(42)
Monolaterale
(26)TOT
(68) ETA' 0-14 8 4 12 p-value 0,193 15-21 15 15 30 22-39 19 7 26 tot 42 26 6897
Le metastasi periferiche, infine, sono state studiate utilizzando lo stesso algoritmo statistico. In questo caso i risultati sono stati evincenti, la significatività si è rivelata abbondantemente entro i limiti statistici. Infatti, il numero di pazienti, che presentavano metastasi periferica nelle diverse categorie, era 4 su 12 (33,33%) nei pazienti tra 0 e 14 anni, 1 su 29 (3,33%) nei pazienti tra 15 e 21 anni e 0 su 26 (0,00%) nei pazienti tra 22 e 39 anni.
FNMTC
M +
(5)M -
(63)TOT
(68) ETA' 0-14 4 8 12 p-value <0,001 15-21 1 29 30 22-39 0 26 26 tot 5 63 68Tabella 11: metastasi periferiche nelle fasce di età (frequenze assolute)
FNMTC
M +
(7,35%) (92,65%)M -
ETA' 0-14 33,33% 66,67% 15-21 3,33% 96,67% 22-39 0,00% 100,00%98
Dalla significatività di tale analisi (P<0,001) si evince che l’età d’insorgenza del carcinoma familiare di derivazione follicolare della tiroide ha una correlazione con la probabilità di trovare metastasi periferiche già presenti alla diagnosi; ciò porta a pensare che il carcinoma insorto in età pediatrica (0-14 anni) possa avere un andamento più aggressivo e una più rapida progressione neoplastica della malattia, che comporterebbe metastasi precoci rispetto alle altre categorie. La conclusione di tale analisi evidenzia l’importanza di test di screening ravvicinati e di una diagnosi precoce, se il sospetto verte sulla diagnosi di FNMTC.
99
L’estensione extratiroidea, invece, è risultata statisticamente significativa (P=0,045) nel primo confronto FNMTC vs SNMTC (Tab.1). Analizzando i dati stratificandoli per età, è risultato un rapporto direttamente proporzionale tra l’età d’insorgenza della malattia e l’estensione extratiroidea. Infatti, nell’età pediatrica l’estensione extratiroidea era presente solo nell’8,33% dei pazienti, negli adolescenti nel 13,33% dei pazienti, mentre nei giovani adulti nel 34,62% dei pazienti. La proporzionalità diretta tra età d’insorgenza e estensione extratiroidea e la proporzionalita inversa tra età d’insorgenza e presenza di metastasi periferiche, fa pensare che possa esistere una correlazione tra le due caratteristiche. L’ipotesi potrebbe essere la maggior aggressività biologica nel carcinoma familiare d’insorgenza più giovane; infatti, il precoce sviluppo di metastasi periferiche potrebbe causare una sintomatologia anticipata, una diagnosi più rapida e dunque un minor tempo per l’invasione locale da parte del carcinoma.
L’ultima caratteristica studiata è stata la persistenza o ricorrenza di malattia. È interessante notare come questa caratteristica assumeva importanza in termini di significatività statistica (P=0,071), considerando che la percentuale di pazienti con persistenza o ricorrenza nei pazienti nel gruppo FNMTC fosse 17,65% e nel gruppo SNMTC fosse 8,22%. Al contrario, studiando la persistenza o ricorrenza dei FNMTC nelle tre fasce di età, la caratteristica perdeva di significatività; nonostante ciò le percentuali di pazienti nella fascia pediatrica superava di dieci punti percentuali le percentuali della fascia adolescenziale e giovani adulti (rispettivamente 25%, 16,67% e 15,38%). Da questi risultati, si conferma la maggior aggressività biologica del carcinoma familiare di derivazione follicolare della tiroide. Infatti, la più alta percentuale di pazienti con persistenza o ricorrenza nel FNMTC, porta a ipotizzare che la malattia familiare, come accade per altre neoplasie (vedi teoria della cancerogenesi a campo della mammella, della vescica o dei tumori testa-collo), determini un coinvolgimento microscopico di tutto il tessuto ghiandolare. A conclusione di ciò, si conferma l’importanza di una diagnosi precoce della familiarità nel contesto di un carcinoma non midollare tiroideo e di un intervento chirurgico repentino, radicale, ma risolutivo.
100
5.4 Conclusioni
Il FNMTC è stato considerato un'entità clinica indipendente che rappresenta il 3,3-8,9% di tutti i casi di cancro alla tiroide.104,115,116 È così definito quando è dimostrata la presenza di carcinomi di origine follicolare della tiroide in due o più parenti di primo grado.
Gli studi genetici molecolari delle neoplasie ereditarie di solito attirano un'attenzione sostanziale perché la conoscenza dei fattori patogeni aumenta anche la comprensione dell'insorgenza e della progressione delle controparti tumorali sporadiche. Il patrimonio genetico del FNMTC, tuttavia, rimane sconosciuto, e i geni causativi che predispongono al FNMTC non sono ancora stati identificati.
Con l'avvento di nuove tecniche di genetica molecolare, sono stati identificati alcuni geni di suscettibilità: MNG1 (cromosoma 14q31), che è stato il primo locus identificato come potenzialmente implicato in FNMTC,10,23 TCO (cromosoma 19p132),11 fPTC/PRN (cromosoma 1q21),14 NMTC1 (cromosoma 2q21),15 FTEN (cromosoma 8p23.1-p22),17 FOXE1 (cromosoma 9q22.33),13 NKX2-1 (cromosoma 14q13.3),13 DICER1 (cromosoma 14q32)62,117 e SRGAP1 (cromosoma 12q14).18 Inoltre, sono stati studiati anche il ruolo di diversi miRNA9 e l'effetto di telomeri e telomerasi118 nella predisposizione genetica alla FNMTC. Ciò nonostante, i geni responsabili del FNMTC non sono stati ancora dimostrati con precisione e i geni di suscettibilità di questo disturbo familiare, solitamente, non sono stati convalidati da studi successivi. Pertanto, per il momento, non sono disponibili test genetici per il FNMTC.
Non è, inoltre, stato stabilito alcun consenso sul comportamento clinico e sull'outcome del FNMTC. Alcuni studi hanno riscontrato che i casi familiari mostrano un comportamento più aggressivo e una prognosi peggiore rispetto alle loro controparti sporadiche, mentre altri studi non hanno ottenuto risultati simili.101,102,104 Non è possibile distinguere lesioni familiari e sporadiche basate sull'istologia,119 ma sono state evidenziate alcune differenze nelle caratteristiche clinicopatologiche. In particolare, diversi studi suggeriscono che FNMTC sia più aggressivo di SNMTC,
101
essendo esso associato ad un’età d’insorgenza precoce, ad un’aumentata incidenza di multipli noduli benigni tiroidei, alla multifocalità, al coinvolgimento metastatico linfonodale, alla ricorrenza e ad un ridotto periodo di sopravvivenza libero da malattia.
Nel nostro studio, 68 su 214 pazienti presentavano FNMTC, di cui 12 tra 0 e 14 anni, 30 tra 15 e 22 anni, e 26 tra 22 e 39 anni. Il numero di tumori multifocali e lesioni bilaterali nei pazienti FNMTC era significativamente più elevato rispetto ai controlli. L’83,33% dei pazienti affetti da carcinoma familiare non midollare presentava metastasi linfonodali alla diagnosi e il 33,33% metastasi periferiche. Inoltre, al 25% dei pazienti è stata evidenziata persistenza post-operatoria o successiva ricorrenza di malattia.
Da quanto emerso dal nostro studio, il FNMTC è una neoplasia più aggressiva rispetto alla controparte SNMTC e presenta più frequentemente multifocalità e bilateralità, estensione extratiroidea e invasione locale, presenza di metastasi linfonodali e periferiche, persistenza o ricorrenza. Inoltre, il FNMTC risulta più frequentemente associato a metastasi periferiche alla diagnosi nell’età pediatrica, rispetto a quella adolescenziale e giovani adulti; le metastasi risultavano localizzate prevalentemente a livello mediastinico e polmonare.
I pazienti con carcinoma familiare non midollare devono essere trattati precocemente e necessitano di un follow-up più stretto. Per i pazienti affetti da FNMTC, il chirurgo deve prendere in considerazione la possibilità di un approccio più aggressivo e radicale, ovvero tiroidectomia totale, piuttosto che lobectomia della tiroide, vista la maggior frequenza di multifocalità e bilateralità.
Nella fattispecie dello studio, la strategia terapeutica è consistita in una tiroidectomia totale. Qualora alla diagnosi siano stati evidenziati noduli sospetti, tramite esame obiettivo palpatorio o ecografia, confermati all’esame citologico tramite FNA (Fine-needle Aspiration), è stata eseguita inoltre una dissezione ipsilaterale o bilaterale del compartimento linfonodale centrale del collo ed eventualmente dissezione laterale del collo. Nel postoperatorio la maggiorparte dei
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pazienti sono stati infine trattati con radioiodio, e successiva terapia soppressiva con ormone tiroideo.
In conclusione, nel paziente con carcinoma di derivazione follicolare della tiroide è di fondamentale importanza un’anamnesi familiare accurata e dettagliata, che possa evidenziare parenti di primo grado affetti anch’essi da carcinoma, un’anamnesi patologica prossima che studi la presenza di patologia benigna sottostante preesistente, al fine di diagnosticare il carcinoma come FNMTC. Qualora sia stabilita la familiarità, il trattamento dovrà essere repentino e radicale.