Oltre alla profondità di penetrazione della malattia attraverso la parete intestinale e all‘interessamento di linfonodi e organi a distanza, sono stati identificati numerosi altri fattori prognostici potenzialmente indipendenti. Il numero di fattori che vengono segnalati come prognostici di sopravvivenza cresce continuamente ma solo per alcuni si sono avute conferme da studi importanti (119).
Tra i vari fattori prognostici che sono stati presi in considerazione per il carcinoma del colon- retto si annoverano:
La presenza di ostruzione o perforazione: l‘analisi multivariata del Gatrointestinal Tumor Study Group (GITSG) ha portato alla conclusione che la presentazione di un carcinoma con ostruzione rappresenta un importante indicatore prognostico, indipendentemente dallo stadio di Dukes; questo effetto dell‘ostruzione intestinale è più spiccato per il colon destro: a questo livello infatti è necessaria una massa tumorale più grande per generare ostruzione, questo da più tempo al tumore per espandersi e disseminare cellule neoplastiche. La perforazione intestinale ha un debole significato prognostico negativo per quel che riguarda la soravvivenza libera da malattia (79,132).
La situazione dei margini dopo resezione: i tumori che vanno incontro a una resezione radicale con margini microscopicamente negativi sono classificati come R0; i tumori con una resezione radicale a livello macroscopico ma con margini infiltrati all‘analisi microscopica vengono classificati come R1; i pazienti invece in cui si hanno dei margini di resezione macroscopicamente positivi sono classificati come R2. Questa classificazione porta a importanti implicazioni prognostiche. L‘identificazione dei margini di resezione prossimale e
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distale è piuttosto semplice, e la definizione di questi margini è ben chiara; un margine di resezione più complesso da identificare e da studiare è il margine radiale circonferenziale (CRM). Il CRM è per definizione una superficie di dissezione chirurgica; è definito come il margine resecato retroperitoneale o perineale dei tessuti molli più vicino alla penetrazione più profonda del tumore. Il CRM è considerato positivo se il tumore è presente microscopicamente (R1) o macroscopicamente (R2) sul taglio laterale o radiale del pezzo operatorio. Per il colon ascendente, discendente e il retto intraperitoneale, il CRM è dato dalla dissezione della faccia retroperitoneale del colon; nel caso del retto extraperitoneale il CRM è dato dalla dissezione del mesoretto. Un CRM positivo ha un alto valore predittivo per quanto riguarda la recidiva locale e dovrebbe avere un ruolo nella pianificazione di un trattamento adiuvante (79).
L‘ invasione vascolare, linfatica e perineurale: nonostante ci siano dati discordanti al riguardo le evidenze suggeriscono che questi dati siano dei fattori prognostici negativi(119,133). Non sempre è possibile dare una definizione dello stato di invasione vascolare o linfatica per l‘insufficiente quantità di sezioni all‘esame istologico sia perchè è difficile distinguere una venula da un vaso linfatico. Si raccomanda quindi di eseguire un numero adeguato di sezioni tissutali e si indicare i vasi non riconoscibili come venule o linfatici come vasi angiolinfatici.
Il grading: sebbene il grado istologico si sia dimostrato di importanza prognostica, attualmente la definizione di un grading tumorale è piuttosto soggettiva e non c‘è un sistema universalmente accettato a tal fine (134,135). La maggior parte dei sistemi dividono i tumori in Grado I (ben differenziato), Grado II (moderatamente differenziato), Grado III (scarsamente differenziato) e Grado IV (indifferenziato). Altri autori suddividono i tumori a basso grado (gradi I e II) e ad alto grado (gradi III e IV).
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L’istotipo: molti istotipi del carcinoma colo-rettale sono associati a un significato prognostico
negativo. Nei carcinomi ad anello con castone più del 50% delle cellule presentano questa morfologia cellulare dovuta a un accumulo di mucina intracitoplasmatica che disloca in nucleo alla periferia; ci sono dati che sembrerebbero suggerire una prognosi peggiore per questo istotipo. Il significato invece dell‘istotipo mucinoso (più del 50% di mucina) rimane controverso. Sebbene ci siano studi che supportano l‘ipotesi di una prognosi peggiore per questo istotipo, non ci sono ancora chiare dimostrazioni. I tumori a piccole cellule sono tumori neuroendocrini di alto grado con delle caratteristiche chiaramente avverse dal punto di vista prognostico (138). Il carcinoma midollare è un sottotipo caratterizzato dall‘assenza di ghiandole e da un pattern di crescita caratteristico indifferenziato; tipicamente è infiltrato da linfociti ed è strettamente correlato con un‘alta MSI; è associato a una prognosi più favorevole (139).
Il numero di linfonodi esaminati: si è appurato ormai che deve essere asportato un numero adeguato di linfonodi per poter accertare che non un paziente sia classificabile come N0. Le metastasi nei linfonodi spesso possono essere più piccole di 5 mm di diametro e questo può indurre in errore, infatti un‘analisi istopatologica minuziosa si è dimostrata cruciale in questo senso. Degli errori portano infatti a sottostadiare il paziente. L‘analisi di un numero insufficiente di linfonodi può essere dovuto a una dissezione subottimale al momento dell‘intervento chirurgico oppure a una ricerca meno approfondita da parte dell‘anatomopatologo. E stato stabilito che dovrebbero essere esaminati dai 12 ai 15 linfonodi per determinare una negatività linfonodale. La disponibilità di un numero inferiore di linfonodi dovrebbe essere guardata come un fattore di alto rischio relativo in termini di prognosi, e dovrebbe quindi essere preso in considerazione per la terapia adiuvante.(121,123) L’instabilità dei microsatelliti (MSI): A parità di stadio, i tumori colorettali con MSI hanno
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particolare al 5-FU. Questi risultati necessitano comunque di ulteriori studi.(105,79,111- 113,117)
La perdita del gene oncosoppressore DCC (deleted in colorectal cancer) sul cromosoma 18q rappresenta un fattore prognostico negativo e un fattore predittivo di resistenza al trattamento chemioterapico.(79,105,108-110)
I livelli preoperatori di CEA (antigene carcinoembrionario) hanno un importante valore dal punto di vista prognostico. Un livello preoperatorio superiore a 5 ng/ml è considerato infatti un fattore prognostico negativo; in più i pazienti in cui questi elevati valori di CEA non tendono a normalizzarsi dopo una chirurgia potenzialmente curativa sono considerati ad alto rischio di recidiva e presentano un tasso di sopravvivenza peggiore rispetto a quei pazienti che, a parità di stadio, hanno livelli preoperatori più bassi o che comunque tendono a normalizzarsi dopo la chirurgia. Proprio per questo motivo è raccomandato richiedere il livello di CEA preoperatorio a tutti quei pazienti che devono essere sottoposti ad una chirurgia per il carcinoma colorettale.(140)
La timidilato sintetasi costituisce il bersaglio intracellulare delle fluoropirimidine; i dati relativi al suo significato prognostico sono ancora incerti; anche se studi preliminari suggeriscono che elevati livelli di TS possano essere predittivi di resistenza al 5- FU.(79,141,142)
Per quanto riguarda il gene oncosoppressore p53, bisogna precisare che un‘overespressione di p53 è spesso associata ad una sua mutazione, mentre la mancata espressione dello stesso è indicativa di una p53 wild-type (ciò è vero nel 60-80% dei casi). Secondo alcuni studi l‘overespressione di p53 è associata ad una prognosi peggiore, mentre secondo altri questa associazione non esiste o è addirittura contraria.(141) A causa di questi dati discordanti non è ancora possibile utilizzare l‘espressione di p53 come fattore prognostico routinario, ma sono necessari ulteriori studi.
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Infine, anche per quanto riguarda Ki-67, utilizzato come indice di proliferazione, non è possibile giungere ad un risultato univoco. Diversi studi hanno dimostrato che un‘alta frazione di cellule in fase S (>20%) e quindi con elevati livelli di Ki-67 (Ki-67 è espresso infatti dalle cellule attivamente impegnate nel ciclo cellulare e rappresenta perciò un marker di proliferazione) sia associata ad una maggior probabilità di recidive e ad una ridotta sopravvivenza.(143,144) Allegra CJ et al. hanno dimostrato invece il contrario e cioè che alti livelli di Ki-67 sono correlati ad una prognosi migliore e più precisamente i pazienti che presentano un tumore in stadio C di Dukes; mentre quelli con carcinoma in stadio B e alti livelli di Ki-67 hanno una peggior prognosi sia per quanto riguarda la sopravvivenza libera da recidive che la sopravvivenza globale. Il motivo di questi risultati così contrastanti non è chiaro e richiede ulteriori studi preclinici e clinici.(141)