Farmaci inibitori multi-target delle tirosin-chinasi

Sorafenib è un inibitore multi-chinasico con attività inibitoria su VEGFR1/2/3, c-Kit, PDGFR, RET/PTC e Raf (più avidamente C-Raf che B-Raf) e sulla via delle MAP chinasi (Raf/Mek/Erk).2 Nei modelli murini, Sorafenib inibisce la crescita degli ATC ortotopici xenotrapiantati e migliora la sopravvivenza.8, 181 L’efficacia clinica di questo farmaco è stata testata in un trial di fase II coinvolgente venti pazienti con ATC con progressione di malattia nonostante la chemioterapia citotossica e la cui patologia non era considerata trattabile con radioterapia o chirurgia ad intento curativo.17, 178 La somministrazione di Sorafenib 400 mg due volte al giorno ha mostrato una risposta parziale in due pazienti (10%) ed una stabilità di malattia in cinque di essi (25%); la durata delle risposte parziali è stata di 10 e di 27 mesi, mentre la mediana della durata della risposta dei pazienti con malattia stabile è stata di 4 mesi. Il tempo libero da malattia è stato in media 1.9 mesi con una sopravvivenza globale di 3.9 mesi ed una sopravvivenza ad un anno del 20% dei pazienti. Nonostante i limiti derivati dalla sua piccola dimensione, questo studio ha mostrato che Sorafenib ha un’attività promettente contro ATC ed è stato approvato per l’uso clinico per il trattamento di PTC e PDTC.8

Pazopanib, farmaco simile a Sorafenib, con attività inibitoria multi-chinasica su VEGFR, PDGFR e c-KIT, non si è dimostrato efficace, come unico farmaco, contro l’ATC. In uno studio di fase II, 15 pazienti sono stati trattati con Pazopanib non ottenendo alcuna risposta documentata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ed hanno avuto una sopravvivenza mediana di 111 giorni.178 _{Nonostante questo risultato, studi}

in vitro hanno mostrato che Pazopanib aumenta la catastrofe mitotica Paclitaxel-indotta nelle linee cellulari di ATC.8, 182 Per questo motivo, un trial clinico randomizzato di fase II sta reclutando pazienti per studiare le reazioni avverse e l’efficacia della combinazione radioterapia ad intensità modulata-Paclitaxel con o senza Pazopanib in pazienti con ATC.8

Lenvatinib, inibitore tirosin-chinasico multitarget agente su VEGFR 1/2/3, FGFR 1/2/3, PDGFRα, RET e KIT,2, 166 è in grado di arrestare la migrazione e l’invasione cellulare (ma non la proliferazione).8, 183 Per questo, è stato testato in un trial clinico di fase II nei pazienti con DTC, MTC o ATC. La coorte di paziente con ATC era di soli 11 pazienti; tuttavia, i risultati sono stati incoraggianti con tre risposte parziali, sette con malattia stabile ed uno con progressione di malattia. La mediana di sopravvivenza globale è stata di 10.6 mesi ed il tempo libero da malattia di 7.4 mesi.178 Inoltre, un altro studio multicentrico internazionale di fase II è stato approvato da FDA in seguito ai risultati di uno studio pre- clinico che ha dimostrato l’attività anti-tumorale di Lenvatinib in cinque modelli murini con ATC xenotrapiantato184 _{ed allo studio di fase III SELECT, che ha portato} all’approvazione di questo farmaco per i DTC avanzati. Nel caso questo trial pianificato riporti risultati favorevoli, Lenvatinib potrebbe essere disponibile anche per il trattamento dei pazienti con ATC.8

Axitinib è un inibitore di seconda generazione di VEGFR 1/2/3, PDGFR e c-Kit che agisce tramite l’inibizione dell’angiogenesi e la restrizione del flusso vascolare al tumore.2, 8, 185- 187 _{Un trial di fase II ha studiato l’efficacia di Axitinib in pazienti con carcinoma tiroideo} avanzato o metastatico, indipendentemente dal tipo istologico.188 Il farmaco ha mostrato attività contro tutti i tipi istologici con un tasso di risposta al 30% e con un 38% di pazienti con una stabilità di malattia di durata > 16 settimane. La principale reazione avversa manifestatasi è stata l’ipertensione. Studi comprendenti una coorte più espansa di pazienti sono giustificati.8

Sunitinib è un inibitore selettivo di VEGFR 1/2/3, PDGFR, c-KIT e RET/PTC 1 e 3,2, 189 molecole chiave nell’angiogenesi e nella proliferazione delle cellule tumorali; per questo, è in grado di ridurre la vascolarizzazione tumorale, di indurre la morte delle cellule cancerose e di ridurre le dimensioni della massa tumorale in pazienti con carcinoma renale.8, 190 _{Per questo, Sunitinib è stato approvato per il trattamento del carcinoma renale a} cellule chiare.2, 191 _{Inoltre, per la sua capacità di inibire c-KIT, questo farmaco è}

raccomandato come terapia di seconda scelta nei pazienti con tumore stromale gastro- intestinale (GIST) che sviluppano mutazioni in KIT, gene che guida lo sviluppo di molti GIST192 e che conferisce resistenza alla terapia con Imatinib.8, 193 Per quanto riguarda il carcinoma tiroideo, Sunitinib si è dimostrato attivo in vitro e in vivo sulle cellule endoteliali attivate e le cellule di ATC attraverso l’inibizione di AKT, la fosforilazione di EKR 1/2 e la down-regulation della ciclina D1. In un trial di fase II, 28 pazienti con DTC aggressivo e 7 con MTC sono stati trattati con 37.5 mg di Sunitinib mostrando nel 3% dei casi una risposta completa, nel 28% una risposta parziale e nel 46% una stabilità di malattia. Le più frequenti tossicità sono state la neutropenia (34%), la leucopenia (31%), la sindrome mani/piedi (17%), la diarrea (17%) e l’astenia (11%).2, 194 _{A discapito dei} potenziali benefici clinici osservati nei pazienti con DTC avanzato, non è stato riportato alcun dato riguardante l’ATC.8

Imatinib è un inibitore della chinasi ABL, del recettore KIT e del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR).8, 195 Questo farmaco è stato approvato da FDA ed EMA per il trattamento della leucemia mieloide cronica e dei GIST che esprimono KIT. Studi pre-clinici hanno dimostrato che la chinasi ABL è over-espressa nelle linee cellulari di ATC in cui TP53 è mutato o deficitario e che l’inibizione selettiva dell’attività chinasica di ABL da parte di Imatinib ha effetti citostatici “drammatici” su queste cellule.8, 196 Altri dati suggeriscono che in molti casi le cellule di ATC esprimono PDGFR.8, 18 Per questa ragione, Imatinib è stato testato in uno studio clinico di fase II come terapia per ATC ricorrente o metastatico dopo terapia convenzionale (chemioterapia, radioterapia e/o chirurgia). I pazienti eleggibili per lo studio sono stati quelli con ATC confermato istologicamente, con malattia misurabile in base ai criteri RECIST e con immunoistochimica positiva per PDGFR. Di otto pazienti con ATC ricorrente e pre- trattato, due hanno mostrato una risposta parziale e quattro una stabilità di malattia. Il tempo libero da malattia e la sopravvivenza a 6 mesi sono stati rispettivamente del 36% e del 45%.8, 18 Nonostante questi risultati promettenti, Imatinib non è stato ancora valutato in trials clinici più grandi ed il farmaco non è ad oggi disponibile per il trattamento dell’ATC.