guimarães J.B., Freitas K.M., Lopes M.T., Guimarães A.L., de Paula A.M., Coimbra C.C., Santos S.H., Resveratrol increases brown adipose tissue thermogenesis markers by increasing SIRT1 and energy expenditure and decreasing fat accumulation in adipose tissue of mice fed a standard diet, Eur J Nutr, 2014, 53: 1503-1510 Andrade J.M.O., Barcala-Jorge A.S., Batista-Jorge G.C., Paraíso A.F., Freitas K.M., Lelis D.F., Guimarães A.L.S., de Paula A.M.B., Santos S.H.S., Effect of resveratrol on expression of genes involved thermogenesis in mice and humans., Biomed Pharmacother, 2019, 112: 108634
Anupama N., Sindhu G., Raghu K.G., Significance of mitochondria on cardiometabolic syndromes, Fundam Clin Pharmacol, 2018, 32: 346-356
Aronis K.N., Moreno M., Polyzos S.A., Moreno-Navarrete J.M., Ricart W., Delgado E., de la Hera J., Sahin-Efe A., Chamberland J.P., Berman R., Spiro A., Vokonas
P., Fernández-Real J.M., Mantzoros C.S., Circulating irisin levels and coronary heart disease: association with future acute coronarysyndrome and major adverse cardiovascular events, Int J Obes (Lond), 2015, 39: 156-161
Astrup A., Lundsgaard C., What do pharmacologica approaches to obesity
management offer? Linking pharmacologicalmechanisms of obesity management agents to clinical practice, Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1998, 106: 29-34
Bargut T.C., Aguila M.B., Mandarim-de-Lacerda C.A., Brown adipose tissue: Updates in cellular and molecular biology, Tissue Cell, 2016, 48: 452-460
Bartness T.J., Vaughan C.H., Song C.K., Sympathetic and sensory innervation of brown adipose tissue, Int J Obes (Lond), 2010, 34: 36-42
Bartolomucci A., La Corte G., Possenti R., Locatelli V., Rigamonti A.E., Torsello A., Bresciani E., Bulgarelli I., Rizzi R., Pavone F., D'Amato F.R., Severini C., Mignogna G., Giorgi
expenditure and prevents the early phase of diet-induced obesity, Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103: 14584-14589
Barton E.R., Morris L., Musaro A., Rosenthal N., Sweeney H.L., Muscle-specific expression of insulin-like growth factor I counters muscle decline in mdx mice, J Cell Biol, 2002, 157: 137-148
Bilski J., Mazur-Bialy AI., Brzozowski B., Magierowski M., Jasnos K., Krzysiek-Maczka G., Urbanczyk K., Ptak-Belowska A., Zwolinska-Wcislo M., Mach T., Brzozowski T., Moderate exercise training attenuates the severity of experimental rodent colitis: the importanceof crosstalk between adipose tissue and skeletal muscles, Mediators Inflamm, 2015, 2015: 605071
Boström P., Wu J., Jedrychowski M.P., Korde A., Ye L., Lo J.C., Rasbach K.A., Boström E.A., Choi J.H., Long J.Z., Kajimura S., Zingaretti M.C., Vind B.F., Tu H., Cinti S., Højlund K., Gygi S.P., Spiegelman B.M., A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis, Nature, 2012, 481: 463-468
Boucher J., Masri B., Daviaud D., Gesta S., Guigné C., Mazzucotelli A., Castan-Laurell I., Tack I., Knibiehler B., Carpéné C., Audigier Y., Saulnier-Blache J.S., Valet P., Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity, Endocrinology, 2005, 146: 1764-1771
Brussee V., Tardif F., Tremblay J.P., Muscle fibers of mdx mice are more vulnerable to exercise than those of normal mice, Neuromuscul Disord, 1997, 7: 487-492
Cao L., Choi E.Y., Liu X., Martin A., Wang C., Xu X., During M.J., White to brown fat phenotypic switch induced by genetic and environmental activation of a hypothalamic- adipocyte axis, Cell Metab, 2011, 14: 324-338
Cappello A.R., Dolce V., Iacopetta D., Martello M., Fiorillo M., Curcio R., Muto L., Dhanyalayam D., Bergamot (Citrus bergamia Risso) Flavonoids and Their Potential Benefits in Human Hyperlipidemia and Atherosclerosis: an Overview, Mini Rev Med Chem, 2016, 16: 619-628
Carmeliet P., Angiogenesis in life, disease and medicine, Nature, 2005, 438: 932-936
Cereijo R., Villarroya J., Villarroya F., Non-sympathetic control of brown adipose tissue, Int J Obes Suppl, 2015, 5: S40-S44
Consolini A.E., Ragone M.I., Bonazzola P., Colareda G.A., Mitochondrial Bioenergetics During Ischemia and Reperfusion, Adv Exp Med Biol, 2017, 982: 141-167
Chen S.Q., Ding L.N., Zeng N.X., Liu H.M., Zheng S.H., Xu J.W., Li R.M., Icariin induces irisin/FNDC5 expression in C2C12 cells via the AMPK pathway, Biomed Pharmacother, 2019, 115: 108930
Chou Y.C., Ho C.T., Pan M.H., Immature Citrus reticulata Extract Promotes Browning of Beige Adipocytes in High-Fat Diet-Induced C57BL/6 Mice, J Agric Food Chem, 2018, 66: 9697-9703
Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C., Tan D.X., Reiter R.J., Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review, J Pineal Res, 2014, 56: 371-381
Colaianni G., Sanesi L., Storlino G., Brunetti G., Colucci S., Grano M., Irisin and Bone: From Preclinical Studies to the Evaluation of Its Circulating Levels in Different Populations of Human Subjects, Cells, 2019, 8, doi: 10.3390/cells8050451
Coué M., Moro C., Natriuretic peptide control of energy balance and glucose homeostasis, Biochimie, 2016, 124: 84-91
Cousin B., Cinti S., Morroni M., Raimbault S., Ricquier D., Penicaud L., Casteilla L.,
Occurrence of brown adipocytes in rat white adipose tissue: molecular and morphological characterization, J Cell, 1992, 103: 931–942
De Macêdo S.M., Lelis D.F., Mendes K.L., Fraga C.A.C., Brandi I.V., Feltenberger J.D., Farias L.C., Guimarães A.L.S., de Paula A.M.B., Santos S.H.S., Effects of Dietary
Macronutrient Composition on FNDC5 and Irisin in Mice Skeletal Muscle, Metab Syndr Relat Disord, 2017, 15: 161-169
De Souza Rochaa G., Ferreira R.S., Pimenta N.M.A., Da Fonseca L.M., Mafra D., Blondet V., De Fonseca A.S., Barrosso S.G., Effects of resveratrol, grape juice or red wine consumption Irisin levels and fibronectin type III domain containing protein 5 and
uncoupoling protein gene expression modulation in rats, Clinical Nutrition Esperimental, 2016, 5: 1-5
Ebrahimian T.G., Tamarat R., Clergue M., Duriez M., Levy B.I., Silvestre J.S., Dual effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on angiogenesis in type 1 diabetic mice, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 65-70
Emanuele E., Minoretti P., Pareja-Galeano H., Sanchis-Gomar F., Garatachea N., Lucia A., Serum irisin levels, precocious myocardial infarction, and healthy exceptional longevity, Am J Med, 2014, 127: 888-890
Enriori P.J., Sinnayah P., Simonds S.E., Garcia Rudaz C., Cowley M.A., Leptin action in the dorsomedial hypothalamus increases sympathetic tone to brown adiposetissue in spite of systemic leptin resistance, J Neurosci, 2011, 31: 12189-12197
Espes D., Lau J., Carlsson P.O., Increased levels of irisin in people with long-standing Type 1 diabetes, Diabet Med, 2015, 32: 1172-1176
Fisher F.M., Kleiner S., Douris N., Fox E.C., Mepani R.J., Verdeguer F., Wu
J., Kharitonenkov A., Flier J.S., Maratos-Flier E., Spiegelman B.M., FGF21 regulates PGC-1α and browning of white adipose tissues in adaptive thermogenesis, Genes Dev., 2012, 26: 271-281
Fukushima Y., Kurose S., Shinno H., Cao Thi Thu H., Tamanoi A., Tsutsumi
H., Hasegawa T., Nakajima T., Kimura Y., Relationships between serum irisin levels and metabolic parameters in Japanese patients with obesity, Obes Sci Pract, 2016, 2: 203-209 Ghandour R.A., Giroud M., Vegiopoulos A., Herzig S., Ailhaud G., Amri E.Z., Pisani D.F.,
IP- receptor and PPARs trigger the conversion of human white to brite adipocyte induced by carbaprostacyclin, Biochim Biophys Acta, 2016, 1861: 285-293
Gifford A., Towse T.F., Walker R.C., Avison M.J., Welch E.B., Human brown adipose tissue depots automatically segmented by positron emission tomography/computed tomography and registered magnetic resonance images, J Vis Exp, 2015, doi:
10.3791/52415
Gifford A., Towse T.F., Walker R.C., Avison M.J., Welch E.B., Characterizing active and inactive brown adipose tissue in adult humans using PET-CT and MRimaging, Am J PhYsiol Endocrinol Metab, 2016, 311: E95-E104
González-Castejón M., Rodriguez-Casado A., Dietary phytochemicals and their potential effects on obesity: a review, Pharmacol Res, 2011, 64: 438-55
Grebe A., Latz E., Cholesterol crystals and inflammation, Curr Rheumatol Rep, 2013, 15: 313
Greenhill C., Irisin receptor in osteocytes identified, Nature Reviews Endocrinology, 2019, 15: 63
Gustafson B., Hammarstedt A., Hedjazifar S., Hoffmann J.M., Svensson P.A., Grimsby J., Rondinone C., Smith U., BMP4 and BMP Antagonists Regulate Human White and Beige Adipogenesis, Diabetes, 2015, 64: 1670-1681
Han Y., Jung H.W., Park Y.K. Effects of Icariin on insulin resistance via the activation of AMPK pathway in C2C12 mouse musclecells, Eur J Pharmacol, 2015, 758: 60-63
Heaton G.M., Wagenvoord R.J., Kemp A. Jr, Nicholls D.G., Brown-adipose-tissue mitochondria: photoaffinity labelling of the regulatory site of energydissipation, Eur J Biochem, 1978, 82: 515-521
Heaton J.M., The distribution of brown adipose tissue in the human, J Anat, 1972, 112: 35-39
Heredia-Lugo V., Garcia-Tobilla P., Rodriguez M., Palacios B., Effect of resveratrol in methylation promoter of FNDC5 gene in skeletal muscle and adipose tissue, The Faseb Journal, 2017, 31: 631
Huh J.Y., Dincer F., Mesfum E., Mantzoros C.S., Irisin stimulates muscle growth- related genes and regulates adipocyte differentiation and metabolism in humans, International Journal of Obesity, 2014, 38: 1538-1544
Huh J.Y., Panagiotou G., Mougios V., Brinkoetter M., Vamvini M.T., Schneider
B.E., Mantzoros C.S., FNDC5 and irisin in humans: I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise, Metabolism, 2012, 61: 1725-1738
Hui X., Gu P., Zhang J., Nie T., Pan Y., Wu D., Feng T., Zhong C., Wang Y., Lam K.S., Xu