All’interno dei cicli di feedback corticostriato-talamo-corticale (CSTC), il talamo è fondamentale per il flusso di informazioni sensoriali e cognitive interne ed esterne alla corteccia. Il gating talamico è sotto il controllo delle vie cortico-striato-striatole e cortico-talamomiche glutammatergiche ed è anche sotto l’influenza modulatoria dei neuroni serotoninergici e dopaminergici nel raphe e nel tegmentum ventrale che si proiettano su diversi componenti del CSTC (Swerdlow et al., 2001). Il modello CSTC propone che gli psichedelici interrompano il gating talamico stimolando i recettori 5-HT2A con conseguente sovraccarico di informazioni della corteccia e successiva interruzione dell’integrazione cortico-corticale dell’attività neuronale. Si suggerisce che ciò possa causare l’aumento della percezione sensoriale, dei disturbi cognitivi e della dissoluzione dell’ego che si verificano negli stati psichedelici (Geyer e Vollenweider 2008). Il modello CSTC è supportato dalla prova che l’infusione di DOI nel pallidum ventrale dei roditori e la somministrazione sistemica di psilocibina, LSD e DMT nell’uomo interrompa il gating sensomotorio ed è associata ad alterazioni del funzionamento cognitivo dipendente dal recettore 5-HT2A (Vollendweider et al., 2007).
Recenti studi hanno dimostrato l’aumento della connettività eccitatoria dal talamo alla corteccia cingolata posteriore (PCC), coerente con il previsto aumento del flusso di informazioni talamo-corticale sotto LSD (Preller et al., 2019). In linea con un’altra previsione del modello, è stato rilevato un minore controllo dello striato ventrale sul talamo. Tuttavia, l’LSD ha anche diminuito la connettività effettiva dal talamo alla corteccia temporale. Questi risultati insieme suggeriscono che, mentre l’LSD effettivamente aumenta il flusso di informazioni talamo-corticale “dal basso verso l’alto”, verso certe regioni corticali, invece riduce il flusso di informazioni ad altri.
Quindi psichedelici come l’LSD almeno alle dosi moderate testate, sembrano non indurre una risposta indifferenziata delle aree corticali, come originariamente ipotizzato (Preller et al., 2019). Le alterazioni della connettività talamo-corticale possono non essere una firma specifica dello stato psichedelico, in quanto cambiamenti nell’organizzazione di questi anelli sono stati segnalati anche in disturbi psicotici come la schizofrenia (Anticevic et al., 2015). Tuttavia, essi possono rappresentare una componente importante della risposta a questi composti.
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4. Effetti terapeutici
Gli studi farmacologici avanzati con gli psichedelici non solo chiariscono i loro potenziali effetti clinici, ma offrono anche l’opportunità unica di indagare il ruolo del sistema recettoriale 5-HT nella percezione umana, nella cognizione e nell’emozione, in particolare quando gli psichedelici sono studiati in combinazione con specifici antagonisti dei recettori 5-HT. Bloccando il recettore 5-HT2A con la ketanserina, prima di somministrare l’LSD, si è giunti a dimostrare che questo sistema recettoriale è coinvolto nella generazione di auto-rilevanza, è stato infatti scoperto che l’LSD riduce la differenziazione tra sé e gli altri attraverso una minore attivazione differenziale nelle strutture della linea mediana corticale, che hanno ripetutamente dimostrato di essere coinvolte nella generazione di un modello di sé (Preller et al., 2017). Mentre gli individui con disturbo dello spettro della schizofrenia spesso sperimentano un aumento dell’attribuzione di rilevanza per il loro ambiente, quelli che soffrono di dipendenza o depressione potrebbero trarre beneficio da cambiamenti nell’attribuzione dell’auto-rilevanza (Reininghaus et al 2016). Questo suggerisce che il trattamento con agonisti 5-HT2A può essere efficace nella depressione e nella dipendenza, ma non nei disturbi dello spettro della schizofrenia. L’LSD altera anche l’autoproduzione e la cognizione sociale (Preller et al., 2018). Questi effetti sono stati bloccati anche con la chetanserina, suggerendo che la segnalazione mediata dal recettore 5-HT2A è alla base di questi cambiamenti interdipendenti nella percezione di sé e nell’elaborazione sociale. Questa associazione tra percezione di sé e percezione sociale suggerisce che gli individui che soffrono di esperienza di sé incoerente e di ritiro sociale (come spesso si incontra nella schizofrenia) possono beneficiare di un trattamento con antagonisti del recettore 5-HT2A. Al contrario gli agonisti del recettore 5-HT2A possono essere adatti a trattare i deficit sociali in individui con un maggiore auto-focus, come la depressione. Questo è in linea con risultati che suggeriscono che la stimolazione del recettore 5-HT2A si traduce in una diminuzione delle emozioni negative (Bershad et al., 2019). Inoltre è stato dimostrato che questo effetto si traduce in una riduzione dell’interazione sociale negativa nella corteccia cingolata anteriore (Preller et al., 2016). Questo è associato a una diminuizione delle concentrazioni di aspartato nella stessa area cerebrale (Preller et al., 2016). Il sistema dei recettori 5-HT2A e il sistema di aspartato possono quindi essere implicati nella fisiopatologia e il trattamento dei disturbi caratterizzati da una
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maggiore sensibilità al rigetto, come il deprezzamento e disturbi di personalità borderline (Seidl et al., 2020).
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Conclusioni
Gli eventi che si sono registrasti nel corso degli anni hanno portato le sostanze psichedeliche ad essere considerate come un tabù nella ricerca scientifica, sulla base comune che sostanze come l’LSD, brucino le cellule del cervello. In realtà in questi decenni gli psichedelici hanno influenzato il pensiero, la creatività, l’intuizione di una moltitudine di professionisti e non solamente dei contestatori i cosiddetti “giovani hippy". L’interesse scientifico per gli effetti della psichedelia è aumentato notevolmente negli ultimi dieci anni. Gli studi preclinici e clinici che sfruttano i moderni metodi neuroscientifici, hanno prodotto nuovi risultati con importanti implicazioni per la comprensione della neurofarmacologia, della cognizione e delle emozioni umane. Gli psichedelici potrebbero dunque portare alla scoperta di ulteriori potenziali meccanismi di trattamento trans-diagnostico in psicoterapia e allo sviluppo di nuove terapie.
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