Risultati interessanti sono emersi dalle analisi di regressione logistica che sono state eseguite per individuare le covariate indipendenti che contribuiscono al rischio di sviluppare i singoli fenotipi di CKD. In breve, tali analisi sono state eseguite con il fenotipo no CKD (eGFR ≥60
mL/min/1.73 m2 in assenza di albuminuria) quale categoria di riferimento e gli stadi CKD 1-2
(albuminuria in assenza di riduzione dell’eGFR) o gli stadi CKD 3-5 (eGFR <60 mL/min/1.73 m2
con o senza albuminuria) quali variabili dipendenti. Età, durata del diabete, BMI, emoglobina glicata A1c, pressione arteriosa sistolica e diastolica, colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, gammaGT e fibrinogeno sono state incluse come covariate indipendenti continue, mentre sesso, fumo di sigaretta, ipertensione (ed in un secondo modello di regressione logistica anche retinopatia e neuropatia) sono state inserite come variabili indipendenti categoriche (tabella 15 e tabella 16).
Box n. 31
Early nephropathy in type 1 diabetes: the importance of early renal function decline.
According to the traditional model of diabetic nephropathy in T1DM, the development of microalbuminuria alone is seen as the fundamental predictor of eventual advanced stage kidney disease. For that reason and because of efficacy in late-stage nephropathy, blockade of the renin angiotensin aldosterone system (RAAS) to suppress microalbuminuria was assumed to represent the effective strategy for early prevention of relevant clinical outcomes such as the advanced stages of chronic kidney disease (generally representing GFR < 60 ml/min) and death.
The results of recent clinical trials in early diabetic nephropathy demonstrate that current therapies designed to suppress microalbuminuria do not prevent renal function decline. However, recent observational studies refined the traditional model of early nephropathy in T1DM and may inform more effective therapies for the prevention of advanced stage of chronic kidney disease.
A contemporary model of early nephropathy in type 1 diabetes has emerged in which initiation of renal function decline occurs soon after the onset of microalbuminuria and is not conditional on progression to proteinuria. Early renal function decline can be diagnosed using serial measurement of serum cystatin C, a valid marker of GFR even when in the normal or elevated range. Abnormal levels of specific markers of protein glycation, uric acid metabolism, and chronic inflammation appear to represent mechanisms unique to early renal function decline and distinct from those involved in microalbuminuria.Recent findings refine the existing paradigm of early nephropathy in T1DM and have significant implications for research on the mechanisms underlying early diabetic nephropathy. Clinical tests – such as an algorithm for the serial determination of serum cystatin C - should be developed for monitoring early renal function decline (ERFD) so clinical trials can be carried out to test new therapies to prevent or delay it.
Discussione
L’osservazione (Modello 1) che l’HbA1c è correlato indipendente del fenotipo CKD stadi 1-2 (per definizione albuminurico) (tabella 15) e del fenotipo CKD stadi 3-5 albuminurico (tabella 16) (e, di conseguenza, del fenotipo CKD stadi 3-5 nel suo insieme; tabella 15), ma non del fenotipo di CKD stadi 3-5 non albuminurico (tabella 16) sostiene in maniera forte l’ipotesi che meccanismi diversi sottendono i diversi fenotipi di CKD. Rapporti analoghi tra HbA1c e i diversi fenotipi di CKD sono stati osservati anche nel diabete tipo 2 nello studio RIACE (66). In questo senso, è altresì interessante osservare che la durata del diabete è covariata indipendente di CKD stadi 1-2, ma non di CKD stadi 3-5 considerati nell’insieme (tabella 15); d’altra parte, la durata del diabete emerge nuovamente come correlato indipendente del sottogruppo CKD stadi 3-5 albuminurico (tabella 16). Come atteso, l’età rappresenta covariata indipendente degli stadi 3-5 di CKD e anche, ma in maniera inversa, degli stadi 1-2 di CKD. Quest’ultimo dato è verosimilmente solo diretta conseguenza della forte relazione tra albuminuria e durata del diabete (tabella 8 e tabella 9).
In un secondo modello di regressione logistica (Modello 2) sono state incluse anche retinopatia (e/o neuropatia). Il concetto che la “microangiopatia” non è necessariamente il meccanismo patogenetico prevalente di tutti i fenotipi di CKD è in accordo con l’osservazione che mentre forte è l’associazione tra retinopatia e CKD stadi 1-2 (non tanto la retinopatia background, quanto la forma proliferante: OR 10.778 (95%CI 4.380-26.523, p<0.0001) ed è ancora significativo il ruolo della retinopatia proliferante (OR 7.684, 95%CI 1.877-31.450, p=0.005) quale covariata indipendente di CKD stadi 3-5 nell’insieme (tabella 15), debole e solo marginalmente significativo è invece il ruolo della retinopatia proliferante quale covariata di CKD stadi 3-5 non albuminurica (OR: 4.147, 95%CI 0.964-17.844, p=0.056) (tabella 16). Tutti i pazienti con CKD stadi 3-5 albuminurica presentavano retinopatia. Ancora, a sostegno dell’ipotesi che la “microangiopatia” non sia il background prevalente in molti diabetici con CKD è l’osservazione che il fenotipo CKD non albuminurico, sebbene molto frequente nei diabetici (sia di tipo 2 che di tipo 1), è meno comune che nella popolazione generale per il contributo che il diabete (e la microangiopatia diabetica) danno allo sviluppo delle forme albuminuriche (60). E’ infine interessante l’osservazione che l’ipertensione e/o la pressione sistolica e/o la diastolica (tabelle 15 e 16) sono covariate indipendenti sia delle forme albuminuriche che di quelle non albuminuriche di CKD. L’aumento della pressione arteriosa rappresenta un fattore di rischio maggiore per la macroangiopatia, ma anche per la patologia renale. L’albuminuria, infatti, è considerata come un affidabile marker di danno d’organo anche nei pazienti con ipertensione essenziale.
Nel DMT1, più bassi livelli di colesterolo LDL e di trigliceridi favoriscono la regressione dalla micro- alla normoalbuminuria e prevengono la progressione da microalbuminuria a proteinuria (115) (figura 41). Elevati livelli di trigliceridi, aumentato BMI e aumentato rapporto vita/fianchi (tutti componenti della sindrome metabolica) oltre che più elevati livelli di albuminuria basale (pur nel range della normoalbuminuria) ed elevati valori di HbA1c sono risultati altrettanti fattori di rischio indipendenti per l’incidenza di micro- e macroalbuminuria tra i DMT1 dell’EURODIAB IDDM Prospective Study (125, 126) (figure 42 e 43). In Coorte 1, il colesterolo totale è covariata
indipendente degli stadi 1-2 di CKD, ma non degli stadi 3-5. “Salutari” livelli di colesterolo totale sono tra i fattori che favoriscono la regressione della microalbumnuria nel DMT1 (114, 127) (figura 44). D’altra parte, in Coorte 1, il colesterolo HDL (anch’esso componente della sindrome metabolica) è fattore inversamente correlato al rischio degli stadi 3-5 di CKD, sia del fenotipo albuminurico, che del non-albuminurico. Evidente è l’associazione tra sindrome metabolica e nefropatia nello studio FINNDIANE (128) (figura 45).
Figura 42 – Fattori di rischio indipendenti per l’incidenza di microalbuminuria nei 7 anni di follow-up dell’EURODIAB IDDM Prospectice Study (125)
Discussione
Figura 43 – Fattori di rischio indipendenti per l’incidenza di macroalbuminuria nei 7 anni di follow-up dell’EURODIAB IDDM Prospectice Study (126)
Figura 45 – Associazione tra componenti della sindrome metabolica e nefropatia nel DMT1 (128)