La frequenza di ONJ indotta da BPs può arrivare fino al 10% quando il paziente presenta più di uno tra i fattori di rischio associati allo sviluppo dell’osteonecrosi.(Gebara & Moubayed 2009)
I fattori di rischio vengono generalmente raggruppati in tre grandi categorie: a) fattori di rischio legati al farmaco; b) fattori di rischio locali; c) fattori di rischio demografici/sistemici.
a) Tra questi ricordiamo il tipo di bifosfonato utilizzato. La somministrazione intravenosa di composti contenenti un gruppo amminico terminale (pamidronato) o una catena laterale con un atomo di azoto (acido zoledronico) presenta il rischio più alto di osteonecrosi.
ha mostrato che l’acido zoledronico è associato ad un aumento del rischio di ONJ di 30 volte a confronto con un aumento di 3 volte associato con il pamidronato. La differenza in potenza del farmaco, inoltre, influisce sul tempo di sviluppo dell’osteonecrosi. In una ricerca in rete, Durie e collaboratori hanno trovato che il periodo medio d' insorgenza dell’ONJ tra i pazienti che ricevono acido zoledronico è di 18 mesi, a confronto con un periodo di 6 anni nei pazienti trattati con pamidronato (Gebara & Moubayed 2009).
La durata del trattamento con bifosfonati sembra essere direttamente correlata al rischio di sviluppare osteonecrosi. Bamias et al. hanno riscontrato una prevalenza di ONJ dell’1,5% in pazienti trattati per un periodo tra i 4 e i 12 mesi, del 7,7% se il periodo era compreso tra i 37 e i 48 mesi.
Il rischio di sviluppare ONJ aumenta progressivamente con il numero di dosi assunte ed è determinato dalla lunga emivita del farmaco stesso (Li 2003). Infatti, il rischio cumulativo è pari all’1% nel primo anno e sale al 21% dopo 3 anni per i pazienti trattati con zoledronato (Bertoldo et al. 2007). Si calcola che ogni dose aggiuntiva di zoledronato è associata con un aumento del rischio di ONJ del 10%. (Ortega et al. 2009)
b) Per quanto riguarda i fattori locali, questi sono rappresentati da tutti i processi infettivi del cavo orale come: mucositi, gengiviti e parodontiti, che sono patologie frequentemente riscontrate nei pazienti oncologici poiché i chemioterapici sono tossici per la mucosa e alterano la microflora del cavo orale (Sonis 1998). Molto spesso questi pazienti presentano colonizzazione sub gengivale da parte di microrganismi patogeni responsabili della malattia parodontale quali: Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythensis ed alcune forme di spirochete
(Horz & Conrads 2007). I pazienti ammalati di cancro e trattati con bifosfonati con anamnesi positiva per lesioni orali presentano un rischio 7 volte superiore di sviluppare osteonecrosi. (Raciti 2009) Inoltre, procedure mediche a livello dento-alveolare costituiscono un fattore di rischio. La presenza di estrazioni dentarie all’interno della storia clinica del paziente costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di osteonecrosi dei mascellari, in relazione al fatto che le ferite chirurgiche non tendono a guarire in questi pazienti. Nello specifico, è stato calcolato che tale rischio è aumentato di ben 18 volte. (Vahtsevanos et al. 2009)
Fattori anatomici locali, quali tori mandibolari o palatini, possono costituire un fattore di rischio. Infatti, le strutture mandibolari risultano colpite più frequentemente da osteonecrosi con rapporto di 2:1 rispetto a quelle mascellari e soprattutto in corrispondenza delle zone mucose che ricoprono prominenze ossee. (Raciti 2009) c) I fattori sistemici e demografici comprendono: stati di malnutrizione, malattie sistemiche (immunodepressione, disordini vascolari, diabete mellito, anemia, insufficienza renale), abuso di alcool, tabagismo, obesità, età e razza.
Il fumo di sigaretta ha effetti sistemici sull’intero organismo umano, ed in particolare, a livello del cavo orale gli agenti carcinogeni determinano un ritardo nel processo di guarigione delle ferite a carico delle mucose. Inoltre la nicotina aumenta la vasocostrizione ossea, che sappiamo essere coinvolta nel meccanismo patogenetico dell’osteonecrosi.
L’obesità è un fattore che rimane ancora discusso, poiché in questi pazienti le eventuali terapie concomitanti con corticosteroidi portano a un aumento ponderale ed inoltre è stato visto che i pazienti oncologici obesi presentano una prognosi di vita migliore,
quindi assumono nel corso della loro vita dosi cumulative maggiori di steroidi e chemioterapici (Wessel et al. 2008).
Il diabete mellito è generalmente associato a ischemia della microcircolazione dell’osso, disfunzione delle cellule endoteliali, riduzione di turn-over e rimodellamento osseo. Tutto questo si traduce in un ritardo di guarigione delle ferite e in una predisposizione all’infezione. (Urade M. 2009)
L’età non è risultata direttamente correlata al rischio di sviluppare lesioni osteonecrotiche in seguito a terapia con bifosfonati, anche se così potrebbe sembrare osservando le età dei soggetti che hanno riportato questo effetto avverso. Infatti, nella valutazione di questo fattore occorre considerare che esso è strettamente legato alle condizioni di salute generali e locali (condizioni del cavo orale) e, se tali condizioni non sono ottimali, costituiscono fattori predisponenti per qualunque processo infettivo.
Le terapie farmacologiche concomitanti imputabili come fattori di rischio sono principalmente: chemioterapie antiblastiche, terapie corticosteroidee e terapie con farmaci ad attività anti- neoangiogenetica (Ruggiero et al. 2006). Le terapie antiblastiche determinano spesso una leucopenia cui segue un aumento della suscettibilità alle infezioni ed il cavo orale dei pazienti sottoposti a queste terapie frequentemente è interessato da mucositi batteriche o micotiche (O’Brien et al. 2003).
L’assunzione cronica di glucocorticoidi inibisce la deposizione di matrice osteoide da parte degli osteoblasti e ne provoca l’apoptosi con conseguente osteoporosi secondaria. Inoltre, il prednisone aumenta la biodisponibilità di aledronato dal 20 al 44%. Anche la ranitidina IV, un farmaco anti-ulcera, è stato dimostrato che aumenta la biodisponibilità dell’aledronato del 100% e dell’ibandronato del 20%. (Raciti 2009)
Studi più recenti riportano pareri discordanti sulla possibilità che l’utilizzo di agenti immunosoppressori (ciclofosfamide), antiangiogenetici (talidomide) e stimolatori dell’eritropoiesi (eritropoietina) sia effettivamente associato ad un rischio aumentato di osteonecrosi dei mascellari nei pazienti in trattamento con BPs. (Dodson et al. 2009)
Le più alte percentuali di ONJ sono state riportate nei pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma mammario. I pazienti con mieloma tendono a essere pro-trombotici e sono spesso in trattamento con altri agenti antiangiogenetici, come i glucocorticoidi, in associazione ai bifosfonati.
Wessel e i suoi collaboratori hanno condotto uno studio caso- controllo e hanno trovato che farmaci usati nel trattamento del carcinoma mammario, quali la gemcitabina o la capecitabina, sono associati con un rischio aumentato di ONJ.
Inoltre, altri fattori di rischio includono patologie quali l’ipertensione, le dislipidemie, il diabete, l’artrite reumatoide e il lupus. (Gebara & Moubayed 2009)
Il sesso non è risultato essere significativamente associato con l’osteonecrosi da BPs, mentre in uno studio è stato riportato come fattore di rischio la razza, con un rischio aumentato tra i bianchi rispetto alla razza nera (Dodson et al. 2009).