Le cellule B sintetizzano citochine in risposta ad una vasta gamma di segnali extracellulari. Questi segnali includono endotossine microbiche, antigeni e cellule T247,248. Negli individui affetti da malattie autoimmuni, le cellule che producono
citochine B si trovano nei tessuti linfoidi249. Le citochine prodotte dalle cellule B sono
in grado di modulare lo sviluppo e la funzione di molte cellule immunitarie, tra le quali le cellule T, NK e cellule dendritiche250.
Questo ruolo di gestione delle cellule B probabilmente l’attività anticorpo-indipendente immunoregolatrice delle cellule B251. E’ interessante notare che la terapia con il Rituximab induce la remissione prolungata in diverse malattie autoimmuni, senza alcun significativo esaurimento delle strutture anticorpali a livello sierico252. Il Rituximab è
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un anticorpo monoclonale che presenta come target il CD20 e di conseguenza provoca una profonda deplezione delle cellule B. Il fattore CD20 modula le funzioni di Treg e le funzioni effettrici delle cellule T, in molte malattie autoimmuni253. Questa osservazione aggiunge che le cellule B possono essere patogene indipendentemente dalla loro capacità di produrre anticorpi. I meccanismi che regolano la sintesi di citochine delle cellule B sono di notevole interesse biochimico. Le cellule B sono in grado di differenziarsi in Th1-like e Th2-like, sottoinsiemi effettori che producono citochine distinte, come IFNγ e IL-4, rispettivamente254,255. Le cellule B possono
produrre chemochine e citochine indipendentemente o in risposta alla presenza di antigeni, ligandi TLR, cellule T o in combinazioni di questi stimoli. La produzione delle citochine ad opera delle cellule B è fortemente dipendente dal contesto ed è il risultato dei segnali ricevuti dai recettori delle stesse cellule B e dall’antigene CD40. Queste segnalazioni inducono la secrezione di TNFα ed IL-6. Queste citochine agiscono in modo autocrino ed accelerano ulteriormente la differenziazione delle cellule B ed amplificano la risposta immunitaria, tramite la generazione e la manutenzione di un ciclo di feedback positivo. La stimolazione di CD40 attiva le cellule B, che producono solo IL-10256. Le citochine prodotte dalle cellule B hanno un ruolo di gestione nel
modulare l’attivazione o la funzione delle cellule CD4+. Vi sono diverse patologie autoimmuni in cui si sviluppano questi meccanismi257,258. Allo stesso modo, le cellule
B che esprimono TGFβ stimolano la conversione delle cellule CD25+, CD4+ nelle cellule FOXP3 e Treg259. Le citochine sintetizzate dalle cellule B possono sopprime le cellule T. Le cellule B possono essere classificate in base al loro modello di citochine, in cellule B effettrici-1 e 2 (Be-1 e Be-2). Le cellule B in presenza di citochine Th1- simili ed innescate dalle cellule T o ligandi TLR, secernono citochine Th1-like, comprese IFNγ. Queste cellule Be-1 producono livelli minimi di IL-4 o IL-3, ma secernono IL-10, TNFα ed IL-6. Al contrario, le cellule B in presenza di citochine Th2 secernono IL-2, IL-4 e IL-13, e bassi livelli di IFNγ e IL-12. Le cellule Be-2 possono anche rilasciare IL-10, TNFα e IL-6. Le cellule B260 producono IL-10 in seguito a stimolazione con combinazione di antigeni, CD40 e ligandi TLR261. Quindi, nei soggetti affetti da ME/CFS ci si aspetterebbe uno squilibrio tra le cellule Be-1 e Be-2. Le cellule B danno un importante contributo alla rottura dell’omeostasi immunitaria, evidenziata in tale patologia.
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Conclusioni
In questo lavoro di tesi sono state descritte delle fonti di autoimmunità nelle persone affette da ME/CFS. La funzione NKC bassa è indice di omeostasi perturbata e di prolungata sopravvivenza delle cellule T effettrici. La produzione bassa di ATP e la disfunzione mitocondriale sono fonti di autoimmunità, poiché stimolano la morte cellulare e quindi diminuiscono l’immunosoppressione al termine della risposta immunitaria ed aumentano l’infiammazione.
Livelli elevati di fattori proinfiammatori e di altre specie di citochine mettono in pericolo i normali meccanismi omeostatici che regolano la differenziazione delle cellule T e la differenziazione e la sopravvivenza delle cellule B. Questo fenomeno determina uno squilibrio dei linfociti regolatori ed effettori. L’elevata concentrazione di O e NS determinano delle alterazioni a livello dei lipidi e delle proteine, con successiva formazione di neoepitopi, che portano all’interruzione di molti processi cellulari essenziali. Livelli elevati di NF-kB contribuiscono non solo alla sopravvivenza dei linfociti ma anche ad aumentare la produzione delle cellule B autoreattive.
Livelli elevati di citochine proinfiammatorie producono alte concentrazioni di leptina e di NO. Entrambe le entità portano all’alterazione dei meccanismi omeostatici che coinvolgono il fattore mTOR. Livelli elevati di NO portano, invece, al blocco della metionina e dell’ipometilazione del DNA. Infine, l’aumento dei livelli di citochine proinfiammatorie e di NF-kB distruggono le giunzioni strette epiteliali a livello dell’intestino, permettendo la potenziale migrazione batterica LPS nella circolazione generale. Questo può avere delle conseguenze disastrose ed è un elemento fondamentale alla base della patologia, in un certo numero di disturbi neuro-autoimmuni.
Il Rituximab è stato recentemente valutato come trattamento contro la ME/CFS ed ha mostrato una notevole efficacia262. In uno studio, 30 pazienti affetti da ME/CFS sono stati randomizzati con il Rituximab o con il placebo, in uno studio a doppio cieco e monitorati per un anno. Sono state registrate risposte positive significative nel 67% dei pazienti trattati con il farmaco.
Il trattamento ha prodotto un miglioramento globale dei sintomi senza lo sviluppo di effetti collaterali. Questa risposta positiva è stata riscontrata tra il secondo ed il settimo mese e da questo, gli studiosi hanno dedotto che la patologia ME/CFS è una patologia di tipo autoimmune. Il Rituximab viene utilizzato in molte patologie autoimmuni263, in
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particolare quando i pazienti non rispondono alla prima ed alla seconda linea di trattamenti264.
Uno degli effetti più sorprendenti è l’inibizione della produzione delle cellule T Th17; queste sono le cellule più importanti nello sviluppo dell’infiammazione cronica e di forme di neuro-tossicità, in diverse malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla. Il Rituximab riduce i livelli di IL-2 e quindi possono contribuire a ridurre l’attività del sistema immunitario cronicamente attivo. Il Rituximab può indurre anche l’inibizione della risposta immunitaria, attraverso l’inibizione dell’attività di NF-kB.
Il Rituximab migliora anche la funzione delle cellule Treg265. La funzione alterata di Treg è un altro importante elemento che può indurre autoimmunità e neuro-tossicità; anche i soggetti affetti da sclerosi multipla rispondono positivamente al trattamento con il Rituximab. Questa osservazione supporta l’ipotesi che l’attività delle cellule B è necessaria anche per mantenere i processi patologici attivi in questa malattia266. Il farmaco viene utilizzato anche contro diverse malattie neurologiche periferiche267. Un altro approccio potrebbe essere quello di utilizzare l’endoterapia (GEMSP), recentemente suggerito come trattamento OFM268. Questa potrebbe essere una strategia contro malattie incurabili croniche, la cui eziologia è multifattoriale. Tutte queste vie potrebbero aprire la strada nella formulazione di metodi in grado di indurre neuroprotezione.
58
BIBLIOGRAFIA
1 Riley, W.T. et al. (2010) Patient-reported outcomes measurement information system (PROMIS)
domain names and definitions revisions: further evaluation of content validity in IRT-derived item banks. Qual. Life Res. 19, 1311–1321
2 Kroenke, K. and Price, R.K. (1993) Symptoms in the community. Prevalence, classification, and
psychiatric comorbidity. Arch. Intern. Med. 153, 2474–2480
3 Van’t Leven, M. et al. (2010) Fatigue and chronic fatigue syndrome-like complaints in the general
population. Eur. J. Public Health 20,251–257
4 Leavitt, V.M. and DeLuca, J. (2010) Central fatigue: issues related to cognition, mood and behavior,
and psychiatric diagnoses. PM R 2, 332–337
5 McAuley, E. et al. (2010) Physical activity and fatigue in breast cancer and multiple sclerosis:
psychosocial mechanisms. Psychosom. Med. 72, 88–96
6 Dantzer, R. et al. (2008) From inflammation to sickness and depression: when the immune system
subjugates the brain. Nat. Rev. Neurosci. 9, 46–56
7 Cuthbert, B.N. and Insel, T.R. (2013) Toward the future of psychiatric diagnosis: the seven pillars of
RDoC. BMC Med. 11, 126
8 De Raaf, P.J. et al. (2012) Inflammation and fatigue dimensions in advanced cancer patients and cancer
survivors: an explorative study. Cancer 118, 6005–6011
9 Saligan, L.N. and Kim, H.S. (2012) A systematic review of the association between immunogenomic
markers and cancer-related fatigue. Brain Behav. Immun. 26, 830–848
10 Wolbeek, M. et al. (2007) Longitudinal analysis of pro- and anti-inflammatory cytokine production in
severely fatigued adolescents. Brain Behav. Immun. 21, 1063–1074
11 Capuron, L. et al. (2002) Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients:
phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 26, 643–652
12 Lou, J.S. (2009) Physical and mental fatigue in Parkinson’s disease: epidemiology,
pathophysiology and treatment. Drugs Aging 26, 195–208
13 Capuron, L. and Miller, A.H. (2011) Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological
implications. Pharmacol.Ther. 130, 226–238
14 Kurniawan, I.T. et al. (2011) Dopamine and effort-based decision making. Front. Neurosci. 5, 81 15 Roelcke, U. et al. (1997) Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of
multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Neurology 48, 1566–1571
16 Treadway, M.T. et al. (2012) Effort-based decision-making in major depressive disorder: a translational
model of motivational anhedonia. J. Abnorm. Psychol. 121, 553–558
59
17 Yin, H.H. and Knowlton, B.J. (2006) The role of the basal ganglia in habit formation. Nat. Rev.
Neurosci. 7, 464–476
18 Harrison, N.A. et al. (2009) Neural origins of human sickness in interoceptive responses to
inflammation. Biol. Psychiatry 66, 415–422
19 Preuschoff, K. et al. (2008) Human insula activation reflects risk prediction errors as well as risk. J.
Neurosci. 28, 2745–2752
20 Singer, T. et al. (2009) A common role of insula in feelings, empathy and uncertainty. Trends Cogn.
Sci. 13, 334–340
21 Cleeland, C.S. et al., eds (2011) Cancer Symptom Science. Measurement, Mechanisms, and
Management, Cambridge University Press
22 Fukuda, K., Straus, S.E., Hickie, I., Sharpe, M.C., Dobbins, J.G., Komaroff, A.International Chronic
Fatigue Syndrome Study Group, 1994. The Chronic Fatigue Syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann. Intern. Med. 121 (12), 953–959.
23 Jason, L.A., Richman, J.A., Rademaker, A.W., Jordan, K.M., Plioplys, A.V., Taylor, R.R., McCready,
W., Huang, C.F., Plioplys, S., 1999. A community-based study of Chronic Fatigue Syndrome. Arch. Intern. Med. 159, 2129–2137
24Reyes, M., Nisenbaum, R., Hoaglin, D.C., Unger, E.R., Emmons, C., Randall, B., Stewart, J.A., Abbey,
S., Jones, J.F., Gantz, N., Minden, S., Reeves, W.C., 2003. Prevalence and incidence of Chronic Fatigue Syndrome in Wichita, Kansas. Arch. Intern. Med. 163, 1530–1536
25 Njoku, M.G., Jason, L.A., Torres-Harding, 2007. The prevalence of chronic fatigue syndrome in
Nigeria. J. Health Psychol. 12 (3), 461–474.
26 Glaser, R., Kiecolt-Glaser, J.K., 1998. Stress-associated immune modulation: relevance to viral
infections and chronic fatigue syndrome. Am. J. Med. 105 (3), 35S–42S.
27 Lombardi, V.C., Ruscetti, F.W., Gupta, J.D., Pfost, M.A., Hagen, K.S., Peterson, D.L., Ruscetti, S.K.,
Bagni, R.K., Petro-Sadowski, C., Gold, B., Dean, M., Silverman, R.H., Mikovits, J.A., 2009. Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in the blood cells of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Science 326 (5952), 585–589
28 Klimas, N.G., Koneru, A.O., 2007. Chronic fatigue syndrome: inflammation, immune function, and
neuroendocrine interactions. Curr. Rheumatol. Rep. 9 (6), 482– 487.
29 Siegel, S., Antoni, M.H., Fletcher, M.A., Maher, K., Segota, M.C., Klimas, N., 2006. Impaired natural
Immunity, cognitive dysfunction, and physical symptoms in patients with Chronic Fatigue Syndrome: preliminary evidence for a subgroup? J. Psychosom. Res. 60, 559–566.
30Tomoda, A., Joudoi, T., Rabab, E.M., Matsumoto, T., Park, T.H., Miike, T., 2005. Cytokine production
and modulation: comparison of patients with chronic fatigue syndrome and normal controls. Psychiatry Res. 134 (1), 101–104.
31Torres-Harding, S., Sorenson, M., Jason, L., Reynolds, N., Brown, M., Maher, K., Fletcher, M.A., 2008. The associations between basal salivary cortisol and illness symptomatology in chronic fatigue syndrome. J. Appl. Biobehav. Res. 13 (3), 157–180.
32Fletcher, M.A., Rosenthal, M., Antoni, M., Ironson, G., Zeng, X.R., Barnes, Z., Harvey, J.M., Hurwitz, B., Levis, S., Broderick, G., Klimas, N.G., 2010. Plasma neuropeptide Y: a biomarker for symptom severity in chronic fatigue syndrome. Behavioral and Brain Functions 6, 76.
60 33Broderick, G., Fuite, J., Kreitz, A., Vernon, S.D., Klimas, N., Fletcher, M.A., 2010. A formal analysis of cytokine networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav. Immun. 24, 1209–1217
34 Brenu, E.W., van Driel, M.L., Staines, D.R., Ashton, K.J., Ramos, S.B., Keane, J., Klimas, N.G., Marshall-Gradisnik, S.M., 2011. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J. Transl. Med. 9, 81.
35Heim, C., Nater, U.M., Maloney, E., Boneva, R., Jones, J.F., Reeves, W.C., 2009. Childhood trauma and risk for chronic fatigue syndrome: association with neuroendocrine dysfunction. Arch. Gen. Psychiatry 66, 72–80.
36 Lorusso, L., Mikhaylova, S.V., Capelli, E., Ferrari, D., Ngonga, G.K., Ricevuti, G., 2009. Immunological aspects of chronic fatigue syndrome. Autoimmun. Rev. 8 (4), 287–291.
37 Nater, U.M., Youngblood, L.S., Jones, J.F., Unger, E.R., Miller, A.H., Reeves, W.C., Heim, C., 2008. Alterations in diurnal salivary cortisol rhythm in a population-based sample of cases with Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom. Med. 70 (3), 298–305.
38 Roberts, A.D.L., Wessely, S., Chalder, T., Papadopoulos, A., Cleare, A.J., 2004. Salivary cortisol response to awakening in chronic fatigue syndrome. Br. J. Psychiatry 184, 135–141
39Antoni, M.H., Weiss, D., 2003. Stress, immunity, and chronic fatigue syndrome: a conceptual model to guide the development of treatment and research. In: Jason, L.A., Fennell, P.A., Taylor, R.R. (Eds.), Handbook of Chronic Fatigue Syndrome and Fatiguing Illnesses. Wiley, New York
40 Gaab, J., Engert, V., Heitz, V., Schad, T., Schürmeyer, T.H., Ehlert, U., 2004. Associations between neuroendocrine responses to the Insulin Tolerance Test and patient characteristics in Chronic Fatigue Syndrome. J. Psychosom. Res. 56 (4), 419–424.
41 Nas, K., Cevik, R., Batum, S., Sarac, A.J., Acar, S., Kalkanli, S., 2011. Immunologic and psychosocial status in Chronic Fatigue Syndrome. Bratislava Med. J. 112 (4), 208–212.
42 Lutgendorf, S.K., Antoni, M.H., Fletcher, M.A., Penedo, F., Baum, A., Schneiderman, N., Klimas, N.,
1995. Physical symptoms of chronic fatigue syndrome areexacerbated by the stress of Hurricane Andrew. Psychosom. Med. 57 (4), 310–323.
43 Walker, K., Lindner, H., Noonan, M., 2009. The role of coping in the relationship between depression
and illness severity in Chronic Fatigue Syndrome. J. Allied Health 38 (2), 91–99.
44 Borish, L., Schmaling, K., DiClementi, J.D., Streib, J., Negri, J., Jones, J.F., 1998. Chronic fatigue
syndrome: identification of distinct subgroups on the basis of allergy and psychologic variables. J. Allergy Clin. Immunol. 102 (2), 222–230.
45Corradi, K.M., Jason, L.A., Torres-Harding, S.R., 2006. Exploratory subgrouping in CFS: infectious,
inflammatory, and other. In: Columbus, A. (Ed.), Adv. Psychol. Res., vol. 41. Nova Science Publishers, Hauppauge, NY, pp. 115–127.
46Hickie, I., Lloyd, A., Hadzi-Pavlovic, D., Parker, G., Bird, K., Wakefield, D., 1995. Can the chronic
fatigue syndrome by defined by distinct clinical features? Psychol. Med. 25, 925–935.
47Porter, N., Lerch, A., Jason, L.A., Sorenson, M., Fletcher, M.A., Herrington, J., 2010. A comparison
of immune functionality in viral versus non-viral CFS subtypes. J. Behav. Neurosci. Res. 8 (2), 1–8 48Jerjes, W.K., Cleare, A.J., Wessely, S., Wood, P.J., Taylor, N.F., 2005. Diurnal patterns of salivary cortisol and cortisone output in chronic fatigue syndrome. J. Affect. Disord. 87, 299–304.
61 49Torres-Harding, S., Sorenson, M., Jason, L., Reynolds, N., Brown, M., Maher, K., Fletcher, M.A., 2008. The associations between basal salivary cortisol and illness symptomatology in chronic fatigue syndrome. J. Appl. Biobehav. Res. 13 (3),157–180.
50 Broderick, G., Fuite, J., Kreitz, A., Vernon, S.D., Klimas, N., Fletcher, M.A., 2010. A formal analysis of cytokine networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav. Immun. 24, 1209–1217.
51Carlo-Stella, N., Badulli, C., De Silvestri, A., Bazzichi, L., Martinetti, M., Lorusso, L., Bombardieri, S., Salvaneschi, L., Cuccia, M., 2006. A first study of cytokine genomic polymorphisms in CFS: positive association of TNF-857 and IFNgamma 874 rare alleles. Clin. Exp. Rheumatol. 24 (2), 179–182. 52 Moss, R.B., Merchandetti, A., Vojdani, A., 1999. TNF-a and chronic fatigue syndrome. J. Clin. Immunol. 19, 314–316.
53Collado-Hidalgo, A., Bower, J.E., Ganz, P.A., Cole, S.W., Irwin, M.R., 2006.Inflammatory biomarkers of persistent fatigue in breast cancer. Clin. Cancer Res. 12 (9), 2759–2766.
54 Bower, J.E., Ganz, P.A., Aziz, N., Olmstead, R., Irwin, M.R., Cole, S.W., 2007. Inflammatory responses to psychological stress in fatigued breast cancer survivors: relationship to glucocorticoids. Brain Behav. Immun. 21 (3), 251–258.
55Cruess, D.G., Antoni, M.H., McGregor, B.A., Boyers, A., Kumar, M., Kilbourn, K., 2000. Cognitive- behavioral stress management reduces serum cortisol by enhancing positive contributions among women being treated for early stage breast cancer. Psychosom. Med. 62, 304–308.
56 McGregor, B.A., Antoni, M.H., Boyers, A., Alferi, S.M., Blomberg, B.B., Carver, C.S., 2004. Cognitive-behavioral stress management increases benefit finding and immune function among women with early-stage breast cancer. J. Psychosom. Res. 56, 1–8.
57Penedo, F.J., Traeger, L., Dahn, J.R., Molton, I., Gonzalez, J.S., Schneiderman, N., Antoni, M., 2007. Cognitive behavioral stress management intervention improves quality of life in Spanish monolingual Hispanic men treated for localized prostate cancer: results of a randomized control trial. Int. J. Behav. Med. 14 (3), 164–172.
58 Lopez, C., Antoni, M., Penedo, F., Weiss, D., Cruess, S., Segotas, M.C., Helder, L., Siegel, S., Klimas, N., Fletcher, M.A., 2011. A pilot study of cognitive behavioral stress management effects on stress, quality of life, and symptoms in persons with chronic fatigue syndrome. J. Psychosom. Res. 70 (4), 328– 334.
59 Morris G, Maes M (2012) A neuro‐immune model of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Metab Brain Dis. 0885‐7490.
60World Health Organisation (1992) ICD-10 classifications of mental and behavioural disorder: clinical descriptions and diagnostic guidelines. World Health Organisation, Geneva.
61 Carruthers BM, van de Sande MI, De Meirleir KL, Klimas NG, Broderick G,Mitchell T, Staines D, Powles AC, Speight N, Vallings R, Bateman L, Baumgarten-Austrheim B, Bell DS, Carlo-Stella N, Chia J, Darragh A, Jo D, Lewis D, Light AR,Marshall-Gradisbik S, Mena I, Mikovits JA, Miwa K, Murovska M, Pall ML, Stevens S (2011) Myalgic encephalomyelitis: international consensus criteria. J Intern Med 270:327–338.
62Carruthers BM, Kumar Jain A, De Meirleir KL, Peterson DL, Klimas NG, Lerner AM, Bested AC, Flor-Henry P, Joshi P, Powles ACP, Sherkey JA, van de Sande MI (2003) Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: clinical working case definition, diagnostic and treatment protocols. JCFS 11:7–97.
62 63Maes M, Kubera M, Uytterhoeven M, Vrydags N, Bosmans E (2011) Increased plasma peroxides as a marker of oxidative stress in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Med Sci Monit 17:SC11–SC15.
64Morris G, Maes M (2012) Increased nuclear factor-κB and loss of p53 are key mechanisms in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Med Hypotheses 79:607–613.
65Seishima M, Mizutani Y, Shibuya Y, Arakawa C (2008) Chronic fatigue syndrome after human parvovirus B19 infection without persistent viremia. Dermatology 216:341–346.
66Chia JK, Chia AY (2008) Chronic fatigue syndrome is associated with chronic enterovirus infection of the stomach. J Clin Pathol 61:43–48.
67Nicolson GL, Nicolson NL, Haier J (2008) Chronic fatigue syndrome patients subsequently diagnosed with Lyme disease Borrelia burgdorferi: evidence for mycoplasma species co-infections. JCFS 14:5–17. 68 Nicolson GL, Gan R, Haier J (2003) Multiple co-infections (Mycoplasma, Chlamydia, human herpesvirus-6) in blood of chronic fatigue syndrome patients: association with signs and symptoms. APMIS 111:557–566.
69Sleigh KM, Marra FH, Stiver HG (2002) Influenza vaccination: is it appropriate in chronic fatigue syndrome? Am J Respir Med 1:3–9.
70 Brenu EW, Staines DR, Baskurt OK, Ashton KJ, Ramos SB, Christy RM, Marshall-Gradisnik SM (2010) Immune and hemorheological changes in chronic fatigue syndrome. J Transl Med 8:1
71BrenuEW, van DrielML, StainesDR, Ashton KJ, Ramos SB,Keane J, Klimas NG, Marshall-Gradisnik SM (2011) Immunological abnormalities as potential biomarkers in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. J Transl Med 9:81.
72Brenu EW, van Driel ML, Staines DR, Ashton KJ, Hardcastle SL, Keane J, Tajouri L, Peterson D, Ramos SB,Marshall-Gradisnik SM (2012) Longitudinal investigation of natural killer cells and cytokines in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. J Transl Med 10:88
73Klimas N, Salvato F, Morgan R, Fletcher MA (1990) Immunologic abnormalities in chronic fatigue syndrome. J Clin Microbiol 28: 1403–1410.
74 Maes M, Mihaylova I, Leunis JC (2006) Chronic fatigue syndrome is accompanied by an IgM-related immune response directed against neopitopes formed by oxidative or nitrosative damage to
lipids and proteins. Neuro Endocrinol Lett 27:615–621.
75 Maes M, Mihaylova I, Leunis JC (2007) Increased serum IgM antibodies directed against phosphatidyl inositol (Pi) in chronic fatigue syndrome (CFS) and major depression: evidence that an
IgM-mediated immune response against Pi is one factor underpinning the comorbidity between both CFS and depression. Neuro Endocrinol Lett 28:861–867.
76Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW, Mao X, Pillemer S, Dyke JP, Medow MS, Natelson BH, Stewart JM, Mathew SJ (2012) Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed 25(9): 1073–1087.
77Kennedy G, Spence VA,McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJ (2005) Oxidative stress levels are raised in chronic fatigue syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med 39:584–589.
78 Maes M, Mihaylova I, Kubera M, Uytterhoeven M, Vrydags N, Bosmans E (2009) Coenzyme Q10 deficiency in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) is related to fatigue,
63 autonomic and neurocognitive symptoms and is another risk factor explaining the early mortality in ME/CFS due to cardiovascular disorder. Neuro Endocrinol Lett 30:470–476.
79 MaesM, Twisk FN (2009)Whymyalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) may kill you: disorders in the inflammatory and oxidative and nitrosative stress (IO&NS) pathways may explain cardiovascular disorders inME/CFS.Neuro Endocrinol Lett 30:677–693.
80 Maes M, Twisk FNM, Kubera M, Ringel K (2011) Evidence for inflammation and activation of cell- mediated immunity in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): increased interleukin-1, tumor necrosis factor-α, PMN-elastase, lysozyme and neopterin. J Affect Disord 136:933– 939.
81 Meeus M, Mistiaen W, Lambrecht L, Nijs J (2011) Immunological similarities between cancer and chronic fatigue syndrome: the common link to fatigue? Anticancer Res 29:4717–4726.
82MaesM,Mihaylova I, KuberaM, Leunis JC, Twisk FN, GeffardM (2012) IgM-mediated autoimmune responses directed against anchorage epitopes are greater in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) than in major depression.Metab Brain Dis 27(4):415–423.
83Maes M, Twisk FN, Johnson C (2012) Myalgic encephalomyelitis (ME), chronic fatigue syndrome (CFS), and chronic fatigue (CF) are distinguished accurately: results of supervised learning techniques applied on clinical and inflammatory data. Psychiatry Res 200:754–760.
84Lombardi V, Hagen KS, Hunter KW, Diamond JW, Smith-Gagen J, Yang W, Mikovits JA (2011) Xenotropic murine leukemia virusrelated virus-associated chronic fatigue syndrome reveals a distinct inflammatory signature. In Vivo 25:307–314.
85Maes M, Twisk FN, Kubera M, Ringel K, Leunis JC, Geffard M (2012) Increased IgA responses to the LPS of commensal bacteria is associated with inflammation and activation of cell-mediated immunity in chronic fatigue syndrome. J Affect Disord 136:909–917.
86Maes M, Mihaylova I, Leunis JC (2005) In chronic fatigue syndrome, the decreased levels of omega- 3 poly-unsaturated fatty acids are related to lowered serum zinc and defects in T cell activation. Neuro Endocrinol Lett 26:745–751.
87Vermuelen RCW, Kurt RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR (2010) Patients with chronic fatigue syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med 8:93.
88 Myhill S, Booth NE, McLaren-Howard J (2009) Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med 2:1–16.
89Booth NE, Myhill S, McLaren-Howard J (2012) Mitochondrial dysfunction and the pathophysiology of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Int J Clin Exp Med 5:208–220. 90Wong R, Lopaschuk G, Zhu G, Walker D, Catellier D, Burton D, Teo K, Collins-Nakai R,Montague T (1992) Skeletalmusclemetabolism in the chronic fatigue syndrome. In vivo assessment by 31P nuclear