6.1. Introduzione
In patologia generale, si intende per guarigione la sostituzione con tessuto vivo di una porzione morta o comunque perduta.
Nell’uomo il processo di guarigione presenta due aspetti:
• Contrazione: cioè una riduzione meccanica della soluzione di continuo, nel corso delle prime settimane
• Sostituzione di tessuto perduto: questa avviene attraverso la migrazione e la moltiplicazione di cellule provenienti dai tessuti adiacenti. Il tessuto neoformato va a colmare la perdita di sostanza attraverso rigenerazione o riparazione.
Per rigenerazione si intende il processo mediante il quale porzioni di tessuto specializzato andate perdute si riproducono per attività moltiplicativa delle restanti cellule specializzate circostanti non danneggiate. Nell’uomo il processo rigenerativo avviene nel tessuto osseo e cartilagineo.
Per riparazione invece si intende il processo mediante il quale si ha sostituzione del tessuto perduto da parte del tessuto di granulazione, che poi evolve in tessuto connettivo cicatriziale. Questa modalità è la sola possibile quando le cellule specializzate circostanti non hanno capacità proliferativa, come ad esempio le fibre muscolari scheletriche ed i neuroni [179].
6.2. Processo di guarigione.
Passiamo ora a descrivere la guarigione di una ferita da taglio suturata e non infettata.
A rigore, tutte le ferite sono più o meno infettate, ma in corso di asepsi chirurgica il numero di batteri è così ridotto che la guarigione non viene disturbata.
La guarigione di questo tipo di ferita ( asettica e a margini ravvicinati, giustapposti da una sutura chirurgica) è definita guarigione per prima
intenzione.
Questo processo è costituito da alcune fasi:.
1. La perdita di sostanza viene riempita da un coagulo ematico costituito da una rete di fibrina nella quale sono contenuti globuli rossi, globuli bianchi, piastrine ed altri componenti del sangue. La disidratazione della parte superficiale del coagulo forma la crosta, che ricopre la ferita.
2. Dopo le prime 24 ore , ai margini dell’incisione compaiono i neutrofili che si muovono verso il coagulo di fibrina. Ai margini del taglio l’epidermide si ispessisce grazie all’attività mitotica delle cellule basali. Entro 24- 48 ore, gemme di cellule epiteliali crescono dai bordi, migrano lungo i margini di taglio del derma, infine si fondono al centro della ferita, sotto la superficie della crosta, producendo uno strato epiteliale continuo ma sottile.
3. Entro il terzo giorno, i neutrofili sono stati in larga misura sostituiti dai macrofagi. Il tessuto di granulazione invade progressivamente lo spazio dell’incisione. Fibre di collagene appaiono ai margini dell’incisione, ma all’inizio sono disposte verticalmente e non saldano i lembi della ferita.
Continua la proliferazione di cellule epiteliali, che aumentano lo spessore dello strato epidermico.
4. Entro il quinto giorno, lo spazio dell’incisione è riempito di tessuto di granulazione. Il processo di neovascolarizzazione è al massimo . Le fibre collagene divengono più abbondanti e iniziano a unire i lembi della ferita. L’epidermide ritrova il suo normale spessore e il differenziamento delle cellule superficiali produce un’architettura epidermica matura, con cheratinizzazione alla superficie.
5. Durante la seconda settimana si ha continuo accumulo di collagene e proliferazione di fibroblasti. L’infiltrato leucocitario, l’edema e l’eccesso di vascolarizzazione sono in larga misura scomparsi. Inizia il lungo processo di schiarimento, dovuto all’aumento del collagene all’interno della cicatrice e accompagnato dalla regressione dei canali vascolari.
6. Alla fine del primo mese la cicatrice è costituita da un tessuto connettivo cellulare, privo di infiltrato infiammatorio, ricoperto da epidermide intatta. Gli annessi del derma, andati distrutti sulla linea dell’incisione, sono perduti permanentemente [68].
6.3. Ruolo delle citochine
Le citochine sono coinvolte nella regolazione di tutti i processi che avvengono durante la rigenerazione delle ferite incluse la chemiotassi e la migrazione delle cellule, la crescita e la proliferazione cellulare , la deposizione di collagene e l’angiogenesi [68].
Le citochine primariamente coinvolte sono TGF-β, PDGF (fattore di crescita di derivazione piastrinica) , FGF ( fattore di crescita dei fibroblasti), EGF (fattore di crescita endoteliale) , IL-6, TNFα, IL-1α e β [180], [181].
Il ruolo della citochina TGF-β nella guarigione delle ferite è di fondamentale importanza. Essa agisce come inibitore della crescita per la maggior parte delle cellule epiteliali mente il suo effetto sui fibroblasti e sulle cellule muscolari lisce dipende dalla sua concentrazione. A basse concentrazioni, infatti, il TGF-β induce la sintesi e la secrezione di PDGF e di FGF e quindi è mitogenico, mentre ad alte concentrazioni agisce da inibitore della crescita in conseguenza della sua capacità di inibire l’espressione dei recettori per il PDGF [182]. Il TGF-β inoltre stimola la chemiotassi dei fibroblasti e la produzione di collagene e fibronectina, mentre inibisce la degradazione del collagene diminuendo le attività protesiche ed aumentando quelle di inibitori di proteasi. Tutti questi effetti contribuiscono alla fibrogenesi [68].
È stato dimostrato che anche le citochine pro-infiammatorie TNF-α , IL-1 e IL-6 [183] promuovono la guarigione, anche se una loro sovrapproduzione può avere effetti deleteri [184]. Queste infatti hanno mostrato la capacità di indurre la sintesi di metallo proteinasi di matrice (MMPs), enzimi che sono implicati nella digestione della matrice extracellulare ( ECM) durante la guarigione delle ferite [185] [186]. La IL-1 e il TNF-α stimolano direttamente la produzione di MMPs e inibiscono la sintesi degli inibitori tissutali delle metallo proteinasi (TIMPs) nei fibroblasti e nelle cellule endoteliali in coltura [187].
Le metallo proteinasi sono componenti necessari nel processo di guarigione delle ferite e giocano un ruolo importante nella migrazione delle cellule e nella
modificazione della matrice extracellulare ( ECM ). Tuttavia se la regolazione di queste molecole è alterata sono prodotte in quantità eccessiva e possono condurre alla degradazione di ECM, impedendo la migrazione cellulare e portando alla distruzione tissutale [188]. E’ stato dimostrato che le citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 sono più elevate nel fluido delle ferite croniche di varia eziologia rispetto a quelle acute e che TNF-α, IL-1 e IL-6 diminuiscono quando le ulcere croniche vanno incontro a guarigione. Si è inoltre osservato che la concentrazione di MMPs aumenta in modo proporzionale alle citochine pro- infiammatorie. Infatti nelle ferite croniche un aumento delle citochine pro- infiammatorie comporta una disregolazione delle metalloproteinasi con eccessiva distruzione della matrice extracellulare e quindi ritardo nel processo di guarigione [189].