Selezione dei pazienti:

I principali criteri dello studio includevano: Criteri di inclusione

127  Malattia metastatica misurabile (criteri RECIST)

 Malattia metastatica non resecabile (valutata da team multidisciplinari comprendenti sia chirurghi, sia oncologi)

 Età > 18 anni e < 75 anni

 ECOG performance status < 2 per pazienti di età < 70 anni

 ECOG performance status = 0 per pazienti di età compresa tra 71 e 75 anni  Attesa di vita superiore a 3 mesi

 Adeguata funzionalità renale: creatininemia < 1.25 x VN

 Adeguata funzionalità epatica: bilirubinemia < 1.5 mg/dl, fosfatasi alcalina, SGOT e SGPT < 3 x VN (in caso di metastasi epatiche: SGOT e SGPT < 5 x VN)

 Adeguata funzionalità midollare: emoglobina > 10 g/dl, neutrofili > 2.0 x 109/L, piastrine > 150 x 109/L

 Chemioterapia adiuvante con fluoropirimidine o inibitori della timidilato sintetasi (raltitrexed) terminata da oltre 6 mesi

 Radioterapia o chirurgia eseguite da oltre 4 settimane  Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

 Diagnosi di altre neoplasie maligne negli ultimi 10 anni eccetto il carcinoma in situ della cervice uterina ed il basalioma o spinalioma cutaneo adeguatamente trattati

 Gravidanza o allattamento in corso

 Precedente chemioterapia per malattia metastatica

 Precedente terapia con oxaliplatino, CPT-11 o Bevacizumab

128  Colectomia totale o ileostomia

 Occlusione o subocclusione intestinale

 Malattie metaboliche scompensate o infezioni in atto  Aritmie cardiache o cardiopatia ischemica non controllate  Infarto acuto del miocardio negli ultimi 2 anni

 Impossibilità ad eseguire un adeguato follow up.

 Neuropatia periferica sintomatica (> grado 2 secondo i criteri NCIC-CTC v3.0)

Trattamento :

il trattamento chemioterapico utilizzato nello studio preso in considerazione prevedeva l‘utilizzo della schedula di terapia FOLFOXIRI secondo i seguenti dosaggi :

-CPT-11 165 mg/mq in 250 cc di soluzione fisiologica in infusione endovenosa di 1 ora al giorno 1

-Oxaliplatino 85 mg/mq in 250 cc di soluzione glucosata al 5% in infusione endovenosa di 2 ore al giorno 1

-Acido Folinico 200 mg/mq in 250 cc di soluzione fisiologica in infusione endovenosa di 2 ore in doppia via con l‘Oxaliplatino

-5-Fluorouracile 3200 mg/mq in infusione endovenosa continua di 48 ore con cicli ripetuti ogni 14 giorni per un totale di 12 somministrazioni oppure fino ad evidenza di progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto da parte del paziente.

2.10 Valutazioni prima, durante e dopo il trattamento

La valutazione pre-trattamento includeva:

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 esame emocromocitometrico completo con formula leucocitaria e piastrine, profilo biochimico completo (creatininemia, glicemia, elettroliti, LDH, SGOT, SGPT, -GT, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, proteine totali con elettroforesi), dosaggio di CEA e Ca19.9, esame urine

 esami strumentali: elettrocardiogramma, Rx, TC torace/addome, RMN (non è consentito l‘utilizzo della sola ecografia come metodica di valutazione delle sedi di malattia)

 non resecabilità iniziale delle metastasi stabilita per ogni paziente tramite la valutazione multidisciplinare di un team che includeva chirurghi e oncologi medici facenti parte dell‘istituto promotore degli studi

Durante il trattamento l‘esame obiettivo è stato effettuato ogni due settimane, prima di ogni ciclo di terapia, infatti, i pazienti dovevano eseguire:

 l‘emocromo con formula leucocitaria e piastrine ogni settimana  il profilo biochimico completo e l‘esame urine ogni due settimane

 le tossicità sono state esaminate ogni settimana e valutate secondo i criteri NCI (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria versione 2).

La non resecabilità iniziale delle metastasi è stata stabilita per ogni paziente tramite la valutazione multidisciplinare di un team che includeva chirurghi e oncologi medici facenti parte dell‘istituto promotore degli studi. I criteri di non resecabilità, sebbene non specificatamente pre-definiti, includevano: localizzazione non favorevole, grandezza e numero delle metastasi epatiche e presenza di metastasi extra-epatiche. La resecabilità è stata valutata dallo stesso team di chirurghi prima e dopo la somministrazione della chemioterapia. Le sedi di malattia metastatica sono state rivalutate ogni 8 settimane (4 cicli). Le risposte sono state valutate secondo il Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. La misurazione

130

delle lesioni è stata effettuata primariamente dagli sperimentatori e, per i pazienti arruolati nello studio di fase III, è stata confermata da un radiologo indipendente esterno allo studio. Il criterio utilizzato per classificare la regressione tumorale si è basato sull‘ area percentuale di fibrosi nel tessuto neoplastico residuo è stato quello proposto da Dworak et al.: esso utilizza 5 gradi così suddivisi:

-Grado 0: non presente regressione

-Grado 1: massa tumorale dominante con evidente fibrosi e vasculopatia

-Grado 2: evidenti cambiamenti fibrotici con poche cellule tumorali o gruppi di cellule (facilmente rilevabili)

-Grado 3: poche cellule tumorali (difficilmente rilevabili al microscopio) in un tessuto completamente fibrotico con o senza sostanza mucosa

-Grado 4: nessuna cellula tumorale, soltanto massa fibrotica (regressione totale o risposta completa)

Il grado di risposta infiammatoria è stato caratterizzato secondo 3 gradi: -Grado 0: nessuna risposta infiammatoria.

-Grado 1: leggero infiltrato infiammatorio caratterizzato dalla presenza di una percentuale di cellule infiammatorie <10% per campo.

-Grado 2: moderato o marcato infiltrato infiammatorio caratterizzato dalla presenza di ≥10% di cellule infiammatorie attorno al tessuto tumorale.

La valutazione della necrosi tumorale è stata effettuata valutando una gradazione comprendente tre gradi:

-Grado 0: necrosi assente -Grado 1: necrosi presente -Grado: necrosi massiva

131  esame fisico completo

 esami di laboratorio: emocromo con formula e piastrine, creatininemia, glicemia, elettroliti, LDH, SGOT, SGPT, -GT, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, proteine totali con elettroforesi, CEA, CA19.9

 esami strumentali di valutazione delle sedi di malattia: Rx, TAC, RMN Al termine del trattamento ogni 2 mesi, venivano eseguiti i seguenti controlli:

 esame fisico completo, valutazione dei segni vitali (inclusi pressione sanguigna, polso, temperatura corporea, altezza e peso corporeo) , ECOG performance status e terapie concomitanti

 esami di laboratorio: emocromo con formula e piastrine, creatininemia, glicemia, elettroliti, LDH, SGOT, SGPT, -GT, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, proteine totali con elettroforesi, CEA, CA19.9

 esami strumentali di valutazione delle sedi di malattia: Rx, TAC, RMN

2.11 Valutazione chirurgica delle metastasi e trattamento postoperatorio

La resezione chirurgica delle metastasi è stata riconsiderata durante la chemioterapia ed

indicata quando tecnicamente possibile a scopo potenzialmente curativo. Nei pazienti con metastasi epatiche è stata raccomandata una esplorazione completa dell‘addome con inclusa l‘ecografia intra-operatoria. Per eseguire la resezione delle metastasi sono state utilizzate diverse tecniche chirurgiche. L‘ablazione con radiofrequenze (RFA) intraoperatoria è stata utilizzata solo in associazione con la chirurgia per un trattamento completo in pazienti con piccole (meno di 3 cm) e molteplici (tre o più) metastasi altrimenti non resecabili.

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Dopo la resezione, il paziente riprendeva il trattamento sperimentale non prima di 4 settimane dalla chirurgia per ricevere 12 cicli di chemioterapia inclusi quelli somministrati prima della chirurgia.

La chemioterapia postoperatoria non è stata pianificata, ma era comunque permessa a discrezione dell‘investigatore.

Dopo il trattamento chirurgico il follow-up è stato eseguito ogni due mesi con esame obiettivo, profilo ematochimico completo, marcatori tumorali e TC del torace e dell‘addome.

2.12 Valutazione dei parametri di sopravvivenza

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata calcolata come il periodo fra l‘inizio della chemioterapia e la prima osservazione di progressione della malattia o morte del paziente indipendentemente dalla causa.

Il tempo al fallimento della strategia (TFS) è stato calcolato come il periodo compreso fra l‘inizio della terapia ed il momento in cui il paziente è stato considerato definitivamente non resecabile.

La sopravvivenza globale (OS) è stata calcolata come il periodo fra l‘inizio della chemioterapia e la morte per ogni causa o fino alla data dell‘ultimo follow-up disponibile.

Le curve di sopravvivenza sono state calcolate secondo il metodo di Kaplan-Meyer e i confronti sono stati eseguiti utilizzando il log-rank test.

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