U NIVERSITÀ DEGLI S TUDI DELL ’A QUILA
EFFETTI NEUROBIOLOGICI DELLE DROGHE PSICHEDELICHE SU COGNIZIONE ED EMOZIONI
CORSO DI LAUREA IN Scienze Psicologiche Applicate
Relatore Laureanda
Prof.
Stefano Falone
Pamela Amicuzi
Anno Accademico 2020/2021
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INTRODUZIONE ……….………3
1. DROGHE PSICHEDELICHE……….4
2. MEDIAZIONE RECETTORIALE DELLE DROGHE PSICHEDELICHE………5
2.1 RECETTORI SEROTONINERGICI ………..6
3. EFFETTI NEUROPLASTICI DELLE DROGHE PSICHEDELICHE MEDIATE DAL RECETTORE 5-HT2A ………...7
4. GATING TALAMICO………..……….………..8
5. EFFETTI TERAPEUTICI………..9
CONCLUSIONI………10
BIBLIOGRAFIA ... 11
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Introduzione
La locuzione psichedelico discende dal greco (psiche) anima, e (dèlos) manifestare.
Essa denota come significato “rivelatore della coscienza”. Fu coniato nel 1957 in sostituzione del termine allucinogeno. Quest’ultimo deriva dal latino alucinàri, con il significato di “vaneggiare”, “esser fuori di sé”. Entrambe le terminologie racchiudono vari gruppi eterogenei di sostanze. Come vedremo nel corso dell’elaborato, le principali classi chimiche dei composti psichedelici sono l’LSD, le DMT e le fenilalchilamine, capaci di alterare la sfera psico-sensoriale. Occorre proporre una distinzione sull’uso dei termini psichedelico e allucinogeno, in quanto il significato psichedelico può essere interpretato nel senso che tali sostanze elicitano stati di coscienza non ordinari, intesi come aumento dell’intensità soggettiva di percezioni, sensazioni ed emozioni.
Analogamente, le allucinazioni rappresentano una sola conseguenza di tali sostanze.
Come discusso più avanti, nel corso della storia, gli allucinogeni, in particolare gli psichedelici, rappresentano uno dei più antichi strumenti, utilizzati da millenni presso diverse civiltà come pratiche religiose, per facilitare la guarigione, la riflessione. Nel tempo tali composti hanno iniziato a riscuotere interesse in ambito psichiatrico, psicologico, psicoterapeutico e nelle neuroscienze. Come riportato successivamente, nel 1943, Albert Hofmann individua gli effetti psicotropi della dietilamide dell’acido lisergico (LSD). Nel periodo tra gli anni 50’ e 60’, numerose pubblicazioni hanno riguardato l’utilizzo clinico di allucinogeni classici. Negli Stati Uniti e in Inghilterra, esistevano numerose cliniche specializzate in terapia psichedelica. Tuttavia, a metà degli anni 60’, i farmaci psicotropi divennero popolari ed il loro utilizzo si diffuse nel movimento della controcultura. Pertanto, nel 1970 l’uso dell’LSD e dei farmaci correlati, venne criminalizzato e inserito nella tabella 1 (legge sulle sostanze controllate) e in una categoria equivalente in altri paesi. Cominciarono così a limitarsi e chiudersi le ricerche umane incentrate sulle sostanze psichedeliche, lasciando per decenni, molte domande inesplorate. Dopo un divieto di quasi 50 anni, si è osservata la ripresa di interesse ad esplorare queste sostanze come possibili farmaci. Studi all’avanguardia riportati nel corso della tesi, hanno recentemente iniziato a colmare importanti lacune di conoscenza, fornendo una mappa scientifica per lo studio e l’applicazione di tali sostanze in psichiatria, su come i meccanismi di azione, di queste sostanze, possano produrre cambiamenti sul piano dell’elaborazione di sé, emotiva, cognitiva e sociale. In
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particolare, riporterò i recenti studi sul funzionamento del sottosistema recettoriale, del livello dell’attività cerebrale, della connettività dei meccanismi di azione degli psichedelici e dei potenziali effetti terapeutici.
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1. Droghe psichedeliche
Durante gli anni 50’ e 60’, psichedelici classici (noti anche come allucinogeni serotoninergici) come dietilamide dell’acido lisergico (LSD) e fosforilossi-N, N- diteltriptamina (psilocibina) erano ampiamenti studiati in psicoterapia assistita da sostanze sia psicolitiche (basso dosaggio) che psichedeliche (da basso ad alto dosaggio) (Grinspoon e Bakalar, 1979). La psicoterapia assistita psichedelica è un modello terapeutico che rimanda all’uso adiuvante di una o più dosi di un classico psichedelico in combinazione con il supporto terapeutico. Durante il movimento di controcultura negli Stati Uniti a metà degli anni 60’, la ricerca sugli uomini con sostanze psichedeliche divenne severamente limitata (Pletscher e Ladewing, 1994). Tuttavia, con lo sviluppo di moderne tecniche di neuroimaging, negli anni ’90, è emerso un rinnovato interesse per lo studio delle sostanze psichedeliche (Vollenweider e Kometer, 2010).
Sebbene i primi studi furono in gran parte esplorativi e avevano gravi difetti metodologici secondo gli standard contemporanei, sono state riportate revisioni sistematiche di questi primi studi clinici con tassi di miglioramento nei pazienti con varie forme di depressione e nevrosi, disturbi d’ansia, disturbi di personalità, disfunzioni sessuali e dipendenza da alcol (Krebs e Johansen, 2012).
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2. Mediazione recettoriale delle droghe psichedeliche
Le informazioni viaggiano all’interno del sistema nervoso sottoforma di segnali elettrici. Il passaggio di tali impulsi avviene grazie alle sinapsi e ad alcune sostanze chimiche da esse rilasciate chiamate mediatori chimici o neurotrasmettitori. I neurotrasmettitori presenti naturalmente nel cervello vengono chiamati endogeni.
Tuttavia, alcune sostanze chimiche immesse dall’esterno possono mimare il comportamento dei neurotrasmettitori. Le sostanze che mimano i ligandi endogeni vengono dette agoniste, quelle che si legano ai recettori senza attivare le tappe di segnalazione (signaling) intracellulare antagoniste. Nonostante il cervello possieda una difesa particolarmente forte, che blocca il passaggio di molte sostanze nocive, i composti psicoattivi, sciogliendosi bene nei grassi, riescono a passare la membrana lipidica che avvolge la barriera emato-cefalica. I neurotrasmettitori possono svolgere due funzioni: eccitatoria e inibitoria e lo stesso vale per le droghe e i farmaci. Nel cervello esistono diversi tipi di recettori: tra i più importanti ci sono i recettori oppioidi (o endorfinici), i glutammatergici, i serotoninergici, i dopaminergici e i cannabinoidi che legano con i composti psicoattivi (Purves, et al., 2013). Gli psichedelici comprendono tre classi principali di sostanze chimiche: le indoleammine di origine vegetale (come psilocibina e DMT) che agiscono come agonisti parziali sui recettori serotoninergici, le fenilalchilamine (come la mascalina, le anfetamine sintetiche e DOI) che agiscono come agonisti selettivi dei recettori serotoninergici e le ergoline semisintetiche (come l’LSD) che agiscono anche sui recettori della dopamina e sui recettori adrenergici (Nichols, 2004).
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2.1 Recettori serotoninergici
Fig. 1: Meccanismi di azione dei neurotrasmettitori; La figura (a) mostra i recettori accoppiati a proteine G; La figura (b) mostra i recettori tirosina chinasi
(Kandel et al; 2000)
La serotonina è un neurotrasmettitore sintetizzato a partire dall’amminoacido triptofano e viene depositato in diverse zone del nostro organismo, come a livello della parete intestinale o dei vasi sanguigni, ma in particolare è concentrato a livello del SNC (sistema nervoso entrale). La serotonina si lega a 7 diversi sottotipi di recettori 5-HT, collocati a livello centrale e/o periferico. Il recettore 5-HT1 presenta 5sottotipi (A, B, D, E, F). I recettori 5-HT1, 5HT-2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7 sono recettori accoppiati a proteine G, anche detti recettori con 7 domini transmembrana, chiamati recettori metabotropici; la loro stimolazione ad opera di un ligando causa la comparsa di una risposta endocellulare. Il recettore 5-HT3, invece, è un recettore ionotropico, cioè
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un recettore canale controllato da ligando. I recettori serotoninergici modulano anche il rilascio di altri tipi di neurotrasmettitori, tra cui l’acido glutammico, GABA e dopamina (Puerves et al., 2013). Gli attuali dati comportamentali e di neuroimaging mostrano che le sostanze psichedeliche inducono i loro effetti psicologici tramite l’attivazione del recettore 5-HT2A. Studi farmacologici hanno dimostrato che la risposta di contrazione della testa nei roditori, un sostituto comportamentale per gli effetti allucinogeni sull’uomo, dipende dalla stimolazione del recettore 5-HT2A (Halberstadt et al., 2020).Coerentemente con questi studi sugli animali, la somministrazione dell’antagonista del recettore 5-HT2A chetanserina abolisce praticamente tutti gli effetti allucinogeni di psilocibina, LSD e DMT negli esseri umani (Preller et al., 2017).
Ulteriori tecniche di ricerca discusse di seguito, hanno dimostrato la rilevante attività del recettore 5-HT2A, coinvolto negli effetti psichedelici.
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3. Effetti neuroplastici delle droghe psichedeliche mediate dal recettore 5-HT2A
Fig. 2: Caratteristiche anatomiche e farmacologiche dei recettori 5-HT2A (De Almeida e Mengod, 2007)
Negli esseri umani, i recettori 5-HT2A sono altamenti espressi nei dendriti apicali dei neuroni piramidali di strato 5 (L5p) nella corteccia e sono particolarmente arricchiti nella corteccia prefrontale (PFC) (Hall et al., 2000). Una porzione minore si trova presinapticamente sulle afferenze talamocorticali proiettantesi verso la neurocorteccia.
Inoltre interneuroni GABAergici inibitori nella corteccia e nelle strutture sottocorticali esprimono anche i recettori 5-HT2A (Celada et al., 2013). Studi hanno dimostrato che DOI o l’LSD aumentano l’attività dei neuroni L5p nel PFC mediato da un aumento del rilascio di glutammato e una successiva attivazione dei recettori postsinaptici AMPA (Llado-Pelfort et al., 2018). L’attivazione del recettore AMPA aumenta il fattore neutrofico derivato dal cervello BDNF, che a sua volta è essenziale per il modellamento neuronale associato all’apprendimento e alla memoria, sia negli animali che negli esseri umani (Goff et al., 2008). Tuttavia, uno studio recente indica che l’attivazione mediante
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DOI dei recettori presinaptici 5-HT2A contribuisce anche alla modulazione indotta da psichedelico della trasmissione glutammatergica (Marek 2018). Due recenti studi sui topi hanno anche dimostrato che, la stimolazione dei recettori postsinaptici 5-HT2A tramite DOI inibisce la plasticità sinaptica attraverso la depressione a lungo termine dipendente dal recettore AMPA, mentre la stimolazione dei recettori presinaptici 5- HT2A comporta neuroplasticità e apprendimento associativo attraverso meccanismi dipendenti dal recettore NMDA (Berthoux et al., 2019). La capacità degli psichedelici di indurre funzionalità e neuroplasticità potrebbe portare a un cambiamento nell’approccio al trattamento di vari disturbi pschiatrici.
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4. Gating talamico
All’interno dei cicli di feedback corticostriato-talamo-corticale (CSTC), il talamo è fondamentale per il flusso di informazioni sensoriali e cognitive interne ed esterne alla corteccia. Il gating talamico è sotto il controllo delle vie cortico-striato-striatole e cortico-talamomiche glutammatergiche ed è anche sotto l’influenza modulatoria dei neuroni serotoninergici e dopaminergici nel raphe e nel tegmentum ventrale che si proiettano su diversi componenti del CSTC (Swerdlow et al., 2001). Il modello CSTC propone che gli psichedelici interrompano il gating talamico stimolando i recettori 5- HT2A con conseguente sovraccarico di informazioni della corteccia e successiva interruzione dell’integrazione cortico-corticale dell’attività neuronale. Si suggerisce che ciò possa causare l’aumento della percezione sensoriale, dei disturbi cognitivi e della dissoluzione dell’ego che si verificano negli stati psichedelici (Geyer e Vollenweider 2008). Il modello CSTC è supportato dalla prova che l’infusione di DOI nel pallidum ventrale dei roditori e la somministrazione sistemica di psilocibina, LSD e DMT nell’uomo interrompa il gating sensomotorio ed è associata ad alterazioni del funzionamento cognitivo dipendente dal recettore 5-HT2A (Vollendweider et al., 2007).
Recenti studi hanno dimostrato l’aumento della connettività eccitatoria dal talamo alla corteccia cingolata posteriore (PCC), coerente con il previsto aumento del flusso di informazioni talamo-corticale sotto LSD (Preller et al., 2019). In linea con un’altra previsione del modello, è stato rilevato un minore controllo dello striato ventrale sul talamo. Tuttavia, l’LSD ha anche diminuito la connettività effettiva dal talamo alla corteccia temporale. Questi risultati insieme suggeriscono che, mentre l’LSD effettivamente aumenta il flusso di informazioni talamo-corticale “dal basso verso l’alto”, verso certe regioni corticali, invece riduce il flusso di informazioni ad altri.
Quindi psichedelici come l’LSD almeno alle dosi moderate testate, sembrano non indurre una risposta indifferenziata delle aree corticali, come originariamente ipotizzato (Preller et al., 2019). Le alterazioni della connettività talamo-corticale possono non essere una firma specifica dello stato psichedelico, in quanto cambiamenti nell’organizzazione di questi anelli sono stati segnalati anche in disturbi psicotici come la schizofrenia (Anticevic et al., 2015). Tuttavia, essi possono rappresentare una componente importante della risposta a questi composti.
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4. Effetti terapeutici
Gli studi farmacologici avanzati con gli psichedelici non solo chiariscono i loro potenziali effetti clinici, ma offrono anche l’opportunità unica di indagare il ruolo del sistema recettoriale 5-HT nella percezione umana, nella cognizione e nell’emozione, in particolare quando gli psichedelici sono studiati in combinazione con specifici antagonisti dei recettori 5-HT. Bloccando il recettore 5-HT2A con la ketanserina, prima di somministrare l’LSD, si è giunti a dimostrare che questo sistema recettoriale è coinvolto nella generazione di auto-rilevanza, è stato infatti scoperto che l’LSD riduce la differenziazione tra sé e gli altri attraverso una minore attivazione differenziale nelle strutture della linea mediana corticale, che hanno ripetutamente dimostrato di essere coinvolte nella generazione di un modello di sé (Preller et al., 2017). Mentre gli individui con disturbo dello spettro della schizofrenia spesso sperimentano un aumento dell’attribuzione di rilevanza per il loro ambiente, quelli che soffrono di dipendenza o depressione potrebbero trarre beneficio da cambiamenti nell’attribuzione dell’auto- rilevanza (Reininghaus et al 2016). Questo suggerisce che il trattamento con agonisti 5- HT2A può essere efficace nella depressione e nella dipendenza, ma non nei disturbi dello spettro della schizofrenia. L’LSD altera anche l’autoproduzione e la cognizione sociale (Preller et al., 2018). Questi effetti sono stati bloccati anche con la chetanserina, suggerendo che la segnalazione mediata dal recettore 5-HT2A è alla base di questi cambiamenti interdipendenti nella percezione di sé e nell’elaborazione sociale. Questa associazione tra percezione di sé e percezione sociale suggerisce che gli individui che soffrono di esperienza di sé incoerente e di ritiro sociale (come spesso si incontra nella schizofrenia) possono beneficiare di un trattamento con antagonisti del recettore 5- HT2A. Al contrario gli agonisti del recettore 5-HT2A possono essere adatti a trattare i deficit sociali in individui con un maggiore auto-focus, come la depressione. Questo è in linea con risultati che suggeriscono che la stimolazione del recettore 5-HT2A si traduce in una diminuzione delle emozioni negative (Bershad et al., 2019). Inoltre è stato dimostrato che questo effetto si traduce in una riduzione dell’interazione sociale negativa nella corteccia cingolata anteriore (Preller et al., 2016). Questo è associato a una diminuizione delle concentrazioni di aspartato nella stessa area cerebrale (Preller et al., 2016). Il sistema dei recettori 5-HT2A e il sistema di aspartato possono quindi essere implicati nella fisiopatologia e il trattamento dei disturbi caratterizzati da una
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maggiore sensibilità al rigetto, come il deprezzamento e disturbi di personalità borderline (Seidl et al., 2020).
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Conclusioni
Gli eventi che si sono registrasti nel corso degli anni hanno portato le sostanze psichedeliche ad essere considerate come un tabù nella ricerca scientifica, sulla base comune che sostanze come l’LSD, brucino le cellule del cervello. In realtà in questi decenni gli psichedelici hanno influenzato il pensiero, la creatività, l’intuizione di una moltitudine di professionisti e non solamente dei contestatori i cosiddetti “giovani hippy". L’interesse scientifico per gli effetti della psichedelia è aumentato notevolmente negli ultimi dieci anni. Gli studi preclinici e clinici che sfruttano i moderni metodi neuroscientifici, hanno prodotto nuovi risultati con importanti implicazioni per la comprensione della neurofarmacologia, della cognizione e delle emozioni umane. Gli psichedelici potrebbero dunque portare alla scoperta di ulteriori potenziali meccanismi di trattamento trans-diagnostico in psicoterapia e allo sviluppo di nuove terapie.
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