Le fasi di sviluppo di un nuovo composto

Il percorso che conduce allo sviluppo di un nuovo prodotto per uso terapeutico in campo biotecnologico passa necessariamente attraverso una serie di tappe, che vanno dall'individuazione del meccanismo biologico su cui intervenire, alla determinazione del principio attivo, alla sperimentazione prima in laboratorio (fase preclinica) e poi sui pazienti (fasi cliniche), alla commercializzazione e al controllo degli eventuali effetti collaterali.

La ricerca farmacologica ha inizio dalla scoperta di un composto dotato di "attività farmacologica", in grado, cioè, di modificare un processo biologico. Dal momento della scoperta a quello della nuova cura passano generalmente diversi anni, durante i quali vengono effettuati studi tesi ad assicurare che il nuovo prodotto sia vantaggioso in termini di efficacia, sicurezza ed utilità. Questa tappa cruciale può essere suddivisa in due momenti fondamentali: l'individuazione di un bersaglio farmacologico e l'identificazione dei cosiddetti composti guida. Il primo consiste nella determinazione dell'elemento o del meccanismo biologico su cui intervenire per modificare il percorso di una malattia5. Identificarlo non è semplice, in quanto più una patologia è complessa più è difficile individuare i punti chiave su cui intervenire per ottenere benefici in termini di guarigione. Il secondo momento riguarda l'identificazione di sostanze in grado di legarsi in modo specifico e selettivo al bersaglio e di modificarne i meccanismi d'azione, in modo tale da ottenere un effetto terapeutico: queste sostanze vengono chiamate

5 _{Bersagli farmacologici possono essere microrganismi, proteine difettose, legami molecolari}

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"lead compounds o composti guida" e costituiscono i precursori del farmaco vero e proprio.

Per identificare le molecole guida a volte viene in aiuto un evento fortuito (esempio emblematico è quello della penicillina), generalmente, però, il ricercatore  utilizza  diversi  approcci  scientifici.  L’approccio più diffuso è quello cosiddetto   “screening random”, che consiste nel vagliare un gran numero di sostanze biologiche, allo scopo di individuare le molecole che possiedono le potenzialità terapeutiche desiderate. In questo tipo di approccio, la molecola guida può essere di origine naturale (estratta da piante, microrganismi o terreni) o sintetica (prodotta artificialmente dall'uomo). Al giorno d'oggi, il farmaco viene generalmente "creato" a seguito di una necessità terapeutica e, in tale ipotesi, la molecola guida è di natura sintetica.

Utile   all’identificazione delle molecole guida è la chimica combinatoriale, così definita poiché in grado di generare un gran numero di molecole con un elevato grado di diversità, aumentando la quantità di prodotti da sottoporre a screening farmacologico.

L'introduzione delle biotecnologie nell'industria farmaceutica, in tale ottica, ha costituito, un'innovazione per la produzione di una nuova categoria di farmaci, definiti anche biofarmaci o farmaci biotecnologici.

Caratteristiche proprie dei biofarmaci sono la facilità con la quale consentono di ottenere ingenti quantità di farmaco ed il loro grado di purezza. Inoltre, le biotecnologie consentono di ottimizzare farmaci già noti, allo scopo di giungere ad una medicina personalizzata.

Una volta scoperta la molecola guida si avvia la fase pre-clinica o fase zero, che consiste in una serie di test di tossicità volti a valutarne i possibili effetti tossici. Infatti,   se   un   farmaco   vuole   ambire   ad   essere   utilizzato   sull’uomo   deve,   innanzitutto, rispondere a un principio inderogabile, quello del primum non

nocere. La sua durata è di circa 3-4  anni.  L’obiettivo  della  fase  zero  è  quello  di  

verificare in laboratorio il maggior numero possibile di caratteristiche del principio attivo, sia positive che negative.

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Al termine di questa prima selezione restano davvero poche molecole (non più di due o tre). È a questo punto che entrano in causa gli esperimenti su animali da laboratorio.

Per  passare  alla  fase  clinica  I,  cioè  alla  prima  sperimentazione  sull’uomo,  occorre   però   ottenere   l’autorizzazione   da   parte   degli   organismi   nazionali competenti. Solo poche molecole riescono ad arrivare allo sviluppo clinico e solo una su 10 riesce a superare con successo tutte le fasi dello sviluppo clinico e giungere ai pazienti come farmaco standard.

La ricerca clinica è definita come "Qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a

scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici, e/o altri effetti farmaco- dinamici (meccanismo di azione ed effetti, comuni a quella classe di farmaci) e farmaco-cinetici (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione, emivita, interazioni con altri farmaci etc.) di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno o più medicinali sperimentali, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione, con l'obiettivo di accettarne la sicurezza e/o l'efficacia".

L’iter  della  sperimentazione  clinica  è  lungo  e  costoso,  le  sue  fasi  sono  descritte  e   stabilite dalla legge, in modo tale da garantire procedure etiche e in grado di minimizzare i rischi per i pazienti.

Tali fasi sono:

 la fase I, che costituisce lo studio della sicurezza del nuovo farmaco, ossia della sua capacità di esercitare effetti terapeutici senza indurre effetti non desiderati, e della sua modalità di azione. Lo scopo principale di questa fase è, pertanto, quello di dare una prima valutazione sulla sua sicurezza e, allo stesso tempo, di determinare quello che accade al farmaco nel corpo umano, come viene cioè assorbito, metabolizzato ed escreto. L’analisi  è  effettuata, in generale, su un piccolo numero di volontari sani (da 20 a 50 circa) di sesso preferibilmente maschile (per evitare interferenze con il ciclo ormonale femminile). Però, in alcuni casi particolari, come per i farmaci antitumorali, la fase I non avviene sul volontario sano, bensì nel malato di tumore che voglia prendere parte liberamente ad un protocollo di sperimentazione. Ciò avviene,

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poiché i farmaci antitumorali possono essere tossici e non sarebbe corretto sottoporre persone sane a questi trattamenti;

 la fase II, il cui scopo principale è quello di valutare l'attività terapeutica del farmaco in un ristretto numero di pazienti affetti dalla malattia o dalla condizione clinica per la quale il farmaco è proposto. Viene messo a punto lo schema posologico, concernente la dose media giornaliera, gli intervalli di somministrazione e la durata del trattamento.

La durata di questa fase si attesta all'incirca intorno ai due anni;

 la fase III si propone di coinvolgere un numero più ampio di pazienti6, se i risultati che discendono dalla fase II sono incoraggianti.

Posto che rappresenta l'ultimo livello di verifica prima dell'entrata in commercio del farmaco, essa deve soddisfare un numero molto ampio di requisiti, tanto che il suo espletamento può richiedere un certo numero di anni. Durante questa fase viene sempre controllata con molta attenzione la tollerabilità (insorgenza di effetti indesiderati e/o collaterali) del farmaco e la sua efficacia.

Per i farmaci che passano con successo la fase III della sperimentazione viene richiesta l'autorizzazione per la commercializzazione alle autorità competenti;  la fase IV comprende gli studi volti a confermare la sicurezza e la tollerabilità

nel lungo termine del farmaco. I dati che si ottengono sono statisticamente importanti, dato che coinvolgono un ampio numero di pazienti con differenti caratteristiche demografiche.

Se andassimo ad analizzare i prodotti per fase di sviluppo ci renderemo presto conto di come vi sia uno squilibrio tra il numero dei progetti per fase di sviluppo. Normalmente, per ogni prodotto in fase III se ne contano un numero via via crescente nelle fasi precedenti, poiché il rapporto tra il numero di farmaci approvati e ed il numero dei potenziali farmaci che vengono sottoposti a screening è empiricamente 1: 5000-10000.

6 _{La fase III coinvolge anche popolazioni speciali, quali anziani, bambini, pazienti con}

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La figura 4.1 rappresenta il processo di sviluppo di un nuovo composto come sinora descritto.

Figura 4.1 Fasi di sviluppo di un nuovo composto