Farmaci anti-TNFα

Due anticorpi monoclonali sono stati approvati in Europa per il trattamento della MC: l’infliximab (IFX), nome commerciale Remicade® o come biosimilare Inflectra® o

Remsima®, e l’adalimumab (ADA), nome commerciale Humira® [negli Stati Uniti

ha ricevuto approvazione anche il certolizumab pegol, indicato in Europa solo per il trattamento dell’artrite reumatoide].

IFX e ADA sono anticorpi del tipo IgG1; IFX è un anticorpo chimerico composto da

una frazione proteica umana e una frazione proteica murina, mentre ADA è un anticorpo completamente umanizzato. IFX viene somministrato per via endovenosa mentre ADA per via sottocutanea. Alle dosi terapeutiche IFX ha un’emivita di 8-10 giorni, ADA di 10-20 giorni.51

Il TNF-α (o semplicemente TNF) svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi della MC. Esso è prodotto da cellule dell’immunità innata (es. cellule dendritiche, macrofagi), da cellule dell’immunità acquisita (soprattutto linfociti Th1) e anche da cellule che non fanno parte del sistema immunitario (fibroblasti, cellule muscolari lisce). Il TNF esiste in due forme biologicamente attive, quella solubile e quella legata

43

alle membrane cellulari. Entrambe le forme del TNF si legano ad un recettore specifico (TNF-R) presente su alcune cellule, soprattutto linfociti Th1, cellule della risposta immunitaria innata e fibroblasti. Il legame del TNF al suo recettore attiva il fattore di trascrizione nucleare NF-kB che promuove la sintesi proteica e la proliferazione cellulare. L’effetto finale della stimolazione del TNFR è la liberazione di citochine proinfiammatorie dai macrofagi, l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T, la produzione di collagene da parte dei fibroblasti, l’aumento della sintesi di molecole di adesione endoteliale responsabile della migrazione leucocitaria e la produzione di proteine di fase acuta.

IFX e ADA si legano ad alta affinità al TNF sia nella forma solubile che nella forma di membrana impedendo il legame della citochina al suo recettore. In questo modo si evita l’innesco di tutti quei meccanismi precedentemente elencati responsabili dello sviluppo di infiammazione.51

IFX e ADA sono indicati nel trattamento della MC di grado moderato-severo in quei pazienti che non abbiano risposto in maniera soddisfacente alle terapie convenzionali, quindi pazienti che non abbiano risposto ad un precedente trattamento con immunosoppressori, con metotrexato e i pazienti steroido-resistenti o steroido- dipendenti.51

I regimi di induzione sono i seguenti:

- per IFX 5 mg/kg in infusione ev alle settimane 0, 2 e 6;

- per ADA 160 mg per via sottocutanea alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg alla settimana 4.

Il tempo medio che intercorre fra l’inizio del trattamento e la risposta clinica è di due settimane.

I regimi di mantenimento sono i seguenti: - per IFX 5 mg/kg ogni 8 settimane; - per ADA 40 mg ogni 2 settimane. 51

44

La scelta tra l’uno o l’altro farmaco dipende principalmente dalla disponibilità, dalle linee guida nazionali e dalle preferenze del paziente. La maggior parte dei pazienti tende a preferire l’ADA poiché può essere somministrato autonomamente per via sottocutanea.

In uno studio condotto da Lemann et al. è stato osservato che IFX è in grado di indurre remissione clinica nel 64% dei pazienti che non avevano precedentemente risposto a steroidi e tiopurine (rispetto al 34% dei pazienti in placebo); lo studio ACCENT 1 ha poi evidenziato che il 39% dei pazienti che avevano raggiunto la remissione clinica sono riusciti a mantenere tale risposta a 30 settimane dall’inizio del trattamento (rispetto al 21% dei pazienti in placebo).64

Secondo lo studio condotto da Colombel et al. pubblicato nel 2010, circa il 30% dei pazienti trattati con IFX in monoterapia e circa il 44% dei pazienti trattati con una combinazione di IFX e AZA riesce a raggiungere la guarigione della mucosa dopo 26 mesi di trattamento.53 _{E’ stato anche dimostrato che IFX è in grado di promuovere la}

guarigione delle fistole addominali e perianali.65

Per quanto riguarda ADA lo studio CLASSIC-I, pubblicato nel 2006, ha osservato remissione clinica dopo il ciclo di induzione nel 36% dei pazienti (rispetto al 12% dei pazienti in placebo).66 Nel trial CHARM condotto da Colombel et al. il mantenimento della remissione è stato osservato nel 40% dei pazienti a 26 settimane dall’inizio del trattamento (rispetto al 17% dei pazienti in placebo).67 In pazienti che abbiano raggiunto la remissione clinica ADA ha permesso la guarigione mucosa dopo 12 mesi di trattamento nel 27% dei casi.68 ADA si è dimostrato in grado di promuovere la risoluzione delle fistole in circa il 30% dei pazienti.67

Effetti indesiderati gravi si verificano nel 6% dei pazienti trattati con anti-TNFα. L’effetto indesiderato più importante di questi farmaci sono le infezioni conseguenti alla soppressione della risposta infiammatoria mediata dai linfociti Th1. Ciò può condurre allo sviluppo di infezioni gravi, quali sepsi batteriche, tubercolosi (TBC), infezioni sistemiche da miceti, listeriosi ed altre infezioni opportunistiche, ed alla riattivazione dell’epatite B. E’ stata riportata slatentizzazione della TBC, con

45

disseminazione dell’infezione. Prima di iniziare terapia con IFX o ADA, quindi, tutti i pazienti devono essere sottoposti al test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) o al test di rilascio di IFN-γ; è obbligatoria la terapia profilattica antitubercolare nei pazienti con positività al test. Infezioni più comuni, ma generalmente meno gravi, sono quelle dell’apparato respiratorio (sinusiti, bronchiti e polmoniti) e della cute.

Un importante problema nel trattamento con i farmaci anti-TNFα è la perdita di risposta nel tempo al farmaco in pazienti inizialmente responsivi. La causa principale di questo fenomeno è lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADAb). Questi anticorpi possono attenuare o abolire la risposta clinica e aumentare la probabilità che si verifichino reazioni avverse alle infusioni o iniezioni. Si stima che si sviluppino ADAb nel 10% dei pazienti trattati con IFX e nel 3% dei pazienti trattati con ADA. La minor probabilità di sviluppo di ADAb dipende probabilmente dal fatto che ADA è un anticorpo completamente umanizzato al contrario di IFX che presenta una componente murina. E’ meno probabile che si formino anticorpi in quei pazienti trattati in concomitanza con tiopurine o metotrexato; ci sono però preoccupazioni crescenti sul fatto che la somministrazioni di un anti-TNFα insieme ad un immunosoppressore possa aumentare il rischio di sviluppare infezioni gravi e linfoma.

Le infusioni di IFX causano reazioni indesiderate acute nel 10% dei pazienti, ma in meno del 2% di essi è necessario interrompere le infusioni per lo sviluppo di reazioni gravi. Le reazioni sono più frequenti in seguito alla seconda e alle successive infusioni. Reazioni precoci lievi sono: febbre, cefalea, vertigini, orticaria o sintomi cardiopolmonari lievi, quali dolore toracico o dispnea. L’entità delle reazioni alle infusioni successive può essere mitigata con la somministrazione profilattica di paracetamolo e difenidramina o corticosteroidi. Reazioni acute gravi, quali ipotensione marcata, difficoltà respiratoria, spasmi muscolari e malessere toracico possono richiedere il trattamento con adrenalina, glucocorticoidi e ossigenoterapia.

Reazioni ritardate all’infusione, che si sviluppano 1-2 settimane dopo la terapia con anti-TNFα, hanno un’incidenza di circa l’1%. Esse consistono in mialgie, artralgie, trisma, febbre, eruzioni cutanee, orticaria ed edemi e generalmente richiedono la sospensione del trattamento. In un piccolo numero di pazienti si è registrata positività ai test degli anticorpi anti-nucleo (ANA) ed anti-DNA a doppio filamento. E’ stato

46

riportato raramente lo sviluppo di una sindrome simil-lupus che regredisce dopo sospensione del farmaco.

Particolare attenzione merita la ripetizione a distanza di un trattamento con IFX in pazienti con MC dopo un lungo periodo senza trattamento. In uno studio in cui i pazienti furono ritrattati 2-4 anni dopo l’esposizione iniziale, 10 su 40 pazienti svilupparono una serie di eventi avversi e 6 furono ospedalizzati per la gravità della sintomatologia 3-12 giorni dopo il ritrattamento; i sintomi sviluppati furono: mialgie, eruzioni, febbre, poliartralgie, prurito, edema facciale, labiale o palpebrale, disfagia, orticaria, mal di gola, cefalea, probabilmente tutti eventi da attribuire a una risposta immune all’infliximab.

Effetti avversi rari, ma gravi, sia di IFX che di ADA sono anche: insufficienza epatica acuta, sclerosi multipla, reazioni ematologiche e l’insorgenza o il peggioramento dello scompenso cardiaco congestizio in pazienti cardiopatici. Gli agenti anti-TNFα possono causare l’insorgenza di eruzioni cutanee di tipo psoriasico, che in genere si risolvono dopo sospensione del trattamento.

Il tasso di incidenza dei linfomi è più alto nella popolazione dei pazienti con MICI non sottoposti a trattamento che nella popolazione generale. IFX e ADA possono aumentare ulteriormente il rischio di contrarre un linfoma in questa popolazione, anche se il rischio relativo non è stato ancora quantificato con precisione. E’ stato evidenziato un aumento del numero di casi di linfoma epatosplenico a cellule T, una patologia rara, ma generalmente mortale, in bambini e giovani adulti, quasi tutti trattati con terapie d’associazione che includevano agenti anti-TNFα ed immunosoppressori o glucocorticoidi.51