Nėščiųjų hipertenzijos gydymo veiksmingumas nustatytas, vertinant tiriamųjų sistolinio ir diastolinio AKS duomenis. 63 (74,1%) nėščiosioms nustatyta normotenzija, 14 (16,5%) – hipertenzija, 8 (9,4%) – hipotenzija.
Vertinant kiekybines AKS reikšmes, nustatyta, kad nėščiųjų, kurios gerai laikėsi gydymo režimo, sistolinis AKS (p < 0,001) ir diastolinis AKS (p = 0,041) buvo statistiškai reikšmingai žemesni nei blogai besilaikiųsiųjų gydymo režimo (15 lentelė, 6 pav., 7 pav.)
38 15 lentelė. Gydymo režimo laikymosi ir gydymo veiksmingumo sąsaja
AKS Gerai laikėsi gydymo režimo Blogai laikėsi gydymo režimo Z p–reikšmė Vidurkis,
mmHg (SN)
Min. Max. Vidurkis, mmHg (SN)
Min. Max.
Sistolinis 134 (8) 112 150 143 (9) 124 156 – 4,15 < 0,001
Diastolinis 91 (7) 76 102 96 (8) 78 108 – 1,97 0,041
mmHg – gyvsidabrio stulpelio milimetras, min. – minimali reikšmė, max. – maksimali reikšmė
6 pav. Sistolinio AKS reikšmių pasiskirstymas gero ir blogo gydymo režimo laikymosi grupėse
S
ist
oli
nis AKS
39 7 pav. Diastolinio AKS reikšmių pasiskirstymas gero ir blogo gydymo režimo laikymosi grupėse Taikant logistinės regresijos metodą, nustatyta, kad galimybė, jog nėščiosioms, kurios blogai laikosi gydymo režimo, hipertenzija nebus koreguota, yra 3 kartus didesnė nei gerai besilaikančiųjų gydymo režimo (SR = 2,9, 95% PI = [1,04 – 4,76], p = 0,043).
Nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymo saugumas vertintas pagal gydytojo/-os akušerio/-ės ginekologo/-ės atlikto ultragarsinio tyrimo duomenis ir diagnozuotas vaisiaus ir/arba nėštumo patologijas. 77 (90,5%) respondentės nurodė, kad jų vaisiams nebuvo nustatyta jokių patologijų, 8 (9,5%) nurodė, kad buvo. Tarp jų 3 (3,5%) moterys teigė, kad jų vaisiams buvo diagnozuota VAS, o 5 (5,9%) – oligohidramnionas. Vertinant šiuos duomenis sunku pasakyti, ar minėti VAS ir oligohidramniono atvejai buvo sukelti AH, gretutinių ligų ar gydymo kraujo spaudimą mažinančiais vaistais, todėl atlikta tikslesnė aprašomoji atvejų analizė. Nustatyta, kad visos respondentės, kurioms diagnozuota oligohidramnionas (N = 5) ir kurių vaisiams diagnozuota VAS (N = 3), vartojo rekomenduojamus kraujo spaudimą mažinančius vaistus, tačiau blogai laikėsi gydymo režimo. 1 respondentė, kurios vaisiui diagnozuotas VAS, nurodė, kad serga Greivso liga ir 3 moterys, kurių vaisiams diagnozuota VAS, teigė, kad serga 2 tipo CD (N = 2) ir nepatikslinta inkstų liga (N = 1). Taikant tikslųjų Mano-Vitnio testą, nustatyta, kad respondenčių, kurių vaisiams diagnozuotas oligohidramnionas, diastolinis AKS statistiškai reikšmingai buvo aukštesnis (p = 0,049), o sistolinis AKS nesiskyrė (p = 0,412). Nėščiųjų, kurių vaisiams diagnozuotas VAS, nei sistolinis AKS (p = 0,383), nei diastolinis AKS (p = 0,820) statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Tikėtina, kad minėtas vaisiaus ir nėštumo patologijas galėjo sukelti blogai koreguotas diastolinis AKS ir/arba gretutinės ligos, o ne vartoti kraujo spaudimą mažinantys vaistai.
Geras Blogas
Dia
stol
40
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Lietuvoje panašių tyrimų, kurių tikslas – įvertinti kiekvienu nėštumo trečdaliu vartojamus kraujo spaudimą mažinančius vaistus, jų veiksmingumą ir saugumą bei nėščiųjų gydymo režimo laikymąsi, iki šiol nebuvo atlikta. Nors ir nedaug, tačiau panašios tematikos darbų užsienyje yra paskelbta.
Anoniminė anketinė apklausa tyrimui atlikti pasirinkta tam, kad nėščiosios atskleistų, kokius vaistus vartojo iš tiesų, nes užsienio autoriai pastebėjo, kad moterys dažnai užsiima savigyda, vaistų skolinimu ir skolinimusi, todėl medicininės dokumentacijos įrašai dažnai neatspindi tikros situacijos [66]. Kita vertus, respondenčių nurodyti duomenys apie gretutines ligas, diagnozuotas nėštumo ir vaisiaus patologijas gali būti netikslūs dėl medicininių žinių trūkumo. Kitas šio tyrimo trūkumas – maža imtis, todėl procentines atvejų išraiškas lyginti su kitų autorių didelių imčių darbų rezultatais yra ne visai tikslu. Vis dėlto šiame tyrime atsispindi pagrindinės nėščiųjų kraujo spaudimą mažinančių vaistų vartojimo tendencijos Lietuvoje ir problemos, susijusios su blogu gydymo režimo laikymusi, kurias galima palyginti su užsienio autorių publikacijomis.
Šiame darbe nustatyti 3 (2,8%) nerekomenduojamų vaistų vartojimo atvejai pirmojo nėštumo trečdalio metu ir 2 (1,9%) nerekomenduojamų vaistų vartojimo atvejai antrojo nėštumo trečdalio metu. Trečiojo nėštumo trečdalio metu visos tiriamosios nurodė, vartojusios rekomenduojamus vaistus. Nors vartojamų vaistų kiekis trečiojo nėštumo trečdalio metu padidėjo, pastebėta, kad nerekomenduojamų vaistų vartojimas kiekvieno nėštumo trečdalio metu mažėjo. Panaši tendencija nustatyta ir 2015 m. Italijoje paskelbtame tyrime, tačiau jame aprašytas nerekomenduojamų vaistų vartojimo paplitimas buvo kur kas didesnis nei Lietuvoje. Tyrimo autoriai rekomenduojamais kraujo spaudimą mažinančiais vaistais taip pat įvardijo metildopą, labetalolį ir nifedipiną, o visi kiti kraujo spaudimą mažinantys vaistai buvo priskirti nerekomenduojamų grupei. Nustatyta, kad iš viso 31% nėščiųjų buvo skirti nerekomenduojami vaistai nėštumo metu. Daugiausia nerekomenduojamų vaistų buvo vartojama pirmojo nėštumo trečdalio metu, mažiau – antrojo ir mažiausiai – trečiojo. Net 12% moterų vartojo AKF inhibitorius ar ARB per pirmąjį, 5,4% – per antrąjį ir 3,4% – per trečiąjį nėštumo trečdalius [67]. Šiame tyrime nefiksuotas nė vienas šių teratogeniškai veikiančių vaistų vartojimo atvejis. Nerekomenduojamų vaistų vartojimo mažėjimo tendenciją antruoju ir trečiuoju nėštumo trečdaliais pastebėjo ir Li su bendraautoriais bei Bateman ir kiti [68,69]. Xie ir bendraautorių atliktame tyrime nustatyta, kad dažniausiai vartojamas AKS mažinantis vaistas nėštumo metu buvo metildopa, antras pagal dažnumą – labetalolis [70]. Tokie rezultatai gauti ir šiame darbe. Jungtinėje Karalystėje atliktame tyrime nustatyta, kad beveik 40% moterų, sergančių lėtine hipertenzija, vartojo kraujo spaudimą mažinančius vaistus prieš pastojant ir dauguma iš jų tęsė tų pačių
41 vaistų vartojimą pirmuoju nėštumo trečdaliu [71]. Mūsų tyrime nustatyta, kad 80% moterų vartojo kraujo spaudimą mažinančius vaistus iki pastojimo, iš kurių vienai nėščiajai vartoti vaistai nebuvo pakeisti pastojus. Taip galėjo būti dėl to, kad moteris vėlai sužinojo, kad laukiasi ir/arba nesilankė konsultacijose pas gydytoją. Bateman ir bendraautoriai didelės imties tyrime nustatė, kad dažniausiai iki pastojimo AH gydyti vartoti vaistai buvo β–adrenoreceptorių blokatoriai, tiazidiniai diuretikai, AKF inhibitoriai, dihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai ir centrinio poveikio α–adrenoreceptorių antagonistai [69]. Šių grupių vaistai dažniausiai buvo vartojami ir pirmojo nėštumo trečdalio metu. Nors mūsų tyrimo imtis maža, tačiau taip pat pastebėta, kad iki nėštumo lėtine hipertenzija sergančios moterys dažniausiai vartojo AKF inhibitorius, tiazidinius diuretikus ir dihidropiridinius kalcio kanalų blokatorius. Pastojus šie nėštumo metu kontraindikuoti vaistai buvo pakeisti saugesniais ir tik viena moteris tęsė hidrochlortiazido vartojimą.
Vertinant, gydymo režimo laikymosi sąsają su gydymo veiksmingumu, šiame tyrime nustatyta, kad gerai gydymo režimo besilaikiusiųjų sistolinis AKS ir diastolinis AKS buvo statistiškai reikšmingai žemesni nei nesilaikiusiųjų gydymo režimo. Darbų, kuriuose buvo ieškoma tokios sąsajos nerasta, todėl rezultatų palyginti nėra galimybės. Šiame tyrime nustatyta, kad pagrindinė priežastis (N = 16, 37%), dėl kurios nėščiosios nesilaikė gydymo režimo, buvo vaistų teratogeniškumo baimė. Lupattelli ir bendraautorių atliktame tyrime nustatyta, kad 32% moterų, sergančių kardiovaskulinėmis ligomis, blogai laikėsi gydymo režimo dėl tos pačios priežasties [72].Abheiden ir bendraautorių atliktame tyrime, kuriame tirtas nėščiųjų gydymo režimo laikymasis, vartojant aspiriną, nustatyta, kad blogai gydymo režimo laikėsi 46,3%, atsakiusiųjų į SMAQ (angl. Simplified Medication Adherence Questionnaire) anketos klausimus ir 21,4% moterų, užpildžiusių BBQ (angl. Beliefs and Behaviour Questionnaire) klausimyną. Nebuvo nustatyta nei demografinių, nei su nėštumu susijusių veiksnių sąsajos su gydymo režimo laikymosi rezultatais [73]. Mūsų tyrime gydymo režimo nesilaikė 33% procentai respondenčių ir tai buvo susiję su nėščiųjų išsilavinimu, profesija, mėnesinėmis pajamomis, tenkančiomis vienam asmeniui, gyvenamąja vieta, nėščiosioms suteikta informacija apie ligą bei vartojamų kitų vaistų skaičiumu. Objektyviai įvertinti gydymo saugumą buvo sudėtinga, kadangi nebuvo galimybės objektyviais tyrimais patvirtinti nėščiųjų pateiktų atsakymų apie nėštumo ir vaisiaus patologijas. Tačiau vertinant respondenčių atsakymus, galima teigti, kad gydymas kraujo spaudimą mažinančiais vaistas buvo saugus, kadangi beveik 92% nėščiųjų nebuvo diagnozuota jokių patologijų, o visos moterys, kurios nurodė, patyrusios nėštumo komplikacijų, blogai laikėsi gydymo režimo ir sirgo gretutinėmis ligomis, kurios galėjo turėti daugiau įtakos vaisiaus ar nėštumo patologijoms pasireikšti nei AKS mažinantys vaistai. Užsienio autorių publikacijų, kuriose būtų ieškoma sąsajų tarp gydymo režimo laikymosi, gretutinių nėščiosios ligų ir gydymo kraujo spaudimą mažinančiais vaistais saugumo, nepavyko rasti, tačiau panašaus pobūdžio tyrimai galėtų būti atliekami, siekiant išsiaiškinti nesaugaus ir/ar
42 neveiksmingo nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymo priežastis, ieškant būdų joms išspręsti ir užtikrinti kuo saugesnį bei veiksmingesnį nėščiųjų gydymą.
43
14. IŠVADOS
1. Didžioji dalis nėščiųjų hipertenzijai gydyti vartojo veiksmingus ir saugius vaistus, atitinkančius nėščiųjų hipertenzinių būklių diagnostikos ir gydymo rekomendacijas, tačiau pirmojo ir antrojo nėštumo trečdalių metu nustatyti keli atvejai, kai nėščiosios vartojo nerekomenduojamus vaistus. 2. Du trečdaliai nėščiųjų gydymo režimo laikėsi gerai, trečdalis – vidutiniškai ir blogai. Nėščiųjų,
kurios gerai laikėsi gydymo režimo, AKS buvo žemesnis nei nesilaikiusiųjų gydymo režimo ir atitiko rekomenduojamas reikšmes.
3. Taikant logistinės regresijos metodą, nustatyta, kad galimybė, jog nėščiosioms, kurios blogai laikosi gydymo režimo, hipertenzija nebus koreguota, yra 3 kartus didesnė nei gerai besilaikančiųjų gydymo režimo.
4. Devyni dešimtadaliai nėščiųjų, vartojusių rekomenduojamus kraujo spaudimą mažinančius vaistus, nenurodė jokių nėštumo ar vaisiaus patologijų, todėl hipertenzijos gydymas buvo saugus.
5. Aukštesnis nėščiųjų išsilavinimas, darbas pagal profesiją, didesnės mėnesinės pajamos, gyvenimas mieste, kiti vartoti receptiniai ir nereceptiniai vaistai ir diagnozės bei gydymo svarbos paaiškinimas nėščiosioms buvo susiję su geresniu gydymo režimo laikymusi.
44
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Moterims, kurioms diagnozuotos nėščiųjų hipertenzinės būklės, trūksta informacijos apie jų ligą ir tai susiję su blogesniu gydymo režimo laikymusi, todėl reikėtų paskatinti gydytojus akušerius ginekologus ir kitus gydytojus, kurie konsultuoja moteris nėštumo metu, daugiau laiko skirti diagnozei ir gydymo svarbai paaiškinti.
2. Kadangi nėščiosios dažniausiai gydymo režimo nesilaiko dėl baimės, kad vartojami vaistai pakenks jų vaisiui, gydytojams reikėtų paaiškinti pacientėms, kad pagal nėščiųjų hipertenzinių būklių diagnostikos ir gydymo rekomendacijas skiriami vaistai vaisiui nėra pavojingi, tačiau vaistų nevartojimas, kai jis yra būtinas, gali pakenkti moters ir vaisiaus sveikatai.
3. Didžiausią riziką nesilaikyti gydymo režimo turi moterys, kurių žemesnis išsilavinimas, dirbančios ne pagal profesiją, gaunančios mažesnes pajamas ir gyvenančios ne miestuose, todėl šių grupių pacientėms gydytojai turėtų skirti ypatingą dėmesį.
45
16. LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Task force on hypertension in pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American college of obstetricians and gynecologists’ task force on hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol. 2013;122:1122–1131.
2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy (CG107). London: RCOG Press; 2011.
3. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, et al. ESC guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2018;2018(39):3165–3241.
4. Abraitis V, Arlauskienė A, Bagušytė L. ir kt. Nėštumo sukelta hipertenzinė būklė (nėščiųjų hipertenzija, preeklampsija, eklampsija). Sveikatos apsaugos ministerija, 2014. Available at: https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/Programos_ir_projektai/Sveicarijos_ parama/Akuserines%20metodikos/Nestumo%20sukelta%20hipertenzine%20bukle%20(nesciuju% 20hipertenzija%2C%20preeklampsija%2C%20eklampsija).pdf.
5. Yoder SR, Thornburg LL, Bisognano JD. Hypertension in pregnancy and women of childbearing age. Am J Med. 2009;122:890-5.
6. Beevers M, Beevers DG. Anti-hypertensive drugs in pregnancy and fetal growth: evidence for “pharmacological programming” in the first trimester? Hypertens Pregnancy. 2002;21:161-74. 7. Trogstad L., Magnus P., Stoltenberg C. Pre-eclampsia: Risk factors and causal models. Best Pract.
Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011;25:329–342.
8. Basys V, Drazdienė N, Ramašauskaitė D, Vezbergienė N. Gimimų medicininiai duomenys 2017 m.
Higienos institutas, 2018. Available at:
http://hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Statistikos/Gimimu/gimimai_2017.pdf.
9. Kuklina EV, Tong X, Bansil P, George MG, Callaghan WM. Trends in pregnancy hospitalizations that included a stroke in the United States from 1994 to 2007: Reasons for concern? Stroke. 2011;42:2564–2570.
10. Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, Macpherson C, Hauth J, Lindheimer MD, et al. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol. 2002;186: 66–71.
11. Berg CJ, Callaghan WM, Syverson C, Henderson Z. Pregnancy-related mortality in the United States, 1998 to 2005. Obstet Gynecol. 2010;116:1302–1309.
46 12. Dias G, Caeiro F, Santos AV, et al. PP151. Hypertensive complications in pregnancy—Two year
study (2008–2009). Pregnancy Hypertens. 2012;2:321.
13. Bramham K, Parnell B, Nelson-Piercy C, Seed PT, Poston L, Chappell LC. Chronic hypertension and pregnancy outcomes: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014;348:g2301.
14. Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, Macpherson C, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Vandorsten P, Landon M, Paul R, Miodovnik M, Meis P, Thurnau G, for the National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units BM. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2002;186: 66–71.
15. Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, Esterlitz JR, Sibai B, Curet LB, Catalano PM, Morris CD. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol. 2000;95:24–8.
16. van Oostwaard MF, Langenveld J, Schuit E, et al. Recurrence of hypertensive disorders of pregnancy: An individual patient data metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:624.e1– 624.e17.
17. Brouwers L, van der Meiden‐van Roest AJ, Savelkoul C, Vogelvang TE, Lely AT, Franx A, van Rijn BB. Recurrence of pre‐eclampsia and the risk of future hypertension and cardiovascular disease: a systematic review and meta‐analysis. BJOG. 2018;125:1642–1654.
18. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre‐eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta‐analysis. BMJ. 2007;335:974.
19. McDonald SD, Han Z, Walsh MW, Gerstein HC, Devereaux PJ. Kidney disease after preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2010;55(6):1026-39.
20. Sanghavi M, Rutherford JD. Cardiovascular physiology of pregnancy. Circulation. 2014;130:1003– 1008.
21. Soma-Pillay P, Nelson-Piercy C, Tolppanen H, Mebazaa A. Physiological changes in pregnancy. Cardiovascular Journal of Africa, 2016;27(2), 89–94.
22. Tkachenko O, Shchekochikhin D, Schrier RW. Hormones and hemodynamics in pregnancy. Int J Endocrinol Metabol. 2014;12:e14098.
23. Roberts JM, Hubel CA. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme. Placenta 2009;30 (Suppl 1):32–7.
47 25. Ayad M, Costantine MM. Epidemiology of medications use in pregnancy. Seminars in
Perinatology. 2015;2015:508–511.
26. Amro FH, Moussa HN, Ashimi OA, Sibai BM. Treatment options for hypertension in pregnancy and puerperium. Expert Opinion on Drug Safety, 2016;15(12), 1635–1642.
27. van Donge T, Evers K, Koch G, van den Anker J, Pfister M. Clinical Pharmacology and Pharmacometrics to Better Understand Physiological Changes During Pregnancy and Neonatal Life. In Handbook of Experimental Pharmacology. Springer Berlin Heidelberg, 2019.
28. Pregnant Women: Scientific and Ethical Considerations for Inclusion in Clinical Trials Guidance for Industry, FDA, 2018.
29. Pariente G, Leibson T, Carls A, Adams-Webber T, Ito S, Koren G. Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics: a systematic review. PLoS Med, 2016;13:e1002160.
30. Isoherranen N, Thummel KE. Drug metabolism and transport during pregnancy: How does drug disposition change during pregnancy and what are the mechanisms that cause such changes? Drug Metab Dispos. 2013;41:256–262.
31. Webster LM, Conti-Ramsden F, Seed PT, Webb AJ, Nelson-Piercy C, Chappell LC. Impact of Antihypertensive Treatment on Maternal and Perinatal Outcomes in Pregnancy Complicated by Chronic Hypertension: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Journal of the American Heart Association, 2017;6(5).
32. Abalos E, Duley L, Steyn DW. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD002252.
33. Magee LA, Von Dadelszen P, Singer J, et al. Do labetalol and methyldopa have different effects on pregnancy outcome? Analysis of data from the Control of Hypertension In Pregnancy Study (CHIPS) trial. BJOG. 2016;123(7):1143–1151.
34. Tamargo J, Caballero R, Delpón E. Pharmacotherapy for hypertension in pregnant patients: special considerations. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2019;1–20.
35. Redman CWG. Hypertension in pregnancy: the NICE guidelines. Heart, 2011;97(23), 1967–1969. 36. Magee LA, von Dadelszen P, Singer J, et al. The CHIPS randomized controlled trial (control of
hypertension in pregnancy study): is severe hypertension just an elevated blood pressure? Hypertension. 2016;68:1153–1159.
37. Abalos E, Duley L, Steyn D, Henderson-Smart DJ. Anti- hypertensive drug therapy for mild to moderate hyperten- sion during pregnancy. ACP J Club. 2007;147:9.
48 38. Nabhan AF, Elsedawy MM. Tight control of mild-moderate pre-existing or non-proteinuric
gestational hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2011;7:CD006907.
39. Magee L, Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy. London, UK: The Cochrane Library, 2003.
40. Magee LA, von Dadelszen P. State-of-the-art diagnosis and treatment of hypertension in pregnancy. Mayo Clin Proc. 2018; 93(11): 1664–1677.
41. Koren G, Ornoy A. The role of the placenta in drug transport and fetal drug exposure. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2018;11(4), 373–385.
42. Plazanet C, Arrondel C, Chavant F, Gubler MC. Fetal renin-angiotensin-system blockade syndrome: renal lesions. Pediatric Nephrology, 2014; 29(7), 1221–1230.
43. Polifka JE. Is there an embryopathy associated with first-trimester exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists? A critical review of the evidence. Birth defects Res A Clin Mol Teratol. 2012;94(8): 576-98.
44. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, Ray WA. Major Congenital Malformations after First-Trimester Exposure to ACE Inhibitors. New England Journal of Medicine, 2006;354(23), 2443–245.
45. Wegleiter K, Waltner-Romen M, Trawoeger R, Kiechl-Kohlendorfer U, Griesmaier E. Long-Term Consequences of Fetal Angiotensin II Receptor Antagonist Exposure. Case Reports in Pediatrics, 2018, 1–3.
46. Bullo M, Tschumi S, Bucher BS, Bianchetti MG, Simonetti GD. Pregnancy Outcome Following Exposure to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Antagonists. Hypertension, 2012;60(2):444–50.
47. Wilmer E, Chai S, Kroumpouzos G. Drug safety: Pregnancy rating classifications and controversies. Clinics in Dermatology, 2016; 34(3), 401–409.
48. Kaye AB, Bhakta A, Moseley AD, Rao AK, Arif S, Lichtenstein SJ, Sanghani RM. Review of Cardiovascular Drugs in Pregnancy. Journal of Women’s Health. 2018.
49. FDA Pregnancy Risk Information: An Update. https://www.drugs.com/pregnancy-categories.html. 50. Danesh MJ, Murase JE. The new US Food and Drug Administration pregnancy and lactation
labeling rules: Their impact on clinical practice. J Am Acad Dermatol. 2015;73:310-311.
51. Mosley JF, Smith LL, Dezan MD. An overview of upcoming changes in pregnancy and lactation labeling information. Pharm Pract (Granada). 2015;13:605.
49 compliance and persistence: terminology and definitions. Value Health. 2008; 11: 44–47.
53. Vrijens B, Vincze G, Kristanto P, Urquhart J, Burnier M . Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ. 2008;336: 1114 – 1117.
54. Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, Filippi A, Sessa E, Immordino V, Borghi C, Brignoli O, Caputi AP, Cricelli C, Mantovani LG. Adherence to antihypertensive medications and
cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive
patients. Circulation, 2009; 120:1598–1605.
55. Sokol MC, McGuigan KA, Verbrugge RR, Epstein RS. Impact of medication adherence on hospitalization risk and healthcare cost. Med Care. 2005;43:52 –530.
56. Lowry KP, Dudley TK, Oddone EZ, Bosworth HB. Intentional and unintentional nonadherence to antihypertensive medication. Ann Pharmacother. 2005;39:1198–1203.
57. World Health Organization. 2003. Adherence to Long-Term Therapy: Evidence for Action. Available at: http://www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_introduction.pdf.
58. Matsui D. Adherence with drug therapy in pregnancy. Obstet Gynecol Int. 2012; 2012:Article ID 796590.
59. Lupattelli A, Spigset O, Nordeng H. Adherence to medication for chronic disorders during pregnancy: results from a multinational study. International Journal of Clinical Pharmacy, 2013; 36(1),145–153.
60. Sawicki E, Stewart K, Wong S, Leung L, Paul E, George J. Medication use for chronic health conditions by pregnant women attending an Australian maternity hospital. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2011;51(4):333–8.
61. Nordeng H, Ystrøm E, Einarson A. Perception of risk regarding the use of medications and other exposures during pregnancy. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(2):207–14.
62. Ceulemans M, Lupattelli, A, Nordeng, H, Odalovic M, Twigg M, Foulon V. Women’s Beliefs about Medicines and Adherence to Pharmacotherapy in Pregnancy: Opportunities for Community Pharmacists? Current Pharmaceutical Design, 2019;25.
63. von Dadelszen P, Ornstein MP, Bull SB, et al. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2000;355:87–92.
64. Magee LA, Elran E, Bull SB, et al. Risks and benefits of beta-receptor blockers for pregnancy hypertension: overview of the randomized trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2000;88:15–26.
50 65. Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of a selfreported measure
of medication adherence. Med Care. 1986;24:67–74.
66. Petersen EE, Rasmussen SA, Daniel KL, Yazdy MM, Honein MA. Prescription medication borrowing and sharing among women of reproductive age. J Womens Health (Larchmt). 2008;17(7):1073–80.
67. D'Amore C, Trotta F, Da Cas R, Zocchetti C, Cocci A, Traversa G. Antihypertensive drug use during pregnancy: a population based study. Ann Ist Super Sanita. 2015;51(3):236–243.
68. Li DK, Yang C, Andrade S, Tavares V, Ferber JR. Maternal exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors in the first trimester and risk of malformations in offspring: a retrospective cohort study. BMJ. 2011;343:d5931.
69. Bateman BT, Hernandez-Diaz S, Huybrechts KF, Palmsten K, Mogun H, Ecker JL, et al. Patterns of Outpatient Antihypertensive Medication Use During Pregnancy in a Medicaid Population. Hypertension. 2012;60(4):913–20.
70. Xie RH, Guo Y, Krewski D, Mattison D, Nerenberg K, Walker MC, Wen SW. Trends in using beta-blockers and methyldopa for hypertensive disorders during pregnancy in a Canadian population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;171(2):281-5.
71. Cea Soriano L, Bateman BT, Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Prescription of antihypertensive medications during pregnancy in the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014;23:1051–1058.
72. Lupattelli A, Spigset O, Nordeng H. Adherence to medication for chronic disorders during