Con il termine di farmaci antiinfiammatori vengono indicati tutti quei composti (derivati soprattutto di acidi carbossilici ed enolici) che riducono od eliminano le manifestazioni locali (dolore, edema, calore, alterazione funzionale) o generali (febbre) del processo infiammatorio, farmaci che pertanto condividono la comune proprietà dell’azione per sola via sintomatica, non essendo in grado di intervenire sui processi alla base del processo infiammatorio né di modificarli (proprietà questa riscontrabile solo in alcuni particolari composti rientranti nella categoria dei “farmaci di fondo”, dotati di proprietà antiinfiammatorie ed immunomodulanti e capaci dunque di alterare favorevolmente il decorso del processo infiammatorio; a tal proposito si possono ricordare gli antagonisti inibitori delle citochine proinfiammatorie TNFα ed IL-1 e gli
immunosoppressori).
I “farmaci antiinfiammatori non steroidei” (FANS, anche conosciuti come NSAIDs, “Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs”) sono pertanto farmaci non derivati da ormoni steroidei (i “farmaci antiinfiammatori steroidei”, anche noti come FAS o SAIDs e derivati da ormoni steroidei, sono a loro volta dotati di elevata attività antiinfiammatoria diversamente sfruttata), esercitano, come abbiamo visto, la loro attività antiinfiammatoria principalmente mediante azione sulle COX con conseguente inibizione della produzione di prostanoidi ed agiscono prevalentemente sulla fase iniziale o acuta dell’infiammazione
agiscono efficacemente anche sugli eventi tardivi della flogosi quali immunità cellulare ed umorale, possedendo tuttavia numerose e severe reazioni avverse).
Oltre ad essere accomunata dai caratteristici effetti terapeutici la classe dei FANS condivide purtroppo in maniera più o meno marcata anche gli effetti collaterali, principalmente tossicità gastrointestinale e renale, dei quali tratteremo a fondo nella specifica discussione ad essi riservata.
A livello farmacodinamico i FANS competono con l’acido arachidonico per il legame al sito cicloossigenasico della COX, impedendone così la trasformazione a PGG2 , mentre non ci sono evidenze che essi influenzino l’attività perossidasica dell’enzima.
Questi farmaci possono essere suddivisi in tre classi sulla base del loro meccanismo d’interazione con le COX:
- Classe I: meccanismo competitivo semplice (ad esempio ibuprofene) (Figura 12);
Figura 12 – FANS DI CLASSE I: IBUPROFENE, DERIVATO DELL’ACIDO FENIL‐PROPIONICO.
- Classe II: meccanismo competitivo tempo-dipendente di tipo lentamente reversibile (ad esempio indometacina e COXIB quali il celecoxib) (Figura 13);
Figura 13 – FANS DI CLASSE II: A) INDOMETACINA, DERIVATO DELL’ACIDO INDOLACETICO; B) CELECOXIB, UN COXIB.
- Classe III: meccanismo competitivo tempo-dipendente di tipo totalmente irreversibile (ad esempio acido acetilsalicilico, ovvero Aspirina® , con meccanismo tipico di acetilazione non riscontrabile con tale entità in nessun altro tipo di composto appartenente alla classe dei farmaci antiinfiammatori) (Figura 14).
Figura 14 – FANS DI CLASSE III: ASPIRINA® , DERIVATO DELL’ACIDO SALICILICO.
I FANS della Classe I competono reversibilmente con l’acido arachidonico per
COX e formano rapidamente un complesso enzima-inibitore che risulta facilmente dissociabile; questo porta ad un’inibizione equipotente dell’attività cicloossigenasica della COX-1 e della COX-2.
Alla Classe II appartengono alcuni FANS di uso comune (ad esempio indometacina e diclofenac, non selettivi per le COX) ed i COXIB (ad esempio celecoxib, selettivi per la COX-2). Inizialmente gli inibitori della Classe II si legano rapidamente e reversibilmente all’enzima (COX-1 e/o COX-2, a seconda della loro selettività) formando deboli ed instabili complessi enzima-inibitore ma, successivamente, se trattenuti nel sito di ancoraggio dell’enzima per un tempo sufficiente, provocano un cambiamento conformazionale della proteina che porta alla formazione di un complesso enzima-inibitore relativamente stabile. Una volta legati all’enzima in tal modo questi inibitori si dissociano dal sito attivo solo molto lentamente. Da sottolineare, per i motivi già accennati, che i COXIB risultano inibitori reversibili tempo-dipendenti solo dell’isoforma enzimatica COX-2 mentre si comportano come inibitori competitivi semplici della COX-1.
Nella Classe III l’acido acetilsalicilico (Aspirina®) è l’unico FANS conosciuto che modifichi irreversibilmente la COX-1 e la COX-2, agendo attraverso un caratteristico processo di acetilazione. L’ Aspirina® si lega all’arginina (Arg120) presente nel canale cicloossigenasico con bassa affinità e quando legata in questa posizione trasferisce il suo gruppo acetile ad uno specifico residuo di serina (Ser529 o Ser530 nella COX-1 e Ser516 nella COX-2) situato sopra l’arginina
(Arg120). Il gruppo acetile causa un ingombro sterico nel punto più stretto del canale cicloossigenasico impedendo all’acido arachidonico di raggiungere l’apice del canale ove è posta la tirosina (Tyr385) responsabile dell’inizio della reazione cicloossigenasica (che in condizioni normali avviene attraverso la rimozione di un idrogeno dalla posizione 13 dell’acido arachidonico) (Figura 15):
Figura 15 – ACETILAZIONE DELLA COX‐1: EVIDENZIATA IN BLU L’ASPIRINA® LEGATA, EVIDENZIATI IN ROSSO GLI AMINOACIDI INTERESSATI DAL LEGAME; LA SER530 È IL BERSAGLIO DELL’ACETILAZIONE.
Pertanto, l’acetilazione della Ser529 (o della Ser530 ) nella COX-1 inibisce in modo irreversibile l’attività cicloossigenasica dell’enzima mentre l’acetilazione della Ser516 nella COX-2 induce un temporaneo cambiamento dell’attività catalitica dell’enzima diventando una monoossigenasi che ossida l’acido arachidonico formando acido 15-R-eicosatetraenoico (15-R-HETE) e non producendo più prostaglandina PGG2 . L’acetilazione comporta dunque la trasformazione della Ser529-OH (COX-1) a Ser529-OCOCH3 (COX-1 inattiva).
La durata dell’effetto inibitorio dell’Aspirina® dipende in parte da motivi farmacocinetici (breve emivita del farmaco) ed in parte dalla velocità con cui la cellula è in grado di sintetizzare le COX “de novo” (poche ore nel caso di cellule nucleate). Questo spiega la diversa durata degli effetti farmacologici dell’Aspirina®: alcune ore nel caso degli effetti analgesico, antipiretico ed antiflogistico (in funzione della risintesi di COX); alcuni giorni nel caso dell’effetto antiaggregante piastrinico (in funzione del turnover piastrinico).
- FANS selettivi COX-2: COXIB -
Tra i FANS della Classe II un discorso a parte è riferibile ai FANS “inibitori selettivi della COX-2” (COXIB) che in virtù della loro struttura mostrano spiccata selettività per l’isoforma enzimatica COX-2 (ed interagiscono dunque solo molto debolmente con la COX-1) e sono stati sviluppati tramite mirate tecniche di “molecular modeling” proprio grazie alla scoperta delle differenze strutturali tra COX-2 e COX-1.
Abbiamo visto come la presenza della tasca laterale nella COX-2 (non presente nella COX-1) ne aumenti il volume del sito catalitico rendendola così capace di accogliere molecole ingombranti come appunto si mostrano i COXIB, la cui struttura è tale da potersi posizionare stabilmente nella “tasca laterale” tipica della COX-2 inibendone selettivamente l’attività enzimatica ed al tempo stesso non ha caratteristiche per interagire in modo persistente ed efficace con il sito attivo più ristretto della COX-1.
Tipicamente, inoltre, i COXIB possono considerarsi inibitori selettivi “tempo-dipendenti” in quanto inizialmente hanno uguale affinità per COX-1 e COX-2 ma in pochi istanti tale affinità cresce esponenzialmente verso la COX-2 determinando la selettività peculiare del COXIB e mantenendo l’inattività enzimatica della COX-2 anche a seguito della rimozione del COXIB stesso, suggerendo così l’instaurarsi di un cambiamento conformazionale irreversibile nell’isoforma COX-2 a seguito del legame con l’inibitore. La situazione è così visualizzabile (Figura 16):
Figura 16 – INIBIZIONE DELLA COX‐2 DA COXIB: EVIDENZIATO IN ROSSO IL COXIB LEGATO ALL’ENZIMA.
Gli inibitori selettivi della COX-2 (quali il celecoxib ed il rofecoxib, quest’ultimo peraltro ritirato dal mercato dall’azienda produttrice a causa delle sopravvenute evidenze di aumentato rischio cardiovascolare) appartengono generalmente alla classe dei derivati diarileterociclici e contengono un gruppo fenilsulfonilico o fenilsulfonamidico che s’inserisce nella “tasca laterale” della COX-2 mediante una cinetica lentamente reversibile. L’interazione con la “tasca laterale” è senza dubbio fondamentale per la selettività verso la COX-2 ma la diversa selettività biochimica dei vari composti suggerisce che altri tipi di
interazioni farmaco-enzima entrino in gioco e determinino il grado di selettività biochimica verso la COX-2.
Alla luce di quanto detto sinora appare dunque chiaro negli aspetti fondamentali il meccanismo con il quale le varie isoforme COX vengono inibite, potendosi alfine distinguere le tre seguenti basilari situazioni (Figura 17):
Figura 17 – MECCANISMO D’INIBIZIONE DI COX‐1 E COX‐2: A) COX NON INIBITA E FISIOLOGICA CONVERSIONE DI ACIDO ARACHIDONICO AA IN PROSTAGLANDINA PG; B) COX‐1 ACETILATA ED INIBITA DA ASPIRINA® CON BLOCCO DELL’ACCESSO DELL’ACIDO ARACHIDONICO AA AL SITO CATALITICO; C) COX‐2 INIBITA DA COXIB CON BLOCCO DELL’ACCESSO DELL’ACIDO ARACHIDONICO AA AL SITO CATALITICO.
La base logica che ha portato allo sviluppo dei COXIB è stata la necessità di ridurre la tossicità gastrointestinale associata ai FANS non selettivi attraverso il risparmio dell’attività della COX-1 gastrointestinale e piastrinica, in virtù della
ottenuto da questo lato si scontra dall’altro lato con le ombre di studi evidenzianti l’aumentata incidenza di eventi avversi cardiovascolari nell’uso dei COXIB). Effettivamente il risparmio della COX-1 da parte, ad esempio, del rofecoxib (Vioxx® ) si associa ad una ridotta incidenza gastrointestinale di eventi seri rispetto a FANS non selettivi, ad esempio naprossene.
Così in uno studio clinico di grandi dimensioni (studio VIGOR, “Vioxx® Gastrointestinal Outcomes Research”, circa 8.000 pazienti con artrite reumatoide), randomizzato ed in doppio cieco, l’incidenza di perforazione gastrointestinale, emorragia gastrointestinale o ulcera peptica sintomatica era significativamente più bassa del 50% nei pazienti trattati con rofecoxib (50 mg/die, una volta al giorno) rispetto a quelli trattati con naprossene (500 mg/bid, laddove “bid” è da intendersi abbreviazione di “bis in day”, due volte al giorno) (Figura 18):
Figura 18 – STUDIO VIGOR: COMPLICANZE GASTROINTESTINALI NELL’UTILIZZO DI ROFECOXIB E NAPROSSENE.
Lo stesso studio, come vedremo, ha anche evidenziato i problemi relativi alla sicurezza cardiovascolare del rofecoxib decretandone il ritiro preventivo dal commercio, avendone riportato un’incidenza di infarto acuto del miocardio significativamente più alta nei pazienti trattati con il rofecoxib rispetto a quelli trattati con un FANS non selettivo quale il naprossene.
Al contrario, l’inibizione della COX-1 da parte del celecoxib, dotato di minore selettività rispetto al rofecoxib, alla dose di 800 mg/die (che è 4 volte più alta della dose raccomandata per il trattamento dell’osteoartrosi) può avere contribuito, almeno in parte, alla sua minore capacità di ridurre l’incidenza di ulcere perforanti, ostruzione gastrica o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, rispetto all’ibuprofene ed al diclofenac nello studio CLASS (“Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study”).
Lo studio CLASS consisteva in un’analisi combinata di due studi separati: in uno il celecoxib era confrontato con il diclofenac, un farmaco con una selettività biochimica per la COX-2 simile a quella del celecoxib; nell’altro studio il celecoxib era confrontato con l’ibuprofene, un farmaco con una selettività biochimica per la COX-2 estremamente inferiore.
La diversa selettività biochimica per la COX-2 dei farmaci di confronto ha probabilmente contribuito all’apparente eterogeneità dei risultati trovati nei due studi: il celecoxib causava un’incidenza di eventi seri gastrointestinali simile al diclofenac ma inferiore all’ibuprofene.
Recentemente sono stati sviluppati nuovi inibitori della COX-2 con una selettività biochimica maggiore di quella del rofecoxib e del celecoxib, ovvero etoricoxib, valdecoxib, parecoxib (pro-farmaco del valdecoxib, convertito nel farmaco attivo in seguito ad idrolisi enzimatica epatica, è l’unico coxib somministrabile per via parenterale) e lumiracoxib.
La particolare struttura chimica ed i tipici gruppi funzionali (gruppi cis-stilbenici legati a sostituenti 4-metilsulfonilico o 4-metilsulfonamidico) di questi composti sembrano portare ad un’aumentata e persistente concentrazione del farmaco nei tessuti infiammati e quindi ad un’efficacia clinica maggiore. Inoltre la migliore selettività biochimica verso la COX-2 avrebbe il vantaggio di risparmiare ulteriormente l’attività della COX-1, permettendo in linea teorica l’utilizzo di dosi superiori per aumentarne l’efficacia clinica.
Numerosi studi clinici suggeriscono che la seconda generazione di COXIB sia efficace come i FANS non selettivi nel trattamento di osteoartrosi, artrite reumatoide e dolore acuto, tuttavia la casistica limitata non consente di valutare appieno nel lungo termine l’incidenza di reazioni avverse e la loro entità, soprattutto in riferimento a tollerabilità gastrointestinale, renale, epatica e cardiovascolare, ambiti critici comuni sia ai FANS non selettivi che ai FANS selettivi per la COX-2 quali i COXIB.
Il progresso della selettività COX-2 dei COXIB di seconda generazione rispetto ai precedenti COXIB ed ai FANS non selettivi appare evidente nel grafico
sottostante che prende in considerazione la quasi totalità dei farmaci antiinfiammatori non steroidei di comune utilizzo (Figura 19):
Figura 19 – SELETTIVITA’ COX‐2 E COX‐1 DEI PRINCIPALI FANS NON SELETTIVI E COXIB.
- INDICAZIONI TERAPEUTICHE DI FANS/COXIB -
Gli inibitori delle COX hanno effetti antiinfiammatori, analgesici ed antipiretici.
Unica eccezione è il paracetamolo che viene utilizzato come analgesico ed antipiretico ma non come antiinfiammatorio, in quanto sembra inibire le COX prevalentemente a livello del sistema nervoso centrale.
Per quanto riguarda il trattamento del dolore i FANS sono indicati per gli episodi dolorosi acuti in corso di affezioni infiammatorie dell’apparato
muscolo-nevralgie cervicobrachiali e trigeminali, cefalee ed emicranie, mal di denti, affezioni neoplastiche, sindromi dolorose post-tramautiche e post-operatorie, dismenorree (mestruazioni dolorose). Oltre agli episodi dolorosi di varia natura i FANS sono indicati per combattere dolori muscolo-articolari della sindrome influenzale.
Il principale impiego clinico dei FANS è la terapia delle affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico, quali l’artrite reumatoide, l’artrosi, le artriti (compresa quella gottosa), la spondilite anchilosante ed i più svariati processi infiammatori, sia acuti che cronici, che colpiscono articolazioni, tendini e muscoli. In genere, però, i FANS producono solamente un effetto sintomatico, liberando il paziente dal dolore e dagli altri sintomi del processo infiammatorio, senza peraltro influire sui meccanismi patogenetici della malattia e senza arrestarne la progressione.
Tipico è inoltre l’uso dell’acido acetilsalicilico (Aspirina®) in basse dosi (75-100 mg/die) nella prevenzione cardiovascolare quale antiaggregante piastrinico, un utilizzo che è in via di studio anche per il naprossene sebbene le dosi per ottenere il medesimo effetto sembrano essere anche 5 volte superiori (400-500 mg/die) dell’Aspirina®.
Anche i COXIB sono utilizzati per il trattamento di patologie infiammatorie, pur con indicazioni terapeutiche varianti da Paese a Paese. In particolare: il celecoxib è stato approvato per il trattamento dell’osteoartrosi (200 mg/die), per l’artrite reumatoide (200-400 mg/die), per il dolore acuto e la dismenorrea
primaria (fino a 400 mg/die); il rofecoxib (precedentemente al suo ritiro dal commercio) è stato approvato per il trattamento dell’osteoartrosi (12,5-25 mg/die), dell’artrite reumatoide (25 mg/die), del dolore acuto e della dismenorrea primaria (fino a 50 mg/die) e per il dolore cronico lombare (25 mg/die); il valdecoxib (precedentemente al suo ritiro dal commercio dopo pochi mesi dall’immissione) è stato approvato per il trattamento dell’osteoartrosi (10 mg/die), dell’artrite reumatoide (10 mg/die) e della dismenorrea primaria (fino a 40 mg/die); il parecoxib è commercialmente disponibile come prodotto somministrabile per via parenterale (intravenosa ed intramuscolare) per il trattamento del dolore acuto e della dismenorrea primaria (20-40 mg/die);
l’etoricoxib è stato approvato per il trattamento dell’osteoartrosi (60 mg/die), dell’artrite reumatoide (90 mg/die), dell’artrite gottosa acuta (120 mg/die), del dolore acuto e della dismenorrea primaria (fino a 120 mg/die) e del dolore cronico lombare (fino a 120 mg/die); il lumiracoxib (disponibile in Europa ma non in Italia) è stato approvato per il trattamento dell’osteoartrite del ginocchio e dell’anca (100 mg/die, il dosaggio è stato fortemente ridotto a seguito di alcuni casi di epatotossicità grave in pazienti trattati con dosaggi di 200-400 mg/die, in concomitanza con altri casi di epatotossicità verificatisi con un altro principio attivo, la nimesulide, parimenti appartenente alla classe dei FANS ma preferenziale COX-2 piuttosto che altamente selettivo per tale isoforma).
- REAZIONI AVVERSE DI FANS NON SELETTIVI E COXIB: TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE -
Gli ambiti critici delle terapie con FANS non selettivi o selettivi COX-2 (COXIB) sono essenzialmente la tollerabilità gastrointestinale, renale, epatica e cardiovascolare.
Il principale fattore che limita l’utilizzo dei FANS (in particolare non selettivi) è la tossicità a livello gastrointestinale, con ulcerazione, perforazione, ostruzione e sanguinamento. I pazienti che fanno uso cronico di FANS non selettivi hanno un rischio da 3 a 5 volte più alto di seri eventi gastrointestinali rispetto a coloro che non ne fanno uso e l’uso cronico di questi farmaci sale con l’età (Figura 20):
La biosintesi gastrica dei prostanoidi (in particolare di PGE2 e PGI2) è coinvolta nell’inibizione della secrezione acida da parte dello stomaco, nell’aumento del flusso ematico a livello della mucosa e nella secrezione di muco protettivo a livello dell’intestino: l’inibizione della loro sintesi, soprattutto tramite inibizione della COX-1, può rendere lo stomaco più suscettibile al danno.
I salicilati, in particolare l’Aspirina®, sono tra i FANS non selettivi più gastrolesivi. La tossicità gastrointestinale indotta da Aspirina®, come evidenziato in numerosi trial clinici, è dose-dipendente e rientra in un range che va da 30 mg/die a 1.300 mg/die, ovvero tutte le usuali dosi di utilizzo del farmaco, oltre ad aumentare con il prolungarsi della terapia (Figura 21):
Una relazione dose-risposta di questo tipo riflette almeno due diverse componenti COX-1-dipendenti: l’inibizione dose-dipendente della COX-1 nella mucosa gastrointestinale e l’inibizione dose-indipendente della COX-1 nelle piastrine che si associa ad un’alterazione emostatica. Circa il 15-30% dei pazienti che assumono regolarmente FANS non selettivi presenta all’endoscopia ulcere gastriche o duodenali, eventi non predittivi dell’insorgenza di eventi clinicamente gravi come i sanguinamenti maggiori o le perforazioni e conseguenti all’inibizione persistente ma moderata della COX-1 della mucosa, laddove le complicanze emorragiche sono causate dalla inibizione transiente ma profonda della COX-1 piastrinica. La durata della terapia con FANS non selettivi, la dose ed una precedente ulcera complicata sono importanti fattori di rischio di eventi seri gastrointestinali e la concomitante assunzione di Aspirina® in basse dosi, di altri FANS o di glucocorticoidi si associa ad un aumento del rischio di tossicità gastrointestinale.
Tra i FANS non selettivi il problema non è limitato solamente all’Aspirina® ma questi rischi, in misura diversa, sono correlati ad un ampio ventaglio di molecole, come si può evincere dal seguente grafico che ne riporta alcune (Figura 22):
Figura 22 – RELAZIONE TRA UTILIZZO DI COMUNI FANS NON SELETTIVI E RISCHIO DI SANGUINAMENTO.
Inoltre, l’aumento della dose del FANS non selettivo, al pari di quanto accade con l’Aspirina®, è strettamente correlata con l’aumentare dell’incidenza degli eventi gastrointestinali, con l’unica eccezione del paracetamolo per il quale non è stata evidenziata una tossicità dose-dipendente (Figura 23):
Figura 23 – RELAZIONE TRA DOSI DI COMUNI FANS NON SELETTIVI E RISCHIO DI SANGUINAMENTO.
Per quanto concerne i FANS selettivi COX-2 (COXIB), come abbiamo anticipato, la sicurezza gastrointestinale è stata valutata in diversi studi clinici.
La sicurezza gastrointestinale del celecoxib e del rofecoxib è stata valutata, rispettivamente, negli studi CLASS (“Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study”) e VIGOR (“Vioxx® Gastrointestinal Outcomes Research”), dimostrando nel primo studio una non significativa ma comunque apprezzabile riduzione del danno gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi di confronto (ibuprofene e diclofenac) e nel secondo studio una riduzione estremamente significativa (circa 50%) del danno gastrointestinale rispetto al FANS non selettivo di confronto (naprossene).
La sicurezza gastrointestinale del valdecoxib è stata estrapolata dai trial clinici di tre studi multicentrici condotti su pazienti con osteoartrosi del ginocchio ed artrite reumatoide trattati per 12 settimane e ne è emersa un’incidenza di danni gastrointestinali significativamente più bassa rispetto ai pazienti trattati con ibuprofene o diclofenac, anche nel caso di co-trattamento con basse dosi di Aspirina®.
La sicurezza gastrointestinale del parecoxib è stata valutata in confronto con il FANS non selettivo ketorolac mostrando una ridotta incidenza di eventi gastrointestinali, lo studio è tuttavia gravato dal ridotto numero di pazienti coinvolti (n=92) e dalla breve durata del trattamento (7 giorni).
Per l’etoricoxib la sicurezza gastrointestinale è stata valutata mediante analisi combinata di 10 trial clinici con 3.142 pazienti mostrando rispetto ai FANS non selettivi di confronto il dimezzamento dell’incidenza di danni gastrointestinali.
La sicurezza gastrointestinale del lumiracoxib è stata valutata in confronto con il COXIB celecoxib e con il FANS non selettivo ibuprofene in uno studio di lunga durata (13 settimane) su 1.042 pazienti con osteoartrosi mostrando una significativa riduzione dell’incidenza di danni gastrointestinali nei pazienti trattati con i due COXIB (lumiracoxib e celecoxib) rispetto a quelli trattati con ibuprofene.
In tutti i casi va comunque evidenziato che col prolungarsi del tempo di somministrazione dei COXIB si perdono i vantaggi di tali molecole rispetto ai
gastrointestinali, vantaggi che comunque in varia misura sono sempre gravati dagli altri eventi avversi a livello cardiovascolare tipici dei COXIB (eventi che sono alla base di tutti i casi di ritiro dal commercio che si sono avuti relativamente ai COXIB stessi). Inoltre la qualità della vita dei pazienti che assumono antiinfiammatori risulta scadente sia con FANS non selettivi che con COXIB, a testimonianza di quanto detto che comunque il trattamento è in ogni caso sintomatico ed in nessun modo risolutivo sulla progressione della malattia infiammatoria, da qualunque fattore essa sia stata scatenata e venga mantenuta.
Alla luce di tutto ciò un’alternativa clinicamente ragionevole e praticabile è l’uso dei FANS non selettivi associato a molecole con ruolo protettivo nei confronti dei danni gastrointestinali, in particolare farmaci in grado di inibire l’acidità gastrica quali, ad esempio, gli inibitori di pompa protonica (agenti
Alla luce di tutto ciò un’alternativa clinicamente ragionevole e praticabile è l’uso dei FANS non selettivi associato a molecole con ruolo protettivo nei confronti dei danni gastrointestinali, in particolare farmaci in grado di inibire l’acidità gastrica quali, ad esempio, gli inibitori di pompa protonica (agenti