STUDIO CLINICO
3.2 Materiali e metod
Soggetti in studio
Sono stati arruolati presso la U.O. Gastroenterologia Universitaria dell’A.O.U. Pisana pazienti con diagnosi di malattia di Crohn sottoposti a terapia di induzione e mantenimento con farmaco biologico anti-TNFα (Infliximab o Adalimumab).
Sono stati considerati arruolabili i pazienti in possesso dei seguenti requisiti: - età ≥ 18 anni,
- diagnosi di ileite, colite o ileo-colite di Crohn, - malattia moderata-severa (CDAI ≥ 220/HBI > 8), - idoneità al trattamento con farmaci anti-TNFα,
- buona risposta clinica al trattamento con anti-TNFα al termine del periodo di induzione.
Non sono stati considerati arruolabili i pazienti con i seguenti criteri di esclusione: - concomitanza di gravi patologie a carico di qualsiasi organo e/o apparato
(come da scheda tecnica del farmaco anti-TNFα), - gravidanza,
- alcolismo,
- pazienti con patologie bronco-polmonari, - pazienti in terapia con FANS,
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- infezioni da virus HIV, HBV, HCV, CMV, VZV, EBV, - infezioni/infestazioni intestinali,
- soggetti non in grado di completare le valutazioni previste dal protocollo, - soggetti minori,
- mancata risposta clinica al trattamento con anti-TNFα al termine del periodo di induzione.
Prima di iniziare il trattamento, per ogni paziente sono state raccolte le seguenti informazioni.
Dati anamnestici - Sesso - Età - Fumo
- Familiarità per IBD
Caratteristiche della malattia
- Localizzazione e comportamento secondo la classificazione di Montreal - Anno di diagnosi e età alla diagnosi
- Precedente terapia chirurgica - Manifestazioni extraintestinali
Farmaci in studio
Infliximab (Remicade®)
Posologia: 5 mg/Kg alle settimane 0, 2, 6 (induzione della remissione) e successivamente ogni 8 settimane (mantenimento della remissione); via di somministrazione: endovenosa.
Adalimumab (Humira®)
Posologia: 160 mg alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg alla settimana 4 (induzione della remissione) e successivamente ogni 2 settimane (mantenimento della remissione); via di somministrazione: sottocutanea.
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Valutazione della risposta al trattamento al termine del periodo di induzione: i pazienti che al termine del ciclo di induzione non avevano raggiunto la remissione clinica sono stati esclusi dallo studio mentre i pazienti in remissione (CDAI ≤150 o HBI <5) hanno continuato la terapia secondo scheda.
Terapie concomitanti: è stato ammesso trattamento concomitante con mesalazina, purché stabile.
Svolgimento dello studio
1. Arruolamento
Prima dell’inizio del trattamento (baseline) ciascun paziente ha effettuato entro e non oltre i 3 mesi precedenti l’inclusione nello studio le seguenti valutazioni:
visita specialistica con anamnesi ed esame obiettivo
calcolo degli indici clinici di attività di malattia (CDAI/HBI) dosaggio della calprotectina fecale
enteroRM e ecografia con m.d.c. in caso della sola localizzazione ileale di malattia
colonscopia (+ biopsie ed esame istologico se ritenuto opportuno)
2. Procedure durante il periodo di osservazione
Dopo 6 mesi (+/- 2 settimane) dall’inizio del trattamento ciascun paziente arruolato è stato sottoposto alle seguenti valutazioni:
visita specialistica con anamnesi ed esame obiettivo calcolo degli indici clinici di attività di malattia dosaggio della calprotectina fecale
Dopo 12 mesi (+/- 2 settimane) dall’inizio del trattamento ciascun paziente arruolato è stato nuovamente sottoposto alle seguenti valutazioni:
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visita specialistica con anamnesi ed esame obiettivo
calcolo degli indici clinici di attività di malattia (CDAI/HBI) dosaggio della calprotectina fecale
enteroRM e ecografia con m.d.c. in caso della sola localizzazione ileale di malattia
colonscopia (+ biopsie ed esame istologico se ritenuto opportuno)
Nei pazienti in cui è stato possibile, è stata eseguita la medesima valutazione anche dopo 24 mesi (+/- 2 settimane) dall’inizio del trattamento.
Flow-chart
Controlli e
procedure
Baseline Dopo 6 mesi (+/- 2 settimane) Dopo 12 mesi (+/- 2 settimane) Dopo 24 mesi (+/- 2 settimane) Anamnesi + E.O. generale X X X X Indici attività di malattia (CDAI/HBI) X X X X Calprotectina fecale X X X X Colonscopia X X X EnteroRM X X X Ecografia con m.d.c. X X X
54 Definizioni
La remissione clinica è stata valutata con il Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) o con l’Harvey-Bradshaw index (HBI). La remissione clinica viene definita come un CDAI ≤150 o un HBI <5.73
La guarigione mucosa è stata valutata mediante colonscopia con ileoscopia retrograda. Il quadro endoscopico viene distinto in quattro gruppi: gruppo 1 – quadro endoscopico peggiorato, gruppo 2 – quadro endoscopico invariato, gruppo 3 – flogosi senza ulcere (guarigione parziale), gruppo 4 – né flogosi né ulcere (guarigione completa). La guarigione mucosa viene definita come assenza di ulcere della mucosa (gruppi 3-4), come indicato dall’International Organization for Inflammatory Bowel Disease.74,75
La guarigione parietale è stata valutata tramite enteroRM e tramite ecografia con mezzo di contrasto (sempre eseguita dallo stesso operatore) solo nei pazienti con localizzazione ileale di malattia. La guarigione parietale viene definita come spessore della parete intestinale ≤3 mm, come già indicato in alcuni studi clinici.76-78
Si sono stabiliti normali i valori di calprotectina fecale ≤ 100 mg/Kg.
Metodi di analisi statistica per l’elaborazione dei dati ottenuti
I tassi di guarigione mucosa e parietale vengono descritti con frequenze assolute e percentuali. Per la correlazione tra guarigione mucosa e guarigione parietale viene utilizzata la statistica descrittiva di base e il test di McNemar. Per la correlazione tra normalizzazione dei valori di calprotectina fecale con la guarigione mucosa e parietale viene utilizzata la statistica descrittiva di base e il test del chi-quadrato di Pearson.
3.3 Risultati
Sono stati arruolati nel nostro studio 18 pazienti con diagnosi di malattia di Crohn: 5 pazienti sono stati sottoposti a terapia di induzione e mantenimento con Infliximab (IFX), 13 pazienti sono stati sottoposti a terapia di induzione e mantenimento con Adalimumab (ADA).
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Dati anamnestici dei pazienti in studio:
- Sesso: 12 maschi, 6 femmine; rapporto M:F=2:1. - Età: compresa tra i 18 e i 60 anni; età media 39 anni.
- Fumo: tutti i pazienti non sono fumatori, 5 sono ex-fumatori. - Familiarità per IBD: 1 paziente presentava familiarità per IBD.
Caratteristiche della malattia dei pazienti in studio:
- Localizzazione secondo la classificazione di Montreal: 8/18 pazienti (44%) hanno malattia a localizzazione ileale (L1), 10/18 pazienti (56%) hanno malattia a localizzazione ileo-colica (L3).
- Comportamento secondo la classificazione di Montreal: 11/18 pazienti (61%) hanno malattia infiammatoria (B1), 3/18 pazienti (17%) hanno malattia stenosante (B2), 4/18 pazienti (22%) hanno malattia penetrante (B3); 2 pazienti hanno associata malattia perianale (p).
- Anno di diagnosi e età media alla diagnosi: le diagnosi sono state effettuate tra il 1991 e il 2011; età media al momento della diagnosi 36 anni.
- Precedente terapia chirurgica: 7 pazienti sono stati sottoposti a resezione intestinale, 3 pazienti sono stati sottoposti a drenaggio di ascesso addominale, 2 pazienti sono stati sottoposti ad intervento di fistulectomia, 1 paziente a intervento di correzione di laparocele.
- Manifestazioni extraintestinali: sono state riscontrate artropatie periferiche, eritema nodoso, episclerite, uveite, calcolosi biliare e nefrolitiasi in 7/18 (39%) pazienti in studio.
56 Caratteristiche dei pazienti
Sesso (M/F) 2/1
Età media (range) 39 anni (18-60 anni)
Fumo 0/18
Familiarità per IBD 1/18
Caratteristiche della malattia
Localizzazione Ileale (L1) Ileo-colica (L3) 44% 56% Comportamento anatomo-clinico Infiammatorio (B1) Stenosante (B2) Penetrante (B3) 61% 17% 22% Età media alla diagnosi 36 anni
Pregressa chirurgia 72%
Manifestazioni extraintestinali 39%
Tab. 3.1 Caratteristiche dei pazienti e della malattia in studio.
Data inizio induzione della remissione clinica: i pazienti in studio sono stati sottoposti all’induzione della remissione nel periodo che va da marzo 2009 a maggio 2015.
Prima dell’inizio del trattamento si sono osservati i dati di seguito riportati.
Anamnesi + E.O. generale: la maggior parte dei pazienti arruolati ha presentato alcuni tra i seguenti sintomi e segni: diarrea, dolore addominale, calo ponderale, anoressia, nausea e/o vomito, astenia, febbre, palpazione di massa addominale.
Indici di attività di malattia (CDAI/HBI): tutti i pazienti arruolati presentavano un CDAI ≥220 e/o un HBI >8.
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Colonscopia: 17/18 pazienti in studio presentavano flogosi mucosa con ulcere, in 1 paziente sui 18 in studio l’indagine era fortemente disturbata da feci semiliquide e non è stato possibile esplorare l’ileo terminale per la presenza di feci solide non aspirabili.
EnteroRM: 18/18 pazienti in studio presentavano spessore parietale >3 mm. Ecografia con m.d.c.: 18/18 pazienti in studio presentavano spessore parietale >3
mm.
Dopo 6 mesi di trattamento si sono osservati i dati di seguito riportati.
Anamnesi + E.O. generale: tutti i pazienti arruolati non hanno presentato sintomi e segni degni di nota.
Indici di attività di malattia (CDAI/HBI): tutti i pazienti arruolati presentavano un CDAI ≤150 e/o HBI <5; quindi, il 100% dei pazienti in studio dopo 6 mesi di trattamento era in remissione clinica.
Calprotectina fecale: si sono riscontrati valori di calprotectina compresi tra <15 e >500 mg/Kg. Presentavano valori di calprotectina fecale ≤ 100 mg/Kg 2/18 pazienti in studio (11%).
Dopo 12 mesi di trattamento si sono osservati i dati di seguito riportati.
Anamnesi + E.O. generale: tutti i pazienti arruolati non hanno presentato sintomi e segni degni di nota.
Indici attività di malattia (CDAI/HBI): tutti i pazienti arruolati presentavano un CDAI ≤150 e/o HBI <5; quindi, il 100% dei pazienti in studio dopo 12 mesi di trattamento era in remissione clinica.
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Calprotectina fecale: si sono riscontrati valori di calprotectina compresi tra <15 e >500 mg/Kg. Presentavano valori di calprotectina ≤100 mg/Kg 5/18 pazienti in studio (28%).
Fig. 3.1 Rappresentazione grafica dei valori di calprotectina fecale dopo 12 mesi di
trattamento con farmaco anti-TNFα.
Colonscopia: nessun paziente presentava peggioramento del quadro endoscopico (gruppo 1), 10/18 pazienti (56%) presentavano quadro endoscopico invariato (gruppo 2), 2/18 pazienti (11%) presentavano guarigione parziale della mucosa (gruppo 3), 6/18 pazienti (33%) presentavano guarigione completa della mucosa (gruppo 4); quindi 8/18 pazienti in studio (44%) presentavano a 12 mesi guarigione della mucosa (gruppi 3 e 4).
59 Fig. 3.2 Rappresentazione grafica del quadro endoscopico dopo 12 mesi di
trattamento con farmaco anti-TNFα.
EnteroRM: 15/18 pazienti (83%) presentavano spessore parietale >3 mm, 3/18 pazienti (17%) presentavano spessore parietale ≤3 mm (guarigione parietale).
Fig. 3.3 Rappresentazione grafica del quadro di RM dopo 12 mesi di trattamento con
60
Ecografia con m.d.c.: 13/18 pazienti (72%) presentavano spessore parietale >3 mm, 5/18 pazienti (28%) presentavano spessore parietale ≤3 mm (guarigione parietale).
Fig. 3.4 Rappresentazione grafica del quadro ecografico dopo 12 mesi di trattamento
con farmaco anti-TNFα.
E’ stato possibile effettuare la valutazione dopo 24 mesi di trattamento (+/- 2 settimane) in 12 pazienti tra i 18 in studio (gli altri pazienti non avevano ancora raggiunto i 24 mesi di trattamento al momento della raccolta dei dati), i dati raccolti sono i seguenti.
Anamnesi + E.O. generale: tutti i pazienti esaminati non hanno presentato segni e sintomi degni di nota.
Indici attività di malattia (CDAI/HBI): tutti i pazienti esaminati presentavano un CDAI ≤150 e/o HBI <5; quindi, il 100% dei pazienti esaminati dopo 24 mesi di trattamento era in remissione clinica.
61
Calprotectina fecale: si sono riscontrati valori di calprotectina compresi tra 37 e >500 mg/Kg. Presentava valori di calprotectina fecale ≤100 mg/Kg 1 paziente sui 12 valutati (8%); questo paziente non aveva presentato la medesima risposta dopo i 12 mesi di trattamento.
Fig. 3.5 Rappresentazione grafica dei valori di calprotectina dopo 24 mesi di
trattamento con farmaco anti-TNFα.
Colonscopia: nessun paziente presentava peggioramento del quadro endoscopico (gruppo 1), 8/12 pazienti (67%) presentavano quadro endoscopico invariato (gruppo 2), 1/12 pazienti (8%) presentava guarigione mucosa parziale (gruppo 3), 3/12 pazienti (25%) presentavano guarigione mucosa completa (gruppo 4); quindi 4/12 pazienti esaminati (33%) presentavano a 24 mesi guarigione della mucosa (gruppi 3 e 4). I pazienti che avevano presentato guarigione mucosa dopo 24 mesi di trattamento avevano presentato la medesima risposta dopo i 12 mesi di trattamento.
62 Fig. 3.6 Rappresentazione grafica del quadro endoscopico dopo 24 mesi di
trattamento con farmaco anti-TNFα.
EnteroRM: 11/12 pazienti valutati (92%) presentavano spessore parietale >3 mm, 1 paziente su 12 (8%) presentava spessore parietale ≤3 mm (guarigione parietale). I pazienti che avevano presentato guarigione parietale alla enteroRM dopo 24 mesi di trattamento avevano presentato la medesima risposta dopo i 12 mesi di trattamento.
Fig. 3.7 Rappresentazione grafica del quadro di RM dopo 24 mesi di trattamento con
63
Ecografia con m.d.c.: 10/12 pazienti esaminati (83%) presentavano spessore parietale >3 mm; 2/12 pazienti esaminati (17%) presentavano spessore parietale ≤3 mm (guarigione parietale). I pazienti che avevano presentato guarigione parietale all’ecografia dopo 24 mesi di trattamento avevano presentato la medesima risposta dopo i 12 mesi di trattamento.
Fig. 3.8 Rappresentazione grafica del quadro ecografico dopo 24 mesi di trattamento
64
L’analisi della correlazione tra guarigione mucosa e guarigione parietale alla enteroRM dopo 12 mesi e dopo 24 mesi di trattamento con farmaco anti-TNFα ha dato i seguenti risultati.
Mucosa12 * ParietRM12 Crosstabulation
ParietRM12
Total
malato sano
Mucosa12 malato Count 10a 0b 10
% within Mucosa12 100,0% 0,0% 100,0% % within ParietRM12 66,7% 0,0% 55,6% % of Total 55,6% 0,0% 55,6% sano Count 5a 3b 8 % within Mucosa12 62,5% 37,5% 100,0% % within ParietRM12 33,3% 100,0% 44,4% % of Total 27,8% 16,7% 44,4% Total Count 15 3 18 % within Mucosa12 83,3% 16,7% 100,0% % within ParietRM12 100,0% 100,0% 100,0% % of Total 83,3% 16,7% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of ParietRM12 categories whose column proportions do not differ significantly from each other at the ,05 level.
Chi-Square Tests Value Exact Sig. (2- sided) McNemar Test ,063a N of Valid Cases 18
65
Mucosa24 * ParietRM24 Crosstabulation
ParietRM24
Total
malato sano
Mucosa24 malato Count 8a 0a 8
% within Mucosa24 100,0% 0,0% 100,0% % within ParietRM24 72,7% 0,0% 66,7% % of Total 66,7% 0,0% 66,7% sano Count 3a 1a 4 % within Mucosa24 75,0% 25,0% 100,0% % within ParietRM24 27,3% 100,0% 33,3% % of Total 25,0% 8,3% 33,3% Total Count 11 1 12 % within Mucosa24 91,7% 8,3% 100,0% % within ParietRM24 100,0% 100,0% 100,0% % of Total 91,7% 8,3% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of ParietRM24 categories whose column proportions do not differ significantly from each other at the ,05 level.
Chi-Square Tests Value Exact Sig. (2- sided) McNemar Test ,250a N of Valid Cases 12
66
L’analisi della correlazione tra guarigione mucosa e normalizzazione dei valori di calprotectina fecale dopo 12 mesi di trattamento con farmaco anti-TNFα ha dato i seguenti risultati.
Calp12 * Mucosa12 Crosstabulation
Mucosa12
Total
malato sano
Calp12 malato Count 10a 3a 13
% within Calp12 76,9% 23,1% 100,0% % within Mucosa12 100,0% 37,5% 72,2% % of Total 55,5% 16,7% 72,2% sano Count 0a 5a 5 % within Calp12 0,0% 100,0% 100,0% % within Mucosa12 0,0% 62,5% 27,8% % of Total 0,0% 27,8% 27,8% Total Count 10 8 18 % within Calp12 55,6% 44,4% 100,0% % within Mucosa12 100,0% 100,0% 100,0% % of Total 55,6% 44,4% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of ParietRM12 categories whose column proportions do not differ significantly from each other at the ,05 level.
67
L’analisi della correlazione tra guarigione parietale e normalizzazione dei valori di calprotectina fecale dopo 12 mesi di trattamento con farmaco anti-TNFα ha dato i seguenti risultati.
Calp12 * ParietRM12 Crosstabulation
ParietRM12
Total
malato sano
Calp12 malato Count 12a 1a 13
% within Calp12 92,3% 7,7% 100,0% % within ParietRM12 80,0% 33,3% 72,2% % of Total 66,7% 5,6% 72,2% sano Count 3a 2a 5 % within Calp12 60,0% 40,0% 100,0% % within ParietRM12 20,0% 66,7% 27,8% % of Total 16,7% 11,1% 27,8% Total Count 15 3 18 % within Calp12 83,3% 16,7% 100,0% % within ParietRM12 100,0% 100,0% 100,0% % of Total 83,3% 16,7% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of ParietRM12 categories whose column proportions do not differ significantly from each other at the ,05 level.
68 3.4 Discussione
Guarigione mucosa
La guarigione mucosa dopo 12 mesi di trattamento con farmaco anti-TNFα è stata osservata nel 44% dei pazienti arruolati nel nostro studio, mentre dopo 24 mesi di
trattamento è stata osservata nel 33% dei pazienti che è stato possibile valutare.
I dati rilevati nel nostro studio non si discostano molto dai dati già presenti in letteratura. Nello studio condotto da Farkas et al. e pubblicato nel 2014, in cui venivano valutati pazienti con MC dopo un anno di trattamento con farmaci anti- TNFα, il 54% dei pazienti arruolati aveva raggiunto la risoluzione delle lesioni endoscopiche in aggiunta alla remissione clinica (deep remission).79 Nello studio SONIC pubblicato da Colombel et al. nel 2010, un trattamento di 6 mesi con Infliximab porta a guarigione mucosa il 30% dei pazienti.53 Nello studio EXTEND
pubblicato nel 2012, un trattamento di induzione e mantenimento con Adalimumab della durata di un anno aveva portato a guarigione mucosa il 24% dei pazienti arruolati.68
Guarigione parietale
La guarigione parietale dopo 12 mesi di trattamento con farmaco anti-TNFα è stata osservata alla enteroRM e all’ecografia con m.d.c. rispettivamente nel 17% e nel 28% dei pazienti in studio, mentre dopo 24 mesi di trattamento è stata osservata alla enteroRM e all’ecografia con m.d.c. rispettivamente nell’8% e nel 17% dei pazienti che è stato possibile valutare.
Poiché tutti i pazienti in guarigione parietale hanno anche guarigione mucosa possiamo calcolare il tasso di pazienti in guarigione parietale nel sottogruppo dei pazienti in
guarigione mucosa, i risultati sono i seguenti: la guarigione parietale dopo 12 mesi di trattamento con farmaco anti-TNFα è stata osservata alla enteroRM e all’ecografia con m.d.c. rispettivamente nel 37,5% e nel 62,5% dei pazienti in
guarigione mucosa, mentre dopo 24 mesi di trattamento è stata osservata alla
enteroRM e all’ecografia con m.d.c. rispettivamente nel 25% e nel 50% dei pazienti in guarigione mucosa che è stato possibile valutare.
69
Analizzando statisticamente la correlazione tra guarigione parietale osservata alla enteroRM e guarigione parietale osservata all’ecografia con m.d.c. si è rilevato che la concordanza totale tra le due metodiche si ottiene in 16/18 pazienti in studio (88,9%), la discordanza totale in 2/18 pazienti in studio (11,1%). Nei due casi in cui si è rilevata discordanza tra le due metodiche, la guarigione parietale si è osservata all’ecografia ma non all’enteroRM. In nessun caso si è osservato il contrario, ovvero guarigione parietale all’ecografia non rilevata all’enteroRM.
ParietUS12 * ParietRM12 Crosstabulation
ParietRM12
Total
malato sano
ParietUS12 malato Count 13a 0b 13
% within ParietUS12 100,0% 0,0% 100,0% % within ParietRM12 86,7% 0,0% 72,2% % of Total 72,2% 0,0% 72,2% sano Count 2a 3b 5 % within ParietUS12 40,0% 60,0% 100,0% % within ParietRM12 13,3% 100,0% 27,8% % of Total 11,1% 16,7% 27,8% Total Count 15 3 18 % within ParietUS12 83,3% 16,7% 100,0% % within ParietRM12 100,0% 100,0% 100,0% % of Total 83,3% 16,7% 100,0%
Each subscript letter denotes a subset of ParietRM12 categories whose column proportions do not differ significantly from each other at the ,05 level.
Si ipotizza che il tasso di discordanza rilevato sia dovuto al fatto che la RM è una metodica di indagine più sensibile rispetto all’ecografia con m.d.c. A supporto di questa ipotesi, si consideri che in 1 paziente sui 18 in studio si è osservata guarigione parietale all’ecografia ma si sono osservate lesioni endoscopiche e aumentato ispessimento parietale alla enteroRM. Inoltre, diversi studi presenti in letteratura sottolineano la maggiore sensibilità, seppur minima, della enteroRM rispetto all’indagine ecografica nello studio del piccolo intestino. Uno studio di comparazione tra enteroRM e ecografia condotto nel 2011 da Schreyer et al. ha messo in evidenza che nella valutazione della flogosi della parete intestinale, la enteroRM è in grado di
70
rilevare più reperti rispetto all’ecografia nel 53% dei casi, mentre il contrario si rileva solo nel 2% dei casi.80 Uno studio condotto da Castiglione et al. indica una sensibilità del 94% per l’ecografia con m.d.c. del piccolo intestino e del 96% per la enteroRM.81
Tuttavia, le due metodiche risultano egualmente accurate nel dimostrare l’interessamento ileale di malattia nella maggior parte dei casi, come rilevato anche nel nostro studio. Secondo uno studio condotto da Horjus Talabur Horje e colleghi, pubblicato nel 2015, l’indagine ecografica è paragonabile alla enteroRM nella valutazione dell’attività di malattia.82 Il vantaggio della RM è quello di essere una
metodica non operatore dipendente al contrario dell’ecografia, per tale motivo nel nostro studio l’indagine ecografica è sempre stata eseguita dallo stesso operatore. Nel discutere il tasso di guarigione parietale emerso dal nostro studio ci affideremo in seguito al risultato ottenuto alla enteroRM.
Non sono molti gli studi che hanno registrato il tasso di guarigione parietale durante il follow-up nella malattia di Crohn. Nello studio condotto da Castiglione et al. pubblicato nel 2013, un trattamento di 24 mesi con farmaco anti-TNFα ha fatto osservare guarigione transmurale all’ecografia in circa il 25% dei pazienti.76 Lo studio
condotto da Moreno et al. pubblicato nel 2014, condotto su pazienti trattati per almeno un anno con farmaco anti TNFα ha invece fatto registrare sempre tramite indagine ecografica guarigione transmurale nel 50% dei casi.77 Lo studio di Zorzi et al., aveva osservato nello stesso anno un netto miglioramento dei parametri ecografici nei pazienti che avevano risposto clinicamente ad un trattamento di induzione e mantenimento con farmaco anti-TNFα.83 Tuttavia, nello studio di Zorzi nessun paziente era riuscito a raggiungere la guarigione parietale, ma si ipotizza che questo sia dovuto all’alto numero di pazienti (62%) che avevano una malattia penetrante (B3) o stenosante (B2) in cui è più difficile la risoluzione delle lesioni infiammatorie; negli studi di Castiglione e Moreno il fenotipo complicato di malattia era presente solamente nel 18% e 20% dei casi rispettivamente.84 Nel nostro studio il fenotipo complicato di malattia è stato riscontrato nel 39% dei pazienti arruolati. Uno studio in cui è stata utilizzata la RM con enteroclisi nel valutare la flogosi intestinale, è quello condotto da Van Assche et al., pubblicato nel 2013, in cui si è osservata completa assenza di lesioni infiammatorie intestinali nel 13% dei pazienti arruolati, valutati dopo 26 settimane di
71
trattamento con farmaco antiTNFα.85 Un recente studio, pubblicato nel 2015, condotto
da Eder et al. su un campione di 71 pazienti con MC ha messo in evidenza che dopo un trattamento di un anno con farmaco biologico solo l’8% dei pazienti raggiunge la completa risoluzione delle lesioni infiammatorie parietali alla enteroRM. Lo stesso studio ha messo in evidenza anche che il picco massimo di risposta al farmaco biologico si osserva 3 mesi dopo l’inizio del trattamento; questa osservazione potrebbe spiegare il motivo per cui pazienti arruolati nel nostro studio che avevano raggiunto guarigione mucosa o parietale dopo un anno di trattamento sono gli stessi che hanno presentato la medesima risposta dopo 24 mesi, mentre pazienti che non avevano raggiunto l’obiettivo terapeutico a 12 mesi non riescono a raggiungerlo neanche dopo 24 mesi di trattamento. Come sottolineato dallo studio di Eder quindi, la precoce risposta al trattamento con farmaci anti-TNFα in termini di guarigione mucosa o parietale potrebbe essere predittiva della risposta ottenibile con un trattamento prolungato.78,84
Sono stati trovati tre studi in letteratura finalizzati a valutare il tasso di guarigione parietale e confrontarlo con il tasso di guarigione mucosa in pazienti con MC, due studi sono stati condotti sulla popolazione adulta e uno sulla popolazione pediatrica. Uno studio condotto da Serio et al. in cui erano stati arruolati 13 pazienti con MC ha fatto osservare dopo un anno di trattamento con farmaco anti-TNFα guarigione mucosa nel 38% dei pazienti e guarigione parietale alla enteroRM nel 15% dei pazienti, sebbene sia stato notato un miglioramento della flogosi transmurale nel 31% dei casi.86 In uno studio condotto quest’anno da Rispo et al. sono stati valutati 40 pazienti con MC trattati con anti-TNFα (Infliximab o Adalimumab); prima dell’inizio del trattamento e 2 anni dopo sono stati valutati gli indici clinici ed eseguite colonscopia, enteroRM e