Val ± Val ± KT/V 1,91 0,46 1,89 0,39 0,37 Delta Na 7,7 2,6 8,6 3,9 0,5 UF 441 279 672 334 0,006 GIALLE/no NUTRINEAL GIALLE + NUTRINEAL P Val ± Val ± KT/V 2,1 0,48 2,6 0,83 0,23 Delta Na 5,1 0,8 7,3 4,7 0,22 UF 975 401 750 208 0,12
Tabella 5. A) Confronto tra schemi dialitici con soluzioni all’1,36% (GIALLE) e Nutrineal vs soluzioni al 2,27% e 3,86%. B) confronto tra schemi dialitici con sacche all’1,36% senza Nutrineal Vs sacche all’1,36% e Nutrineal. Significatività P<.05.
41 Infine abbiamo poi valutato nei pazienti in cui è stato possibile (n=10), le variazioni nel tempo di Ca125 e degli indici dialitici Kt/V, CrCl e UF. Dall’analisi risulta come il Ca125, il Kt/V e la CrCl si riducano nel tempo in maniera statisticamente significativa (Ca125 P=.04; Kt/V P=.007;
CrCl P=.04) e la riduzione nel tempo espressa dal Ca125 correla con la riduzione degli altri due parametri con un’analisi di regressione logistica; l’UF invece non subisce variazioni statisticamente significative. (cfr Tabella 6).
Paziente Ca125 UF KT/V ClCr W T1 T2 T1 T2 T1 T2 T1 T2 1 57 42 500 450 2.1 1.8 105 75 2 65 58 800 700 2.4 1.8 108 69 3 63 56 925 500 2.5 1.9 82 77 4 44 34 500 430 2.3 1.8 83 79 5 165 58 450 950 1.9 1.4 79 67 6 66 54 100 500 1.9 1.5 64 50 7 65 68 416 450 2.3 2.3 111 106 8 57 46 1100 650 2.1 1.9 106 81 9 56 46 280 560 2.1 1.8 105 88 10 80 38 950 300 1.9 2.2 86 106 Media 71.8 50 602.1 549 2.2 1.8 92.9 79.8 Dev. std 34 11 324 181 0.2 0.3 16 17 P 0.04 0.35 0.007 0.04
Tabella 6 Valutazione nel tempo delle variazioni di Ca125, WCrCl e UF. Significatività P<.05. Ca125 (U/ml); UF (l/die); WCrCl (l/sett).
Per quanto riguarda il PET, in un altrettanto ristretto numero di pazienti (n=9), non c’è correlazione tra la sua variazione e quella del Ca125 (P=ns). (cfr Tabella 7).
42
Paziente Ca125 PET
T1 T2 T1 T2 1 46 56 0.65 0.73 2 775 1560 0.72 0.69 3 925 731 0.8 0.8 4 550 630 0.71 0.71 5 664 542 0.74 0.74 6 267 42 0.7 0.7 7 313 457 0.57 0.69 8 370 370 0.72 0.72 9 448 137 0.7 0.9 Media 484.2 502.7 0.70 0.74 Dev. std 273 468 0.06 0.07 P NS
Tabella 7 Valutazione nel tempo delle variazioni di PET e Ca125. Significatività P<.05. Ca125 (U/ml).
8.4 Discussione
Abbiamo cercato di valutare gli effetti a lungo termine della soluzione a base di aminoacidi (Nutrineal) in un gruppo di pazienti incidenti in dialisi peritoneale.
La malnutrizione è una condizione frequente nei pazienti uremici e si stima che coinvolga il 30-40% dei soggetti in dialisi91; la supplementazione con aminoacidi è nata con lo scopo di migliorare lo stato nutrizionale in questi pazienti incidendo sul bilancio azotato e contrastando la perdita di proteine mediante la dialisi stessa.
Il Nutrineal è una soluzione che contiene una miscela di aminoacidi all1,1% comprendenti quelli essenziali e sei non essenziali. Sono stati condotti molti studi per valutarne l’efficacia clinica e, anche se differivano per disegno, selezione dei pazienti, prescrizione dialitica, stato nutrizionale e durata del follow up, non c’era univocità nell’affermare un miglioramento dello stato nutrizionale con questa soluzione92, 93.
Nel nostro studio la soluzione a base di aminoacidi è stata utilizzata una volta al giorno nei pazienti in APD e in CAPD Baxter al posto di una soluzione di glucosio all’1,36% con
43 l’obiettivo di ridurre il carico glucidico in questi pazienti piuttosto che per migliorarne lo stato nutrizionale.
Il glucosio delle sacche per dialisi infatti, è in parte assorbito e con il tempo i suoi effetti negativi si ripercuotono sul metabolismo glucidico e lipidico contribuendo di fatto alla dislipidemia, all’insulino resistenza e all’obesità94.
Dai nostri risultati (cfr Tabella 3 e Tabella 4) emerge infatti che sia il colesterolo totale che quello LDL si riducono in maniera statisticamente significativa (P=.04 e P=.05) nei pazienti che utilizzano Nutrineal in accordo con alcuni studi92, 95, mentre non abbiamo osservato un cambiamento nei livelli di trigliceridi a differenza di quanto riportato da Martikainen et al.96. Misra et al.97 hanno riportato invece che l’uso della soluzione a base di aminoacidi non ha effetto sulla dislipidemia in un gruppo di pazienti in CAPD. La variabilità di questi risultati può dipendere dalla selezione dei pazienti, in sovrappeso come nel lavoro di Bruno et al.92 oppure selezionati sulla base dei livelli di colesterolo come per Misra et al.
In maniera speculare abbiamo osservato come nel gruppo di controllo, essendo maggiore l’esposizione al glucosio, il colesterolo totale e l’LDL raggiungono valori più elevati; in entrambi i gruppi però non abbiamo osservato modificazioni dei livelli di HDL, pur avendo escluso l’interferenza delle statine.
La soluzione a base di aminoacidi nel gruppo Nutrineal è variamente associata a diversi schemi dialitici e spesso insieme all’icodestrina, con un effetto positivo maggiore sull’assetto lipidico, essendo meno stimolata la secrezione insulinica e quindi la lipogenesi98. Il suo utilizzo insieme alle soluzioni a base di glucosio avrebbe effetto anabolico sul metabolismo proteico attraverso la stimolazione della sintesi proteica e l’inibizione della proteolisi99. Inoltre è stato dimostrato che l’assunzione per os di un adeguato apporto di calorie è di massima importanza per il realizzarsi dell’effetto anabolico dovuto al carico intra peritoneale di aminoacidi100. Noi non abbiamo trovato un miglioramento dei livelli di albumina o di proteine totali nel gruppo Nutrineal, ma solo un aumento dell’urea plasmatica93 nonostante i valori di albumina siano sempre maggiori di 3,5 gr/dl; i dati sono parzialmente sovrapponibili a quelli di Tjiong et al.99. Questi autori nel loro studio, mediante una sofisticata tecnica che prevedeva la misurazione dell’aumento degli isotopi allo stato isotopico di equilibrio e la produzione di 13CO2 per determinare proteinemia totale, turnover, ossidazione, sintesi e proteolisi, sono giunti alla conclusione che sia a digiuno che in fase post prandiale l’utilizzo della soluzione con aminoacidi incrementa la sintesi proteica in APD e in CAPD; l’effetto è maggiore sulla sintesi piuttosto
44 che sull’inibizione della proteolisi; per quanto riguarda il tasso di produzione di albumina invece, non aumenta con il carico intra peritoneale di aminoacidi né con il cibo mentre l’associazione aminoacidi/glucosio e cibo aumentano il livello di proteine totali. E’ da segnalare però che lo stimolo maggiore alla sintesi di albumina attraverso la supplementazione proteica è stata registrata nei pazienti con malnutrizione proteica101. Molti studi hanno mostrato come l’uso di queste soluzioni a base di aminoacidi si accompagni spesso ad un aumento dell’acidemia entro 4 settimane dall’inizio dell’utilizzo92, 102; la produzione di cariche acide deriva dal metabolismo del gruppo sulfidrile della metionina e dai cationi dell’arginina e della lisina-cloruro. Nel Nutrineal le concentrazioni di questi aminoacidi sono ridotte ma è comunque presente un trend verso l’acidosi soprattutto quando si scambiano due sacche al giorno; in generale viene consigliato di utilizzarne una sola in modo che la produzione netta di cariche acide derivanti dal metabolismo degli aminoacidi contenuti nella soluzione sia facilmente tamponabile. La produzione netta di acidi (H+) che deriva da una sacca di 2,5 L all’1,1% di aminoacidi è di circa 33 mEq se il carico di aminoacidi è completamente ossidato e di fatto è più alta di quella prodotta dalla stessa quantità di proteine introdotte con la dieta per il semplice fatto che nella soluzione per dialisi mancano aspartato e glutammato come generatori di basi; è vero altresì che agli aminoacidi nella soluzione per dialisi sono aggiunti bicarbonato e lattato come fonti di basi103.
Tuttavia il carico intraperitoneale di aminoacidi contribuisce poco alla generazione di H+ perché è in massima parte utilizzato a scopo anabolico e nel turnover proteico e pertanto, non viene ossidato. Nel nostro studio infatti in accordo con questi dati, i livelli di bicarbonatemia non si riducono nel gruppo Nutrineal né nei controlli.
Inoltre abbiamo osservato un aumento nel tempo del D/P Creat nel gruppo Nutrineal che non si rileva nel gruppo a confronto.
A tal proposito, diversi trial sono stati disegnati per mostrare i vantaggi offerti dalle soluzioni biocompatibili come quelle a base di aminoacidi; a fronte dell’assenza di differenze significative nell’efficienza dialitica, nell’ultrafiltrazione, nel peso corporeo e negli esami ematochimici tra cui emoglobina, sodio, potassio, calcio, fosforo, albumina, bicarbonato, profilo lipidico e emoglobina glicata, la capacità di trasporto peritoneale valutata usando il D/P per la creatinina e il D/D0 del glucosio invece era più alta nel gruppo di pazienti che usavano le soluzioni a base di aminoacidi e/o icodestrina104, 105.
45 Partendo dal presupposto che un singolo scambio di Nutrineal garantisce lo stesso profilo di ultrafiltrazione che si ottiene con una soluzione di glucosio all’1,36%23, 106, abbiamo confrontato i profili di Kt/V, Na e UF nei pazienti in dialisi con sacche all’1,36% versus pazienti che utilizzavano sacche all’1,36% e Nutrineal senza notare differenze statisticamente significative. Questo approccio con soluzioni dimostratesi equivalenti, ha di fatto ridotto l’esposizione del peritoneo di questi pazienti al glucosio.
E’ oramai noto da tempo come invece l’esposizione cronica della membrana peritoneale a soluzioni standard a base di glucosio meno biocompatibili, determini un danno mesoteliale, lo sviluppo di fibrosi sub mesoteliale e interstiziale e una vivace neoangiogenesi, evidenziata dall’aumento dell’espressione della eNOS e della densità vascolare65. Dal punto di vista funzionale quindi la membrana esposta a soluzioni più concentrate inizialmente determinerà un aumento dell’ultrafiltrazione a seguito dell’aumento del gradiente osmotico, ma è destinata progressivamente ad incorrere in una perdita della capacità ultrafiltrativa, cosa che peraltro si realizza anche nei pazienti in dialisi peritoneale da molto tempo67, 68.
Abbiamo quindi valutato Kt/V, Na e UF in 22 pazienti che nel tempo sono passati da utilizzare sacche all’1,36% e/o Nutrineal a sacche a più alta concentrazione (cfr Tabella
5);
Come previsto abbiamo riscontrato un aumento dell’ultrafiltrazione (P=.006) statisticamente significativo e nessuna modificazione del Kt/V.
La valutazione della capacità ultrafiltrativa avviene in maniera standardizzata e periodica; generalmente si utilizza il PET modificato al 3,86% e si parla di UFF (Ultrafiltration Failure) quando è inferiore a 400 ml/4 ore ma non significa che piccole o progressive riduzioni dell’ultrafiltrazione non siano significative.
La Milia et al.51 hanno eseguito il PET al 3,86% annualmente in 95 pazienti incidenti in dialisi peritoneale e hanno osservato una riduzione nel tempo dell’ultrafiltrazione, più significativa dopo tre anni di dialisi. Questa alterazione della cinetica della membrana peritoneale era solo preceduta da un cambiamento del sieving del sodio mentre D/PCreat e D/P glucosio rimanevano invariati. Tra le cause più comuni di perdita di capacità di ultrafiltrazione si ricordano soprattutto gli episodi di peritonite. Nella nostra casistica il tasso di peritoniti a 6 mesi è inferiore al 10% (7,6%) e si riduce progressivamente nel tempo. Il PET in questi pazienti è stato eseguito da linee guida dopo almeno un mese dalla risoluzione dell’episodio flogistico così come la misura del Ca125 appearance nel dialisato.
46 Abbiamo riscontrato un aumento del sieving del sodio (Na) statisticamente significativo (P=.05) che si osserva al passaggio a sacche a più alta concentrazione; questo dato, insieme all’aumento dell’UF, potrebbe essere espressione di una reazione precoce della membrana ad una concentrazione più elevata di glucosio che si realizza peraltro per un periodo di tempo ridotto; E’ noto che con il passare del tempo in dialisi peritoneale, si assiste fisiologicamente ad una perdita della capacità di ultrafiltrazione, ad un aumento del tasso di trasporto dei piccoli soluti e ad una riduzione del sieving del sodio50; questo probabilmente è dovuto non solo ad un progressivo malfunzionamento delle acquaporine107 che mediano il trasporto dell’acqua libera, ma anche alle modificazioni in senso pro-fibrotico della membrana con deposizione di matrice extracellulare e riduzione della conduttanza osmotica108.
Quindi il dato rilevato nel nostro lavoro può dipendere dalla scarsa numerosità del campione di pazienti. Su una popolazione più numerosa infatti, verosimilmente vedremmo un valore di sieving del sodio più variamente distribuito.
Infine, abbiamo cercato di valutare la funzione della membrana peritoneale guardando le modificazioni nel tempo dei parametri di efficienza dialitica e le caratteristiche della membrana rispetto al Ca125.
Il Ca125, chiamato anche mucina 16, è la più grande delle proteine transmembrana che si lega alla mesotelina, una glicoproteina espressa a livello del mesotelio della membrana peritoneale109; si ritrova quindi nell’effluente dei pazienti in dialisi peritoneale e la sua concentrazione è proporzionale alla massa delle cellule mesoteliali110.
E’ noto che con il progredire dell’età dialitica i livelli di questo bio-marcatore si riducono progressivamente e la riduzione della sua espressione è associata alla transizione epitelio- mesenchimale causata dall’esposizione della membrana peritoneale alle soluzioni di dialisi. Pochi sono i dati della letteratura ma, stando a queste premesse, e ricordando che l’età dialitica correla con la riduzione dell’ultrafiltrazione e l’aumento della capacità di trasporto dei soluti per le medesime modificazioni fisiche della membrana, ci aspetteremmo di trovare una relazione diretta tra ultrafiltrazione e Ca125 nel senso della riduzione.
In realtà nella nostra casistica, seppur su un numero limitato di pazienti (n=10), analizzando la variazione di questi parametri nel tempo, si osserva come la riduzione del Ca125 non sia seguita da una riduzione consensuale dell’UF, ma si associ invece ad una riduzione del Kt/V e della WCrCL (weekly creatinine clearance).
47 Sappiamo che il Ca125 si ritrova in concentrazioni maggiori nell’effluente in corso di infiammazione e di peritoniti, anche se non tutti gli studi sono concordi a riguardo109; è un marker di benessere del peritoneo, più elevato nei pazienti in dialisi con soluzioni più biocompatibili111 e dai dati della letteratura si evince che maggiore è il tempo di dialisi e minori sono i livelli di Ca125 già dopo 12 mesi di dialisi112, 113; nella nostra casistica il follow up è esteso a 36 mesi, ma i dati utilizzabili riguardano un periodo di controllo tra i 6 e i 24 mesi.
Non abbiamo diviso i pazienti sulla base delle soluzioni per dialisi utilizzate, ma sono tutte biocompatibili, ovvero a pH neutro, tamponate a bicarbonato/lattato, a basso contenuto di GDP; queste caratteristiche contribuiscono a mantenere i livelli di Ca125 più elevati nel tempo114. Ci siamo concentrati sull’analisi delle variazioni del Kt/V e della WCrCl e della relazione tra questi indicatori e il Ca125; dall’analisi di regressione logistica si evidenzia una riduzione significativa nel tempo (t1-t2) del Ca125 (Ca125) che correla con la riduzione significativa nel tempo di Kt/V (Kt/V)e di WCrCl (WCrCl) ; nell’intervallo t1-t2 invece l’UF non cambia, non essendo quindi in correlazione con le variazioni di Ca125. ( cfr
Tabella 6).
In letteratura ad oggi sono presenti pochi studi sull’argomento: tra questi quello di Mojahedi et al.113 ha preso in considerazione gli stessi indicatori in un gruppo di 34 pazienti in CAPD riuscendo a dimostrare solo una riduzione nel tempo del Ca125 senza variazioni significative di Kt/V e WCrCl e senza alcuna relazione tra questi parametri. La riduzione del Ca125 può essere spiegata con la perdita della capacità funzionale del mesotelio che si modifica e assume aspetti più tipici del mesenchima; a questo si associa una riduzione dell’efficienza dialitica, espressa come Kt/V e WCrCl, che va di pari passo alla modificazione del biomarker ma che ha probabilmente una genesi diversa, non essendo il mesotelio implicato nei meccanismi di trasporto peritoneale115. L’ultrafiltrazione non varia in modo statisticamente significativo e non correla con la riduzione del Ca125; a questo proposito altri studi hanno riportato l’assenza di correlazione tra concentrazione di Ca125 e MTACs della creatinina, dell’urea e l’ultrafiltrazione netta116-118.
Infine, per quanto riguarda la relazione tra Ca125 e PET ci sono dati contrastanti, ovvero sembra che gli alti trasportatori abbiano livelli più elevati rispetto ai bassi trasportatori119, 120 anche se lo studio di Mojahedi et al.113 non ha mostrato differenze. Dall’analisi dei nostri dati (cfr Tabella 7) la variazione nel tempo del CA125 non correla con quella del PET (P=ns).
48
9. CONCLUSIONI
Dal nostro studio emerge come l’utilizzo di soluzioni biocompatibili come quella a base di aminoacidi sia ben tollerato e abbia un effetto positivo sull’assetto glico metabolico rispetto alle soluzioni standard. La soluzione per dialisi peritoneale che permetta di correggere tutte le alterazioni conseguenti all’uremia non esiste pertanto oggi è possibile solo scegliere lo schema dialitico ottimale per il paziente in modo da migliorare il più possibile il suo stato nutrizionale.
Sappiamo anche che il peritoneo in continuo contatto con le soluzioni per dialisi va incontro a dei cambiamenti strutturali che nel tempo condizionano la sua efficienza dialitica; il Ca125 è un marker facilmente dosabile che permette di tenere sotto controllo lo stato della membrana peritoneale e le sue variazioni sono correlate a quelle dei parametri di trasporto.
49
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