Farmaci potenzialmente “riutilizzabili” per il trattamento con CoVid-19

però ci sono molti farmaci in fase di valutazione per una possibile terapia farmacologica oppure cure di supporto, e trattamenti in via di sperimentazioni con alcuni antivirali (per esempio lopinavir e ritonavir). Sono stati vagliati tantissimi composti, anche antimicotici e antibatterici, a causa delle possibili infezioni fungine e batteriche dovute all’abbassamento delle difese immunitarie causato dal SARS-CoV-2. Nella Tabella 3 sono stati riportati solo alcuni (tra molti) farmaci che potrebbero essere impiegati per il trattamento del CoVid-19 in attesa di cure più specifiche.

Tabella 3. Farmaci potenzialmente “riutilizzabili” per il trattamento del CoVid-19. Farmaco Utilizzo originario Meccanismo nelle

terapia contro CoVid- 19

Osservazioni

Aprepitant Antiemetico (antagonista della neurochina 1)

Si lega a SARS-CoV-2 Mpro _{Secondo studi in vitro,}

virtual screening e prove di efficacia in SARS e MERS

Camostat mesilato Pancreatiti, esofagiti post operatorie e cancro

Blocco della maturazione virale e dell’ingresso del virus

Blocca efficacemente il SARS-CoV-2 nelle cellule polmonari in vitro

Desametasone Corticosteroide Inibisce il fattore di trascrizione nucleare-κB (NF-κB) e inibisce ulteriormente il

trascrizione e traduzione di fattori infiammatori

Pazienti più gravi e in condizioni critiche tendono a prendere desametasone

INF-α Epatite B e cancro Attiva la risposta

immunitaria innata

Raccomandato nel trattamento del MERS

Lopinavir Virus

dell'immunodeficienza umana

(HIV) / inibitore della proteasi (con ritonavir come booster)

Attacca e inibisce le proteasi del SARS-CoV-2

Nessuna

Remdesivir Ebola virus Inibisce la replicazione

virale

Efficace contro SARS e MERS

Tocilizumab Malattie reumatiche Inibitore IL-6 e delle citochine

Nessuna

- Lopinavir in combinazione con Ritonavir

Nello studio di Muralidharan (Muralidharan N. et al 2020; Khadka S. et al 2020) sulla combinazione del lopinavir, oseltamivir e ritonavir sono stati dimostrati degli effetti sinergici nel trattamento del CoVid-19 entro 48 h dalla somministrazione; è stata osservata un’energia vincolante superiore a quella dei singoli farmaci contro le proteasi del coronavirus. Inoltre la proteina virale mostrava una fusione stabile coi precedenti farmaci, il che li rende degli ottimi candidati per il repurposing contro il CoVid- 19. Altri studi, anche randomizzati, condotti in questi ultimi mesi, hanno confermato che ci sia un certo grado di efficacia del lopinavir, soprattutto in combinazione col ritonavir (Cao B. et al 2020, Wang Y. et al 2020; Khadka S. et al 2020).

- Remdesivir

Il remdesivir é un profarmaco ed appartiene alla classe degli analoghi nucleosidici. La molecola è stata sviluppata per combattere il virus Ebola, ma è anche noto per essere efficace contro il MERS-CoV ed

in vitro è attivo anche contro SARS-CoV-2 (Ceccarelli M. et al 2020). Molti studi condotti a livello

internazionale, tra cui uno in UK, pubblicato recentemente (Beigel J.H. et al 2020), hanno riportato dei significativi benefici nel trattamento dei pazienti gravi di CoVid-19 con remdesivir, tra cui un minor tempo di ricovero. Alla luce delle evidenti prove a favore dell’utilizzo di questo farmaco nel trattamento del CoVid-19, l’FDA, in data 22\10\2020, ha deciso definitivamente di approvare il Veklury (remdesivir) per il trattamento di CoVid-19 (8\12\2020 https://www.fda.gov/drugs/drug-safety- and-availability/fdas-approval-veklury-remdesivir-treatment-covid-19-science-safety-and-

effectiveness). - Camostat Mesilato

Questo composto è un inibitore della serina proteasi, utilizzato solitamente per le pancreatiti croniche, esofagiti post-operatorie e alcuni tipi di cancro; ma ha pure dimostrato di essere abbastanza efficace contro l’infezione da CoVid-19 andando ad inibire (in vitro) l’azione della TMPRSS2, perciò riducendo l’ingresso virale nelle cellule polmonari e diminuendo la gravità del danno (Ceccarelli M. et al 2020). - Desametasone

Il desametasone è un corticosteroide che inibisce la segnalazione nucleare del fattore di trascrizione kappa B (NF-κB) e oltre inibisce la trascrizione e la traduzione dei fattori infiammatori; in virtù del fatto che nell’infezione da SARS-CoV-2 abbiamo visto che si scatenano molti meccanismi infiammatori è un buon candidato per il suo meccanismo antinfiammatorio (Murthy S. et al 2020; Khadka S. et al 2020).

-Interferone

Diversi studi in vitro hanno dimostrato che previene la riproduzione di SARS-CoV-2, in particolare è maggiormente sensibile all’IFN-1 e all’IFN-β1, che possono rivelarsi utili nelle prime fasi dell’infezioni (Sallard E. et al 2020; Khadka S. et al 2020).

-Tocilizumab

Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca IL-6 e quindi i suoi effetti proinfiammatori, per queste ragioni è stato considerato come farmaco “riutilizzato” per la terapia contro il CoVid-19, in particolare nei casi gravi per contrastare la “tempesta citochinica”. Nell’arco di questi mesi ci sono stati numerosi studi in diversi Paesi, alcuni molto importanti anche qua in Italia, negli Spedali Civili di Brescia, che hanno messo in luce diversi aspetti nell’utilizzo di questo farmaco per il trattamento dei pazienti ospedalizzati gravi. Nello studio di Toniati (Toniati P. et al 2020) i risultati ottenuti sono stati considerati come “preliminari” (essendo stato uno studio condotto su solo 100 pazienti) in quanto si sono presentate delle interferenze, per cui l’efficacia effettiva dovrebbe essere verificata in uno studio randomizzato. Ciononostante, lo studio ha evidenziato l’affidabilità del tocilizumab nel trattamento tempestivo dello stato iperinfiammatorio, evitando danni polmonari irreversibili e anche la morte, considerandolo una vera e propria terapia di salvataggio. Della stessa opinione sono stati Klopfenstein T. e collaboratori (Klopfenstein T. et al 2020). Nel loro studio condotto nell’ Ospedale Nord Franche-Comté, Francia, dichiarando che il tocilizumab potrebbe essere la chiave per i pazienti gravi affetti da CoVid-19. Di tutt’altra opinione sono stati altri studi (Morena et al 2020; Lan S. H. et al 2020). In questi studi, pur ammettendo i limiti dei loro risultati, ritengono che benché il tocilizumab mostri degli effetti benefici significativamente rapidi su febbre e sullo stato infiammatorio, non c’è un impatto evidente sull’esito clinico, ma anzi, gli effetti collaterali i critici come l’aumento degli enzimi epatici (29%), trombocitopenia (14%) e infezioni batteriche e fungine gravi (27%) ne sconsiglierebbero l’utilizzo (Morena V. et al 2020). Anche per lo studio condotto in Cina sul tocilizumab ci sono pareri contrastanti, in quanto lo studio effettuato non è randomizzato (attualmente in corso ChiCTR2000029765; NCT04320615). Sono però stati osservati potenziali benefici dall’utilizzo di questo farmaco, con tempistiche, dosaggio e regime appropriati, anche se rimane poco chiaro il rischio degli effetti avversi. In conclusione, quindi non è possibile fornire alcun

CONCLUSIONI

Verso la fine del 2019 il SARS-CoV-2, agente eziologico della malattia da Coronavirus, CoVid-19, si è diffuso a livello globale, a partire dalla Cina, sfociando in breve tempo in una vera e propria pandemia. La malattia che deriva dall’infezione, potenzialmente mortale, ha seminato il caos nel mondo, a causa di una iniziale valutazione del rischio inadeguata e alla mancanza di una vera e propria terapia. Fortunatamente la comunità scientifica ha saputo dare delle buone “direttive” per poter arginare i danni durante la vita di tutti i giorni e ogni Paese si sta organizzando a suo modo per poter contrastare questa minaccia. Rispetto ai suoi “famigliari”, SARS e MERS, il CoVid-19 si è diffuso molto più velocemente, mettendo in luce delle differenze nella sua struttura e nei meccanismi di infezioni delle cellule ospiti; sebbene ci siano dei punti in comune, rimangono ancora delle domande a cui dare risposta, dato che questo virus scatena nell’organismo diverse reazioni per cui non solo non è chiaro il “trigger” di partenza e l’esito, ma anche la cura. Ancora infatti rimane abbastanza lacunosa l’origine di questo virus, ci sono diverse ipotesi riguardo la sua “nascita”, ma la comunità scientifica non trova un comune accordo. Una certezza è però il coinvolgimento nel meccanismo di infezione\ingresso del virus nelle cellule ospiti di ACE2, un componente importante ed essenziale nel nostro sistema RAS; ne derivano quindi una serie di conseguenze e implicazioni, dovute alla predilezione del virus proprio per questo enzima. In parte questo ci fornisce delle vie abbastanza sicure per contrastarlo, sfruttando dei composti che inibiscono proprio ACE2 (ACEI) o i meccanismi attivati da esso; ciò ci porta a valutare potenziali candidati per arginare i danni provocati da tutta una serie di reazioni innescate dal virus nel nostro organismo (tempesta citochinica e poi collasso multiorgano, data la presenza di ACE2 in molti tessuti del nostro organismo), ovviamente dovute allo squilibrio di alcuni sistemi, come appunto quello del RAS. Sebbene i risultati attuali siano promettenti, ci sono ancora delle limitazioni nell’utilizzo di determinati farmaci a causa, per esempio, di una bassa percentuale di successo, la possibilità di effetti collaterali o la mancanza di studi affidabili, che di certo non possono essere trascurati.

Un’ancora di salvezza in questo, come in altri casi, è stato il “repurposing”, l’utilizzo di farmaci, nati con un diverso scopo, che ora trovano applicazione per contrastare malattie non ancora del tutto comprese; infatti, come riportato nel paragrafo 5.3, il Veklury (remdesivir) è stato recentemente approvato dall’FDA come trattamento valido per il CoVid-19. Proprio per il CoVid-19 la ricerca

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