1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
Ieva Kaminskaitė
Nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymas: vaistų parinkimas, jų veiksmingumo ir
saugumo monitoravimo aspektai Lietuvoje
Medicinos vientisųjų studijų programos Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas: Prof. dr. Edmundas Kaduševičius
Kaunas 2019
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 6 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 65. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. SĄVOKOS ... 9
8. ĮVADAS ... 10
9. TYRIMO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
10.1. Nėščiųjų hipertenzinių būklių apibrėžimas, epidemiologija ir klasifikacija ... 12
10.2. Nėščiųjų hipertenzinių būklių poveikis nėščiajai ir vaisiui ... 14
10.3. Fiziologiniai širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčiai nėštumo metu ... 15
10.4. Fiziologiniai kitų organų pokyčiai nėštumo metu ... 16
10.5. Nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymas ... 17
Gydymo tikslas ir vaistų parinkimas ... 17
Gydymo pradžia ir tikslinis AKS ... 20
10.6. Kraujo spaudimą mažinančių vaistų poveikis vaisiui ... 21
10.7. FDA klasifikacija ... 23
10.8. Gydymo režimo laikymasis ... 24
11. TYRIMO METODIKA ... 25
12. REZULTATAI ... 27
3
12.2. Pirmojo nėštumo trečdalio vaistai ... 30
12.3. Antrojo nėštumo trečdalio vaistai ... 31
12.4. Trečiojo nėštumo trečdalio vaistai ... 32
12.5. Lėtine hipertenzija sergančių nėščiųjų vartoti vaistai iki pastojimo ... 33
12.6. Gydymo režimo laikymosi sąsaja su socialiniais, demografiniais ir klinikiniais veiksniais ... 33
12.7. Gydymo veiksmingumo ir saugumo vertinimas ... 37
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 40
14. IŠVADOS ... 43
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 44
16. LITERATŪROS ŠALTINIAI ... 45
4
1. SANTRAUKA
Autorė: Ieva Kaminskaitė
Darbo pavadinimas: Nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymas: vaistų parinkimas, jų veiksmingumo ir saugumo monitoravimo aspektai Lietuvoje
Tyrimo tikslas: Įvertinti nėščiųjų, kurioms diagnozuotos hipertenzinės būklės, vartojamus vaistus ir gydymo režimo laikymąsi.
Tyrimo uždaviniai: 1. Įvertinti nėščiųjų, kurioms nustatytos hipertenzinės būklės, vartojamus vaistus, jų atitikimą Lietuvos ir tarptautinėms rekomendacijoms. 2. Įvertinti nėščiųjų gydymo režimo laikymąsi, gydymo veiksmingumą ir saugumą. 3. Nustatyti nėščiųjų gydymo režimo laikymosi sąsają su socialiniais, demografiniais ir klinikiniais veiksniais.
Tyrimo metodika: Tyrimui atlikti sukurta ir validuota anoniminė anketa. Apklaustos nėščiosios, atitikusios įtraukimo į tyrimą kriterijus. Nėščiųjų gydymo veiksmingumas vertintas, matuojant arterinį kraujo spaudimą (AKS). Statistinė duomenų analizė atlikta, naudojant IBM SPSS Statistics 24.0 duomenų analizės paketą. Tyrimo rezultatai: Tyrimo imtis – 85 nėščiosios. Pirmojo nėštumo trečdalio metu nustatyti 3 (3,5%) nerekomenduojamų vaistų vartojimo atvejai, antrojo – 2 (2,4%), trečiojo – nė vieno. Gydymo režimo gerai laikėsi 57 (67,1%) tiriamosios, vidutiniškai ir blogai – 28 (32,9%). Gerai gydymo režimo besilaikiusiųjų sistolinis AKS (p < 0,001) ir diastolinis AKS (p = 0,041) buvo statistiškai reikšmingai žemesni nei nesilaikiusiųjų gydymo režimo. 77 (91,5%) atvejais nenustatyta vaisiaus ar nėštumo patologijų, 5 (4,7%) nėščiosioms diagnozuota oligohidramnionas ir 3 (2,8%) atvejais – vaisiaus augimo sulėtėjimas (VAS). Gydymo režimo laikymasis statistiškai reikšmingai priklausė nuo išsilavinimo (p < 0,001), profesijos (p = 0,016), mėnesinių pajamų, tenkančių vienam šeimos nariui (p = 0,017), gyvenamosios vietos (p = 0,018), klinikinės diagnozės ir gydymo svarbos paaiškinimo nėščiajai (p < 0,001) ir kitų vartotų receptinių ar nereceptinių vaistų (p = 0,035).
Tyrimo išvados: 1. Didžioji dalis nėščiųjų hipertenzijai gydyti vartojo veiksmingus ir saugius vaistus, atitinkančius rekomendacijas, tačiau pirmojo ir antrojo nėštumo trečdalių metu nustatyti keli nerekomenduojamų vaistų vartojimo atvejai. 2. Dauguma nėščiųjų gydymo režimo laikėsi gerai ir jų AKS atitiko rekomenduojamas reikšmes. 3. Devyni dešimtadaliai nėščiųjų, vartojusių rekomenduojamus vaistus, nenurodė jokių nėštumo ar vaisiaus patologijų, todėl hipertenzijos gydymas buvo saugus. 4. Aukštesnis nėščiųjų išsilavinimas, darbas pagal profesiją, didesnės mėnesinės pajamos, gyvenimas mieste, kiti vartoti receptiniai ar nereceptiniai vaistai ir diagnozės bei gydymo svarbos paaiškinimas nėščiosioms buvo susiję su geresniu gydymo režimo laikymusi.
5
2. SUMMARY
Author: Ieva Kaminskaitė
Title: Treatment of Hypertensive Disorders in Pregnancy: Selection of Drugs, Assessment of Their Effectiveness and Safety Monitoring in Lithuania
Aim: To assess the use of drugs and medication adherence of pregnant women with hypertensive disorders. Objectives: 1. To assess the medications used by pregnant women with hypertensive disorders and their compliance with Lithuanian and international guidelines. 2. To evaluate the adherence to treatment, its effectiveness and safety. 3. To identify the connection between medication adherence, socio-demographic characteristics and clinical data.
Methods: An original questionnaire was created and validated for this study. A survey was carried out on pregnant women with hypertensive disorders who met all inclusion criteria. The effectiveness of treatment was evaluated by measuring blood pressure. Statistical data analysis was performed with IBM SPSS Statistics 24.0.
Results: 85 pregnant women were enrolled into the study. 3 (2.8%) and 2 (1.9%) women used non-recommended drugs during the first and the second trimesters respectively. In the third trimester guidelines compliance was 100%. 57 (67.1%) study participants had high medication adherence, 23 (27.1%) – medium and 5 (5.9%) – low treatment adherence. 63 (74.1%) women were normotensive, 14 (16.5%) – hypertensive and 8 (9.4%) – hypotensive. In women with high treatment adherence systolic (p < 0.001) and diastolic (p = 0.041) blood pressure was significantly lower than in women with low treatment adherence. In 77 (91.5%) cases no fetal abnormalities were detected, whereas 5 (4.7%) women were diagnosed with oligohydramnios and 3 (2.8%) cases of fetal intrauterine growth restriction were reported. Treatment compliance was associated with the level of education (p < 0.001), occupation (p = 0.016), monthly incomes per capita (p = 0.017), permanent residence (p = 0.018), explanation of the diagnosis and importance of treatment (< 0.001) and the use of other prescribed and over-the-counter drugs (p = 0.035).
Conclusions: 1. The majority of pregnant women used safe and effective antihypertensive drugs, however, a few women took non-recommended drugs during the first and the second trimesters. 2. The major part of women had high medication adherence and were normotensive. 3. The treatment of hypertensive disorders was safe because nine-tenths of pregnant women reported no fetal pathologies. 4. Pregnant women with higher education and incomes, employed by occupation, living in the cities, taking more medications and receiving more information about their disorders had higher treatment adherence.
6
3. PADĖKA
Dėkoju šio darbo moksliniam vadovui prof. dr. E. Kaduševičiui už pastabas ir patarimus. Esu dėkinga LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos Nėštumo patologijos sektoriaus vadovei doc. dr. R. Mačiulevičienei ir VšĮ Vilniaus miesto klinikinės ligoninės Akušerijos ir ginekologijos klinikos vadovui gyd. R. Daunoravičiui už vertingas idėjas organizuojant tyrimo vykdymą, taip pat LSMUL KK bei VšĮ Vilniaus miesto klinikinės ligoninės Akušerijos ir ginekologijos skyrių personalui už geranoriškumą ir pagalbą vykdant pacienčių apklausą. Dėkoju nėščiosioms, sutikusioms dalyvauti šiame tyrime.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui vykdyti 2018–10–29 gautas VšĮ VMKL Medicinos etikos komisijos leidimas Nr. V6–12 ir 2018–11–05 gautas LSMU Bioetikos centro pritarimas Nr. BEC–MF–04.
7
6. SANTRUMPOS
ACOG – Amerikos akušerių ir ginekologų koledžas (angl. American College of Obstetricians and Gynecologists)
AH – arterinė hipertenzija
AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas AKS – arterinis kraujo spaudimas
ARB – angiotenzino II receptorių blokatorius CD – cukrinis diabetas
dAKS – diastolinis arterinis kraujo spaudimas DIK – diseminuota intravaskulinė koaguliacija DODS – dauginės organų disfunkcijos sindromas
ESC – Europos kardiologų draugija (angl. European Society of Cardiology) FDA – Jungtinių Amerikos Valstijų Maisto ir vaistų administracija
GFG – glomerulų filtracijos greitis i/v – į veną
IFN – inkstų funkcijos nepakankamumas KSIF – kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija LAGD – Lietuvos akušerių ginekologų draugija
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos MŠT – minutinis širdies tūris
n. s. – nėštumo savaitė
NICE – Nacionalinis sveikatos ir klinikinės kompetencijos institutas (angl. National Institute for Health and Care Excellence)
p/o – per burną
PG – priešlaikinis gimdymas PI – pasikliautinasis intervalas
PSO – Pasaulio sveikatos organizacija RAS – renino–angiotenzino sistema
sAKS – sistolinis arterinis kraujo spaudimas SN – standartinis nuokrypis
8 SR – galimybių santykio reikšmė
ŠFN – širdies funkcijos nepakankamumas ŠSD – širdies susitraukimų dažnis VAS – vaisiaus augimo sulėtėjimas
9
7. SĄVOKOS
HELLP sindromas (angl. haemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count syndrome, HELLP syndrome) – sindromas, pasireiškiantis hemolize, padidėjusia kepenų fermentų koncentracija serume ir trombocitopenija
Oligohidramnionas – per mažas vaisiaus vandenų kiekis
Priešlaikinis gimdymas – gimdymas nuo 22+0 iki 36+6 nėštumo savaičių arba gimdymas, kai naujagimio svoris ≥ 500 g, jei tikslus nėštumo laikas nežinomas
Proteinurija – baltymų nustatymas šlapime
Vaisiaus augimo sulėtėjimas – įvairių veiksnių nulemtas genetinis vaisiaus augimo sulėtėjimas, dėl kurio vaisiaus svoris sumažėja daugiau nei 10 procentilių pagal atitinkamą nėštumo savaitę
10
8. ĮVADAS
Nėščiųjų hipertenzinės būklės – tai nėščiųjų ligos, kurioms būdinga arterinio kraujo spaudimo (AKS) padidėjimas ir/arba proteinurija [1-4]. Jos pasireiškia 5–10% nėštumų ir yra vienos pagrindinių nėščiųjų ir naujagimių sergamumo ir mirtingumo priežasčių pasaulyje [1-3]. Dėl vyresnio nėščiųjų amžiaus, didėjančio nutukimo, metabolinio sindromo ir 2 tipo cukrinio diabeto (CD) paplitimo sergančiųjų šiomis ligomis kasmet daugėja [5-7].
Nėštumo metu moters ir besivystančio vaisiaus organizmuose vyksta fiziologiniai pokyčiai, kurie turi įtakos vartojamų vaistų farmakokinetikai ir farmakodinamikai [25-26]. Dėl rizikos pakenkti vaisiui, nėščiosios dažniausiai neįtraukiamos į kontroliuojamus atsitiktinės imties tyrimus, todėl patikimos informacijos apie daugelio bendrosios populiacijos vartojamų kraujo spaudimą mažinančių vaistų poveikį vaisiui trūksta. Yra atlikta ir vis dar atliekama daug tyrimų, kuriais siekiama įvertinti nėščiųjų hipertenzinių būklių medikamentinio gydymo saugumą ir veiksmingumą, tačiau jų duomenys prieštaringi ir vienos įrodymais pagrįstos nuomonės kol kas nėra [34].
Diskutuojama, kokio sunkumo arterinę hipertenziją (AH) reikėtų pradėti gydyti kraujo spaudimą mažinančiais vaistais. Vieni autoriai teigia, kad lengvo ir vidutinio laipsnio AH gydyti nereikia, tačiau nemažai atliktų tyrimų įrodo, kad gydant lengvą ir vidutinio sunkumo hipertenziją, sumažinama sunkios AH pasireiškimo rizika [32].
Nors vis dar išlieka neaiškumų dėl nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymo, tačiau Lietuvos ir tarptautinėse rekomendacijose šių ligų gydymo taktikos yra aprašytos [1-4]. Jose nurodomi tik keli kraujo spaudimą mažinantys vaistai, kurie, vertinant iki šiol sukauptus įrodymus, yra saugūs nėščiajai ir vaisiui [1-4]. Planiškai koreguoti padidėjusį AKS rekomenduojama vartojant metildopą, labetalolį ir nifedipiną p/o, o skubiai – labetalolį, hidralaziną ir nifedipiną i/v [1-4].
Deja, užsienyje atliktuose tyrimuose nustatyta, kad nemažai nėščiųjų vartoja nerekomenduojamus vaistus, kurie yra nesaugūs vaisiui [44-46]. Kita problema, lemianti neveiksmingą hipertenzijos gydymą ir kelianti grėsmę vaisiui, yra gydymo režimo nesilaikymas [59,60]. Literatūros duomenimis, pagrindinė nėščiųjų gydymo režimo nesilaikymo priežastis yra baimė, kad vaistai gali pakenkti vaisiui [61,62].
Lietuvoje iki šiol nebuvo atlikta tyrimų, vertinančių nėščiųjų, kurioms nustatytos hipertenzinės būklės, vartojamus kraujo spaudimą mažinančius vaistus ir gydymo režimo laikymąsi, todėl šio tyrimo tikslas – nustatyti, ar nėščiųjų hipertenzinėms būklėms gydyti skiriami vaistai atitinka Lietuvos ir tarptautines rekomendacijas, kaip ši pacienčių grupė laikosi gydymo režimo ir kokie veiksniai yra su tuo susiję.
11
9. TYRIMO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Įvertinti nėščiųjų, kurioms diagnozuotos hipertenzinės būklės, vartojamus vaistus ir gydymo režimo laikymąsi.
Tyrimo uždaviniai:
1. Įvertinti nėščiųjų, kurioms nustatytos hipertenzinės būklės, vartojamus vaistus, jų atitikimą Lietuvos ir tarptautinėms rekomendacijoms.
2. Įvertinti nėščiųjų, kurioms diagnozuotos hipertenzinės būklės, gydymo režimo laikymąsi, gydymo veiksmingumą ir saugumą.
3. Nustatyti nėščiųjų, kurioms nustatytos hipertenzinės būklės, gydymo režimo laikymosi sąsają su socialiniais, demografiniais ir klinikiniais veiksniais.
12
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Nėščiųjų hipertenzinių būklių apibrėžimas, epidemiologija ir klasifikacija
Nėščiųjų hipertenzinės būklės – tai nėščiųjų ligos, kurioms būdinga AKS padidėjimas ir/arba proteinurija [1-4]. Šios būklės komplikuoja 5–10% nėštumų ir yra vienos pagrindinių nėščiųjų, vaisių ir naujagimių sergamumo ir mirtingumo priežasčių pasaulyje [1-3]. Dėl vyresnio nėščiųjų amžiaus, didėjančio nutukimo, metabolinio sindromo ir 2 tipo cukrinio diabeto (CD) paplitimo sergančiųjų šiomis ligomis kasmet daugėja [5-7]. Lietuvoje 2017 m. nėščiųjų hipertenzinės būklės diagnozuotos 4,4% nėščiųjų [8].
Pagrindinėse užsienio ir Lietuvos nėščiųjų hipertenzinių būklių diagnostikos ir gydymo rekomendacijose pateikiama šių būklių klasifikacija šiek tiek skiriasi (1 lentelė).
1 lentelė. Nėščiųjų hipertenzinių būklių klasifikacija [1-4]
Organizacija LAGD NICE ESC ACOG
Klasifikacija 1. Nėščiųjų hipertenzija 2. Preeklampsija • lengva • sunki 3. Eklampsija 4. Lėtinė hipertenzija 5. Lėtinė hipertenzija komplikuota preeklampsija Skiriami 3 hipertenzijos sunkumo laipsniai: • lengva • vidutinė • sunki 1. Nėščiųjų hipertenzija 2. Preeklampsija • lengva • sunki 3. Eklampsija 4. HELLP sindromas 5. Lėtinė hipertenzija Skiriami 3 hipertenzijos sunkumo laipsniai: • lengva • vidutinė • sunki 1. Nėščiųjų hipertenzija 2. Lėtinė hipertenzija 3. Preeklampsija 4. Lėtinė hipertenzija komplikuota preeklampsija 5. Neklasifikuota hipertenzija 1. Nėščiųjų hipertenzija 2. Preeklampsija– eklampsija 3. Lėtinė hipertenzija 4. Lėtinė hipertenzija komplikuota preeklampsija
LAGD – Lietuvos akušerių ginekologų draugija, NICE – Nacionalinis sveikatos ir klinikinės kompetencijos institutas, ESC – Europos kardiologų draugija, ACOG – Amerikos akušerių ir ginekologų koledžas, HELLP – angl. haemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count.
13 Visose rekomendacijose nėščiųjų hipertenzijos kriterijai yra tokie patys: AKS ≥ 140/90 mmHg, išmatuotas bent 2 kartus iš eilės kas 4–6 valandas [1-4]. Sunki hipertenzija diagnozuojama, kai AKS ≥ 160/110 mmHg [1–4]. NICE ir LAGD išskiria 3 AH sunkumo laipsnius: lengva hipertenzija (140/90 – 149/99 mmHg), vidutinio sunkumo hipertenzija (150/100 – 159/109 mmHg) ir sunki hipertenzija (≥ 160/110 mmHg) [2,4]. Proteinurija diagnozuojama, kai paros šlapime yra ≥ 300 mg baltymo ir/arba albumino ir kreatinino santykis > 30 mg/mmol [1–4]. Vienkartinio šlapimo mėginio (diagnostinis proteinurijos kriterijus – baltymo 1+) diagnozuojant proteinuriją rekomenduojama netaikyti, nebent nėra galimybių atlikti kiekybinių šlapimo tyrimų [1]. Sunkios preeklampsijos kriterijai: sunki hipertenzija (išmatuota bent du kartus kas 4 – 6 val.), CNS simptomai (stiprus galvos skausmas, susiliejantys vaizdai, blykčiojimas akyse), skausmas po dešiniuoju šonkaulių lanku, vėmimas, staigus veido ir galūnių pabrinkimas, plaučių edema, laboratoriniais tyrimais nustatyta hemolizė, dvigubai padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, proteinurija 5 g/24 val. (ACOG šio kriterijaus atsisakė), trombocitopenija ir kreatinino koncentracijos padidėjimas, inkstų ligomis nesirgusiai moteriai [1-4]. Vienose rekomendacijose HELLP sindromas klasifikuojamas kaip atskira liga (NICE), kitose – jis priskiriamas prie preeklampsijos ir eklampsijos komplikacijų (LAGD, ACOG) [1,2,4]. Glausti nėščiųjų hipertenzinių būklių apibrėžimai pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė. Nėščiųjų hipertenzinių būklių apibrėžimas ir paplitimas [1-4]
Būklė Apibrėžimas Paplitimas
Nėščiųjų hipertenzija AKS pakilimas (≥ 140/90 mmHg) nustatytas ≥ 20 n. s. nesukeliantis organų sistemų disfunkcijos ir praeinantis po 42 dienų po gimdymo.
6 – 7%
Lėtinė hipertenzija AKS pakilimas (≥ 140/90 mmHg) nustatytas < 20 n. s. arba praėjus 6* – 12** sav. po gimdymo.
1 – 5%
Lėtinė hipertenzija
komplikuota preeklampsija
Padidėjęs AKS ir naujai atsiradusi proteinurija ar organų – taikinių pažeidimas, atsiradęs ≥ 20 n. s. nėščiajai, sergančiai lėtine hipertenzija.
0,2 – 1%
Preeklampsija AKS pakilimas (≥ 140/90 mmHg) ≥ 20 n. s. savaitės ir proteinurija ar organų–taikinių pažeidimas.
5 – 7%
Eklampsija ≥ 1 generalizuotų traukulių priepuolių (iki gimdymo, per gimdymą ar pirmąją sav. po gimdymo) nėščiajai, kuriai
14 nustatyta įvairių preeklampsijos požymių, o kitos
traukulių priežasties nėra.
Neklasifikuota hipertenzija AKS pakilimas (≥ 140/90 mmHg) pirmą kartą nustatytas ≥ 20 n. s.; reikalingas pakartotinis įvertinimas praėjus 42 dienoms po gimdymo.
Nenurodyta
AKS – arterinis kraujo spaudimas, mmHg – gyvsidabrio stulpelio milimetras, n. s. – nėštumo savaitė, sav. – savaitė, * – LAGD, ESC, ** – ACOG, NICE.
10.2. Nėščiųjų hipertenzinių būklių poveikis nėščiajai ir vaisiui
Nėščioji, kurios kraujo spaudimas padidėjęs, turi didesnę riziką patirti placentos atšoką, galvos smegenų insultą, dauginės organų disfunkcijos sindromą (DODS) ir diseminuotą intravaskulinę koaguliaciją (DIK) [3]. AH laikoma svarbiausiu galvos smegenų insulto, galinčio ištikti moterį per 48 val. po gimdymo, prognostiniu veiksniu [9]. Dažniausios vaisiui gresiančios komplikacijos yra vaisiaus augimo sulėtėjimas (VAS), neišnešiotumas ir intrauterinė žūtis [3]. Sistoliniam AKS padidėjus iki 180 mmHg ir/arba diastoliniam AKS – iki 110 mmHg, minėtų komplikacijų rizika padvigubėja [1]. Nėščiųjų hipertenzija sergančios nėščiosios turi mažesnę riziką patirti komplikacijų, tačiau daliai jų gali pasireikšti sunkaus laipsnio AKS pakilimas, kurio poveikis nėščiajai ir vaisiui prilyginamas preeklampsijos sukeliamoms baigtims [1,10]. Lėtinė AH siejama su blogesnėmis nėštumo ir gimdymo baigtimis. Literatūros duomenimis, placentos atšoka (1,5%), VAS (16%) ir priešlaikinis gimdymas (34%) dažniau pasireiškia lėtine hipertenzija sergančioms moterims ir jų vaisiams [11,12]. Bramham ir bendraautorių paskelbtoje metaanalizėje iš 55 tyrimų, atliktų per keturis dešimtmečius 25 skirtingose šalyse bei analizavusių 795 221 nėštumus, nustatyta, kad lėtine hipertenzija sergančioms nėščiosioms kur kas dažniau nei sveikoms moterims išsivysto preeklampsija, jos gimdo anksčiau nei 37 nėštumo savaitę, dažniau atliekama Cezario pjūvio operacija (CPO), jų naujagimiai sveria < 2500 g, dažniau perinataliai žūsta ar turi būti gydomi intensyvios terapijos skyriuose [13]. Be to, pastebėta, kad pavojingos nėštumo komplikacijos (pvz., plaučių edema, placentos atšoka) ir perinatalinės komplikacijos (pvz., priešlaikinis gimdymas, perinatalinė vaisiaus žūtis) dažniau pasireiškia nėščiosioms, sergančioms sunkia hipertenzija be proteinurijos nei nėščiosioms, kurioms diagnozuota lengva preeklampsija [14,15]. Vadinasi, AKS pakilimas ≥ 160/110 mmHg ir lėtinė hipertenzija yra pavojingesnės nėščiosios ir vaisiaus sveikatai nei lengvo–vidutinio laipsnio nėščiųjų hipertenzija ar lengva preeklampsija.
15 Taip pat nustatyta, kad moterys, sirgusios nėščiųjų hipertenzinėmis būklėmis, dažniau serga kuria nors iš šių būklių kitų nėštumų metu. Metaanalizėje, į kurią įtraukta 24 000 moterų, sirgusių nėščiųjų AH, nustatyta, kad jos turi 15% didesnę riziką nėščiųjų hipertenzijai pasikartoti ir 7% didesnę riziką preeklampsijai pasireikšti kitų nėštumų metu [16].
Atlikta nemažai tyrimų, kurių autoriai teigia, kad nėščiųjų hipertenzinės būklės yra rizikos veiksnys širdies ir kraujagyslių ligoms pasireikšti ateityje [3,17]. Daugiausiai studijuota preeklampsija. 2017 m. publikuotoje metaanalizėje nustatyta, kad preeklampsija sirgusios moterys turi 4,2 kartus didesnę riziką širdies funkcijos nepakankamumui (ŠFN) išsivystyti, 2,5 karto didesnę vainikinių arterijų pažaidos riziką ir 1,8 didesnę galvos smegenų insulto riziką [18]. Taip pat preeklampsija sirgusios moterys dažniau serga inkstų ligomis [19].
10.3. Fiziologiniai širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčiai nėštumo metu
Pirmąjį nėštumo trečdalį vystosi periferinė vazodilatacija, kuri lemia sisteminio kraujagyslių pasipriešinimo ir AKS sumažėjimą [20]. Dėl šio fiziologinio AKS pokyčio lėtine hipertenzija sergančioms moterims, kurių inkstų funkcija nesutrikusi, gydymas kraujo spaudimą mažinančiais vaistais nėštumo pradžioje gali būti nereikalingas [3]. Tam, kad moters organizmas kompensuotų periferinę vazodilataciją, padidėja kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) ir širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) [21]. Tai lemia beveik 40% didesnį minutinį širdies tūrį (MŠT) [21]. KSIF, ŠSD ir MŠT palaipsniui didėja iki gimdymo termino [20,22]. Apie nėštumo vidurį AKS pradeda lėtai didėti ir dažniausiai prieš gimdymą jis būna toks pats, koks buvo prieš pastojimą [23]. Nėštumo metu kraujo spaudimo kitimams įtakos gali turėti paros laikas, fizinė veikla, nervinė įtampa ir netgi kūno padėtis, tačiau šie pokyčiai yra nedideli ir patologinio kraujo spaudimo padidėjimo nesukelia [23].
Iki šiol nėra tiksliai žinoma, kokie procesai, vykstantys moters organizme, lemia patologinį AKS padidėjimą nėštumo metu, tačiau galimais veiksniais įvardinami genetiniai, imuniniai sutrikimai, oksidacinis stresas ir uždegiminiai procesai [24].
16
10.4. Fiziologiniai kitų organų pokyčiai nėštumo metu
Nėštumo metu moters organizme įvyksta reikšmingų fiziologinių pokyčių, kurie daro įtaką vartojamų vaistų farmakokinetikai ir farmakodinamikai [25-26]. Dėl sulėtėjusio skrandžio išsituštinimo ir žarnyno judrumo lėtėja vaistų absorbcija, todėl p/o vartojami vaistai pradeda veikti lėčiau [26]. Be to, mažėja skrandžio pH, todėl lėčiau pasiekiama p/o vartojamų vaistų didžiausia koncentracija kraujo plazmoje [27]. Dėl estrogenų sukeliamos angiotenzino gamybos, natrio ir vandens susilaikymo organizme ir eritrocitų masės padidėjimo nėščiųjų kraujo plazmos tūris padidėja ir vystosi hemodiliucija [22,28]. Hidrofilinių ir hidrofobinių vaistų pasiskirstymo tūris (Vp) padidėja: hidrofilinių – dėl didesnio kūno skysčių ir plazmos tūrio, o hidrofobinių – dėl didesnių riebalų atsargų organizme [29]. Be to, tiesioginis estrogenų poveikis kepenims nėštumo metu skatina serumo albuminų ir alfa–1 rūgščiųjų glikoproteinų gamybą, kuri lemia padidėjusį vaistų susijungimą su baltymais ir sumažėjusią laisvų (aktyvių) vaistų koncentraciją kraujo plazmoje [30]. Inkstų klirensas padidėja dėl pagreitėjusio glomerulų filtracijos greičio (GFG), o eliminacija – dėl MŠT pokyčių nėštumo metu [21]. Taip pat pakinta ir kepenų klirensas, kadangi nėštumo metu keičiasi vaistus metabolizuojančių fermentų aktyvumas [21].
Vaisiui augant, taip pat vyksta svarbių fiziologinių pokyčių. Vaistų metabolizmas kepenyse prasideda apie 8 nėštumo savaitę, o apie 12–18 savaitę citochromo P450 koncentracija yra panaši kaip suaugusiųjų, tačiau vaistų metabolizmas vyksta lėčiau nei nėščiosios organizme [27]. Nėštumo pradžioje vaisiaus albumino ir α–1 rūgščiojo glikoproteino koncentracija yra labai maža, todėl didelė dalis vaisto, per placentos kraujotaką patekusio į vaisiaus organizmą, būna aktyvios formos [28]. Vaisiaus organizmo vandens tūris yra didesnis nei riebalų, todėl hidrofilinių medžiagų pasiskirstymo tūris yra didesnis nei hidrofobinių [27]. Kadangi vaisiaus kraujo plazmos pH yra mažesnis nei nėščiosios pH, padidėja vaistų jonizacija vaisiaus organizme ir sumažėja grįžimas į nėščiosios kraujo plazmą – vaistai kaupiasi vaisiaus organizme [27]. Be to, vaisiaus glomerulų filtracijos greitis (GFG) yra mažas, todėl inkstų klirensas yra nedidelis – per inkstus vaistai yra šalinami lėčiau [27]. Vaisiaus šlapimas maišosi su amniono skysčiu, kurį vaisius praryja ir šlapindamasis vėl išskiria, todėl vaisius reabsorbuoja su šlapimu pašalintus vaistus [27].
Dėl nėštumo metu kintančios vaistų absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir šalinimo, kinta ir vaistų veiksmingumas bei saugumas [28]. Dėl rizikos pakenkti vaisiui, nėščiosios dažniausiai neįtraukiamos į kontroliuojamus atsitiktinės imties tyrimus, todėl patikimos informacijos apie daugelio bendrosios populiacijos vartojamų kraujo spaudimą mažinančių vaistų poveikį vaisiui trūksta, todėl nėščiosioms skiriami tik tie vaistai, apie kurių saugumą nėštumo metu yra sukaupta daugiausiai įrodymais pagrįstos informacijos [28].
17
10.5. Nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymas
Gydymo tikslas ir vaistų parinkimas
Svarbiausias nėščiųjų hipertenzinių gydymo tikslas – skiriant saugų ir veiksmingą gydymą, apsaugoti nėščiąją nuo ūmių AH komplikacijų ir sumažinti hipertenzijos keliamą riziką vaisiui [1-4]. Nors atlikta daug tyrimų, tačiau vis dar trūksta įrodymais pagrįstos informacijos apie kraujo spaudimą mažinančių vaistų parinkimą nėščiosioms [31]. Sisteminėje apžvalgoje, į kurią įtraukos 1732 lengva ir vidutinio sunkumo AH sirgusios nėščiosios, vartojusios skirtingus kraujo spaudimą mažinančius vaistus (beta-adrenoblokatorius, kalcio kanalų blokatorius ir metildopa) arba gydytos placebo, nustatyta, kad metildopa efektyvumas, mažinant AKS ir neleidžiant pasireikšti sunkiai AH, buvo mažiausias, tačiau lyginant šias vaistų grupes pagal VAS ar naujagimių žūties pasireiškimo riziką, jokio reikšmingo skirtumo nebuvo pastebėta [32]. Antrinėje CHIPS tyrimo analizėje pateikti rezultatai, kad metildopa rečiau sukelia rimtas perinatalines komplikacijas, per mažo gimimo svorio naujagimių gimimą, intrauterinę vaisaus žūtį, sunkią AH ir gimdymą < 37 ar < 34 nėštumo savaitėmis [33]. Taigi, metildopa vis dar laikomas saugiu ir rekomenduojamu vaistu nėščiosioms [1-4].
Remiantis iki šiol atliktais kontroliuojamais atsitiktinės imties tyrimais, siekusiais įvertinti vaistų saugumą, Lietuvos ir tarptautinėse gairėse dažniausiai rekomenduojami vaistai gydyti nėščiųjų hipertenziją planiškai yra metildopa, labetalolis ir nifedipinas p/o (3 lentelė), o skubiai mažinti AKS rekomenduojama labetaloliu, nifedipinu ir hidralazinu i/v (4 lentelė) [1-4]. Metildopa – centrinio poveikio α–2 receptorių blokatorius, slopinantis simpatinį tonusą, ŠSD, MŠT ir periferinį kraujagyslių pasipriešinimą [34]. Labetalolis – selektyvus α1– ir neselektyvus β–adrenoblokatorius, mažinantis ŠSD, MŠT ir periferinis kraujagyslių pasipriešinimą [34]. Hidralazinas – vaistas, mažinantis intraląstelinių kalcio jonų koncentraciją ir sukeliantis tiesioginę arteliolių vazodilataciją, dėl kurios mažėja AKS [34]. Nifedipinas – kalcio kanalų blokatorius, slopinantis kalcio jonų tėkmę per L–tipo kanalus į lygiųjų raumenų ląsteles [34]. Dėl šio slopinančio poveikio lygiųjų raumenų ląstelės nesusitraukia, todėl išsiplečia sisteminės ir vainikinės arterijos, padidėja deguonies tiekimas miokardui ir sumažėja periferinis kraujagyslių pasipriešimas – AKS mažėja [34].
18 3 lentelė. Rekomenduojami ir dažniausiai vartojami vaistai planiškai mažinti AKS [1,34]
Vaistas Paros dozė Šalutinis poveikis
Metildopa 0,5–3 g p/o Nėščiajai: ortostatinė hipotenzija,
burnos džiūvimas, nuovargis, sedacija, depresija, galvos skausmas, neryškus regėjimas, autoimuninė hemolizinė anemija. Naujagimiui: hipotenzija ir hipoglikemija, vartojant didelėmis dozėmis.
Labetalolis 200–1200 mg p/o Nėščiajai: bradikardija, hipotenzija, bronchospazmas, galvos skausmas, pykinimas, nuovargis, respiracinis distresas, galvos odos dilgčiojimas. Naujagimiui: hipoglikemija, hipotonija ir bradikardija.
Nifedipinas 20–120 mg p/o Nėščiajai: tachikardija, stiprus širdies
plakimas, odos paraudimas, bėrimai, periferinė edema, galvos svaigimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas. Vartojimas trečiojo nėštumo trečdalio metu padidina naujagimio traukulių ir perinatalinės geltos išsivystymo riziką.
p/o – vartoti per burną, mg – miligramas.
Esant sunkiai hipertenzijai, nėščioji gydoma ligoninėje. AKS mažinti skiriami vaistai, jų dozuotės ir galimas šalutinis poveikis nurodyti 4 lentelėje.
19 4 lentelė. Rekomenduojami ir dažniausiai skiriami vaistai skubiai AKS korekcijai [1,34]
Vaistas Dozavimas Šalutinis poveikis
Labetalolis 10–20 mg i/v bolus. Po to p. r. 20–80 mg kas 20–30 min, neviršijant maksimalios 300 mg paros dozės arba nuolatinė 1–2 mg/min infuzija
Žr. 3 lentelėje
Hidralazinas 5 mg i/v ar i/m bolus. Po to 5– 10 mg i/v kas 20–40 min arba nuolatinė 0,5–10 mg/val infuzija
Nėščiajai: hipotenzija, stiprus širdies plakimas, refleksinė tachikardija, odos paraudimas, galvos svaigimas ir skausmas, pykinimas.
Nifedipinas 10–20 mg p/o, kartojant kas 30 min, jei reikia. Po to 10–20 mg kas 2–6 val.
Žr. 3 lentelėje
p/o – vartoti per burną, i/v – į veną, i/m – į raumenį, p. r. – pagal reikalą (stebint AKS pokyčius), mg – miligramas, min – minutė, val – valanda.
Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB) yra vieni pagrindinių vaistų, skiriamų gydyti AH ir ŠFN nesilaukiančioms moterims, tačiau nėščiosioms šie vaistai yra kontraindikuoti dėl teratogeniškumo pirmojo nėštumo trečdalio metu ir fetotoksiškumo viso nėštumo metu [35]. Tiazidinių diuretikų taip pat nerekomenduojama skirti nėščiosioms dėl galimo teratogeninio poveikio [2]. ESC prie nerekomenduojamų vaistų priskiria ir tiesioginius renino inhibitorius [3].
Aspirinas yra skiriamas preeklampsijos prevencijai moterims, turinčioms didelę riziką šiai ligai išsivystyti (sergančioms lėtine hipertenzija, CD, lėtinėmis inkstų ligomis ar sirgusioms preeklampsija ankstesnių nėštumų metu) [1-4]. Tokioms moterims NICE ir LAGD rekomenduoja skirti 75 mg aspirino kasdien nuo 12 nėštumo savaitės iki gimdymo [2,4]. Pagal ESC rekomendacijas, galima skirti didesnę 100-150 mg aspirino dozę kasdien nuo 12 iki 36–37 nėštumo savaičių, o ACOG rekomenduoja 60–80 mg aspirino kasdien nuo trečiojo nėštumo trečdalio pabaigos [1,3].
Magnio sulfato nerekomenduojama vartoti kraujo spaudimui mažinti, tačiau nėštumo metu jis skiriamas traukulių profilaktikai ir eklampsijai gydyti [1-4]. Šio vaisto negalima skirti kartu su kalcio kanalų blokatoriais, kadangi dėl vaistų sinergizmo kyla hipotenzijos pavojus [3].
20 Gydymo pradžia ir tikslinis AKS
Svarbu žinoti ne tik kokį vaistą skirti nėščiajai, kurios spaudimas padidėjęs, bet ir kada pradėti gydymą. Neabejojama, kad sunki nėščiųjų hipertenzija turi būti gydoma iškart ją diagnozavus, tačiau dėl lengvos ir vidutinio sunkumo hipertenzijos gydymo būtinumo bendro sprendimo kol kas nėra priimta [1-4]. Abalos ir bendraautorių sisteminėje literatūros apžvalgoje nustatyta, kad lengvos ir vidutinio sunkumo AH (sistolinis AKS – 140 – 169 mm Hg, o diastolinis AKS – 90 – 109 mm Hg) gydymas dvigubai sumažina riziką išsivystyti sunkiai AH, bet neturi jokio poveikio vertinant preeklampsijos pasireiškimo riziką [32]. Daugelyje rekomendacijų lengvo ir/arba vidutinio laipsnio AH gydyti nerekomenduojama (5 lentelė) [1-4].
Mokslininkai taip pat siekia išsiaiškinti, koks tikslinis AKS yra saugus, gydant nėščiųjų hipertenzines būkles. Neseniai atliktame viename didžiausių klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų CHIPS (angl. Control of Hypertension in Pregnancy Study) įrodyta, kad lengvos ir vidutinio sunkumo preeklampsijos (sistolinis AKS – 140 – 169 mmHg, diastolinis AKS – 90 – 109 mm Hg) „griežtas” gydymas antihipertenziniais vaistais (tikslinis diastolinis AKS – 85 mmHg) sumažina riziką išsivystyti sunkiai ligos formai, nesukeliant pavojaus vaisiui [36]. Tačiau kituose tyrimuose, kuriais siekta įvertinti, ar AKS mažinimas iki 130/80 mmHg yra saugus ir naudingas, geresnės klinkinės baigtys, pasiekus minėtą AKS, nebuvo pastebėtos [37-39]. Tikslinio AKS rekomendacijos skirtingose gairėse varijuoja (5 lentelė) [1-4].
5 lentelė. Slenkstinės AKS ribos ir tikslinis AKS Organizacija Nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymas
Slenkstinės AKS ribos Tikslinis AKS LAGD sAKS > 150 mmHg ir/arba dAKS >
110 mmHg (jei preeklampsija atsirado prieš 28 n. s., gydyti, kai dAKS > 90 mmHg)
sAKS 130–150 mmHg ir dAKS 80–100 mmHg
NICE sAKS ≥ 150 mmHg ir/arba dAKS ≥ 100 mmHg
sAKS < 150 mmHg ir dAKS 80– 100 mmHg
ESC Nėščiųjų, lėtinė komplikuota
hipertenzija ar hipertenzija su organų– taikinių pažaida:
sAKS ≥ 140 mmHg ir/arba
21 dAKS ≥ 90 mmHg
Kitais atvejais:
sAKS ≥ 150 mmHg ir/arba dAKS ≥ 95 mmHg
ACOG Preeklampsija:
sAKS ≥ 160 mmHg ir/arba dAKS ≥ 110 mmHg
Lėtinė hipertenzija:
sAKS ≥ 160 mmHg ir/arba dAKS ≥ 105 mmHg
sAKS 105–160 mmHg ir dAKS 80– 120 mmHg
LAGD – Lietuvos akušerių ginekologų draugija, NICE – Nacionalinis sveikatos ir klinikinės kompetencijos institutas, ESC – Europos kardiologų draugija, ACOG – Amerikos akušerių ir ginekologų koledžas, sAKS – sistolinis kraujo spaudimas, dAKS – diastolinis kraujo spaudimas, mmHg – gyvsidabrio stulpelio milimetras.
Šiuo metu atliekamas daugiacentris klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas CHAP (angl. Chronic Hypertension and Pregnancy), kurio tikslas – įvertinti, ar lėtinės AH gydymas, siekiant tikslinio AKS < 140/90 mmHg yra veiksmingas ir saugus. Tikėtina, kad šio tyrimo rezultatai padės atsakyti į kylančius klausimus ir paskatins atnaujinti dabartines nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymo rekomendacijas [40].
10.6. Kraujo spaudimą mažinančių vaistų poveikis vaisiui
Anksčiau buvo manoma, kad placenta veikia kaip barjeras, saugantis vaisių nuo moters organizme cirkuliuojančių ksenobiotikų poveikio, tačiau dabar yra neabejojama, kad per placentą į vaisiaus kraujotaką patenka įvairūs vaistai ir jų metabolitai [41]. Kraujo spaudimą mažinantys vaistai veikia vaisių tiesiogiai per vaisiaus kraujotaką arba netiesiogiai uteroplacentinės perfuzijos būdu [41].
Teratogeniškumo rizika didėja, skiriant AKS mažinantį gydymą nėščiosioms pirmuoju nėštumo trečdaliu, kai vyksta vaisiaus organogezė, trofoblastų invazija į gimdos spiralinių arterijų sieneles, kraujagyslių remodeliacija ir choriono gaurelių vystymasis [34]. Viena svarbiausių užduočių skiriant kraujo spaudimą mažinantį gydymą – išvengti šios rizikos vaisiui [34]. Iki šiol atliktų tyrimų duomenimis,
22 pagrindiniai nėščiosioms skiriami kraujo spaudimą mažinantys vaistai (metildopa, labetalolis, nifedipinas ir hidralazinas) nėra teratogeniški, todėl yra rekomenduojami visose gairėse [1-4,34].
Kraujo spaudimą mažinančių vaistų vartojimas antruoju ir trečiuoju nėštumo trečdaliais vaisiui taip pat kelia grėsmę. Dviejose metaanalizėse nustatyta, kad šių vaistų vartojimas minėtais nėštumo trečdaliais yra susijęs su VAS, priešlaikiniu gimdymu (PG) ir mažais pagal gestacijos amžių naujagimiais [63,64]. Manoma, kad tam įtakos turi placentos hipoperfuzija, kuri atsiranda dėl sumažėjusio nėščiosios AKS. Dėl šios priežasties rekomendacijose nurodomos tikslinio AKS ribos yra aukštesnės nei taikomos bendrajai populiacijai [1-4].
Patys pavojingiausi vaistai vaisiui yra AKF inhibitoriai ir ARB [1-4]. Daugiau ištirti yra AKF inhibitoriai, o jų poveikis vaisiui apibūdinamas „AKF inhibitorių sukelta fetopatija” arba „Vaisiaus renino-angiotenzino sistemos (RAS) blokados sindromu” [42]. Šiam sindromui būdinga oligohidramnionas, vaisiaus plaučių hipoplazija, VAS, atviras arterinis latakas, naujagimio inkstų funkcijos nepakankamumas (IFN), hipotenzija ir kaukolės kaulėjimo sutrikimai [42]. „AKF inhibitorių sukeltos fetopatijos” patogenezė kol kas nėra aiški, tačiau manoma, jog ją sukelia vaisiaus hipotenzijos, normaliai nefunkcionuojančios RAS ir kitų kol kas neištirtų veiksnių visuma, lemianti sumažėjusią inkstų kraujotaką ir intrakapiliarinį glomerulų slėgį [43].
Anksčiau buvo manoma, kad AKF inhibitorių vartojimas yra žalingas vaisiui, juos vartojant tik antruoju ir trečiuoju nėštumo trečdaliais, tačiau Cooper ir bendraautorių tyrimas, kuriame buvo tirti tik pirmojo nėštumo trečdalio metu AKF inhibitoriais veikti naujagimiai, įrodė ir pirmajame nėštumo trečdalyje vartojamų AKF inhibitorių žalą [44]. Nustatyta, kad net 7,1% tiriamųjų turėjo sunkių apsigimimų. Dažniausios iš jų buvo širdies ir kraujagyslių bei centrinės nervų sistemos anomalijos [44].
Literatūroje aprašomas ir ARB poveikis vaisiui. Nustatyta, kad jiems sutrinka inkstų vystymasis, atsiranda IFN. Tai sąlygoja oligohidramnioną, kuris lemia galūnių kontraktūras, plaučių hipoplaziją, VAS, kaukolės osifikacijos sutrikimus ir priešlaikinį gimdymą [45]. Daugeliui tokių naujagimių reikalinga intensyvi priežiūra, tačiau net ir taikant moderniausias priemones, mirtingumo rodikliai išlieka aukšti [45]. Apie tolimąsias vaikų, kurie intrauteriniu laikotarpiu buvo veikiami ARB, baigtis trūksta patikimų duomenų [45]. Sisteminėje literatūros apžvalgoje, į kurią įtrauktos 72 mokslinės publikacijos (37-iose tirtas AKF inhibitorių, o 35-iose – ARB poveikis vaisiui), nustatyta, jog 52% naujagimių, kurie intrauteriniu laikotarpius buvo veikiami AKF inhibitoriais ir 13% naujagimių, veikiamų ARB, nepatyrė jokių komplikacijų ir gimė sveiki. Daugiau komplikacijų patyrė nėščiųjų, vartojusių ARB, naujagimiai [46]. Aprašytos šios nėštumo ir naujagimių komplikacijos: IFN, oligohidramnionas, VAS, vaisiaus ar naujagimio mirtis, arterinė hipotenzija, kaukolės kaulėjimo sutrikimas, galūnių defektai, atviras arterinis latakas,
23 respiracinis distreso sindromas, plaučių hipoplazija ir smegenų pakenkimai [46]. Vadinasi, dalis vaisių, kurie intrauteriniu laikotarpiu veikiami kontraindikuotinais vaistais, gimsta sveiki, tačiau net 50% dėl AKF inhibitorių ir 85% dėl ARB poveikio gali patirti įvairių komplikacijų.
10.7. FDA klasifikacija
Jungtinių Amerikos Valstijų Maisto ir vaistų administracijos (angl. Food and Drug Administration, FDA) klasifikacija sukurta, siekiant apibendrintai ir struktūrizuotai pateikti tikėtiną vaistų, vartojamų nėštumo metu, poveikį [47]. Šioje klasifikacijoje vaistai priskirti 5 kategorijoms (A, B, C, D ar X), įvertinus jų naudos ir rizikos santykį pagal atliktų tyrimų su gyvūnais ir/arba žmonėmis rezultatus [48]. Daugelis kraujo spaudimą mažinančių vaistų priklauso C rizikos kategorijai: atliekant tyrimus su gyvūnais, buvo pastebėta šalutinių vaisto poveikių ir/arba nėra atlikta kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų su žmonėmis [48]. Keli vaistai, tarp jų ir vienas dažniausiai vartojamų – metildopa, yra B kategorijos: atliekant tyrimus su gyvūnais, nebuvo pastebėta jokios rizikos sveikatai ir/arba nėra atlikta kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų su žmonėmis [48]. Tačiau ši klasifikacija turi trūkumų: 1) yra per daug paprasta ir nesuteikia išsamios informacijos apie vaistų sukeliamą nepageidaujamą poveikį vaisiui, 2) kategorijos sudaro klaidingą įspūdį, kad vaistų keliama rizika proporcingai didėja nuo A iki X kategorijos, o tai pačiai kategorijai priklausantys vaistai yra vienodai rizikingi, 3) kategorijose nepaaiškinama, kuo skiriasi informacija apie vaistą, gauta atlikus tyrimus su žmonėmis ir su gyvūnais, 4) nedetalizuojama, kaip vaisto sukeliamas nepageidaujamas poveikis priklauso nuo vaisto dozės, dozavimo ypatumų, vartojimo būdo, trukmės ir nėštumo laiko, kada vaistas vartojamas, 5) klasifikacijoje pateikiama informacija tik apie pagal rekomendacijas vartojamų vaistų poveikį, tačiau neatsižvelgiama į nenumatytus vaistų vartojimo atvejus [49,50]. Atsižvelgusi į šiuos trūkumus, 2014 metais FDA pasiūlė naują vaistų, vartojamų nėštumo ir žindymo metu, klasifikaciją, kuri nuo 2015 m. naudojama klinikinėje praktikoje [49]. Šioje klasifikacijoje atsisakyta raidėmis žymėtų rizikos kategorijų ir vietoje jų skirtinguose skirsniuose pasirinkta aprašomuoju būdu apibūdinti vaistų poveikį ir keliamą riziką juos vartojant nėštumo, žindymo metu bei vaistų įtaką moters ir vyro reprodukcinei sveikatai [49-51].
Lietuvoje ir užsienyje daugelio tyrimų autoriai vis dar vadovaujasi senąja FDA klasifikacija, kuri yra labiau struktūrizuota ir patogesnė taikyti moksliniuose darbuose, todėl ji bus naudojama ir šiame tyrime.
24
10.8. Gydymo režimo laikymasis
Vertinant gydymo režimo laikymąsi, svarbiausia įvertinti, ar pacientas vartoja vaistus pagal gydytojo rekomendacijas (pvz., du kartus per dieną) ir ar nenustoja vaistų vartoti anksčiau nei nurodyta [50]. Blogas gydymo režimo laikymasis bendrojoje populiacijoje yra gerai žinoma sveikatos sistemos problema [51]. Pirmaisiais gydymo metais gydymo režimo nesilaiko apie 50% sergančiųjų AH [51]. Nustatyta, kad gydymo režimo nesilaikymas yra pagrindinis nekontroliuojamos hipertenzijos rizikos veiksnys, didinantis bendrą mirtingumą, hospitalizacijų skaičių ir sveikatos priežiūros išlaidas [54,55]. Gydymo režimo nesilaikymas gali būti tyčinis ir netyčinis [56]. Tyčinis gydymo režimo nesilaikymas yra aktyvus veiksmas, kai pacientas, savo nuožiūra įvertinęs naudos ir rizikos santykį, nusprendžia vaistus vartoti ne pagal gydytojo paskyrimus ar išvis jų nevartoti [56]. Netyčinis gydymo režimo nesilaikymas apibūdinamas kaip pasyvus procesas, kai pacientas elgiasi neatsakingai arba pamiršta vartoti vaistus [56]. Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) pasiūlytoje klasifikacijoje pateikiamos pagrindinės gydymo nesilaikymo priežastys: 1) susijusios su sveikatos sistema (pvz., nekokybiškas gydytojo ir paciento bendravimas, sunkiai prieinamos gydymo paslaugos, sveikatos priežiūros tęstinumo trūkumas), 2) susijusios su pacientu ir jo sveikatos būkle (pvz., jaunas amžius, besimptomės lėtinės ligos, psichikos būklės sutrikimai, psichologinės, elgesio problemos), 3) susijusios su gydymu (pvz., sudėtingas gydymo režimas, šalutinis vaistų poveikis), 4) socialinės ir ekonominės problemos (pvz., žemas raštingumo lygis, didelės vaistų kainos, prasta socialinė parama) [57].
Kur kas mažiau žinoma apie nėščiųjų gydytojo paskyrimų laikymąsi [58]. Teigiama, kad nuo 36 iki 49 % nėščiųjų, sergančių įvairiomis lėtinėmis ligomis, blogai laikosi gydymo režimo ir tai mažina gydymo veiksmingumą [59,60]. Literatūroje nurodoma viena svarbiausių priežasčių, kodėl nėščiosios nevartoja joms skirtų vaistų, yra teratogeninio vaistų poveikio baimė [61]. 2019 m. Ceulemans ir bendraautorių publikuotoje literatūros apžvalgoje, kurioje siekta įvertinti nėščiųjų gydymo režimo laikymąsi ir vaistininkų patarimų įtaką nėščiosioms, nustatyta, kad moterys nenoriai vartoja vaistus nėštumo metu ir gydymo režimo nesilaikymas tarp nėščiųjų yra dažnas reiškinys. Moterys labiausiai nerimauja dėl galimo teratogeninio vaistų poveikio. Toks požiūris priklauso nuo vartojamo vaisto, sveikatos raštingumo, išsilavinimo ir profesijos [62].
25
11. TYRIMO METODIKA
Išanalizavus Lietuvos ir užsienio autorių mokslines publikacijas ir nėščiųjų hipertenzinių būklių diagnostikos ir gydymo rekomendacijas, buvo sudarytas tyrimo organizavimo ir vykdymo planas, suformuluotas darbo tikslas, uždaviniai, parinkti tyrimo metodai ir sukurtas tyrimo instrumentas – anoniminė anketa. Prieš pradedant nėščiųjų apklausą, atlikta anketos validacija: 20 nėščiųjų, kurioms diagnozuotos nėščiųjų hipertenzinės būklės, užpildė klausimyną ir, atsižvelgusios į prašymą, pažymėjo bei pakomentavo neaiškius klausimus. Įvertinus gautas pastabas, anketa buvo pataisyta ir paruošta apklausai vykdyti (Priedas Nr. 1).
Tyrimui atlikti buvo gautas VšĮ VMKL Akušerijos ir ginekologijos klinikos vadovo sutikimas ir VšĮ VMKL komisijos leidimas Nr. V6–12, taip pat LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos vadovės sutikimas ir LSMU BEC leidimas Nr. BEC–MF–04.
Nuo 2018 m. lapkričio 5 d. iki 2019 m. kovo 31 d. vykdyta anketinė apklausa LSMUL KK ir VšĮ VMKL Akušerijos ir ginekologijos klinikose. Buvo apklausiamos ambulatorinei konsultacijai atvykusios arba stacionare gydomos nėščiosios, kurios atitiko šiuos įtraukimo į tyrimą kriterijus:
• diagnozuota viena iš nėščiųjų hipertenzinių būklių (TLK O11–O14);
• vartojo bent vieną kraujo spaudimą mažinantį vaistą vienu iš nėštumo trečdalių;
• nėštumo dydis – 29 savaitės ir daugiau (trečiasis nėštumo trečdalis pasirinktas tam, kad būtų galima įvertinti viso nėštumo metu vartotus vaistus);
• nėštumas vienvaisis;
• amžius – 18 metų ir daugiau;
• gautas raštiškas sutikimas dalyvauti tyrime.
Tiriamųjų buvo paprašyta užpildyti anoniminę anketą, kurios klausimai buvo sudaryti pagal šio tyrimo tikslą ir uždavinius bei užsienio autorių tyrimus panašia tema [66-73]. Anketą sudarė 25 atvirojo ir uždarojo tipo klausimai. Siekta išsiaiškinti kiekvienu nėštumo trečdaliu moterų vartotus vaistus, jų paros dozes, nėščiųjų socialinius, demografinius ir klinikinius duomenis. Priskiriant vaistą prie rekomenduojamų ar nerekomenduojamų vaistų grupės, buvo atsižvelgiama į Lietuvos ir tarptautines nėščiųjų hipertenzinių būklių diagnostikos ir gydymo rekomendacijas [1-4]. Metildopa, labetalolis, nifedipinas, aspirinas (vartojamas esant didelei rizikai susirgti preeklampsija) ir magnio sulfatas (skiriamas traukulių profilaktikai) buvo laikomi rekomenduojamais, visi kiti – nerekomenduojamais vaistais. Medikamentinio gydymo veiksmingumas vertintas matuojant tiriamųjų AKS pagal Lietuvoje taikomą nėščiųjų hipertenzinių būklių diagnostikos ir gydymo metodiką [4]. Vaistų saugumas vertintas klausiant pacienčių, ar ultragarsinio tyrimo
26 metu gydytojas/-a akušeris/-ė ginekologas/-ė diagnozavo nors vieną vaisiaus (VAS, širdies, smegenų, inkstų pakitimus ar kt.) ar nėštumo patologiją (oligohidramnioną ar kt.). Siekiant įvertinti gydymo režimo laikymąsi pagal validuotą skalę, buvo susisiekta su tokių anketų autoriumi prof. Donald E. Morisky, kuris šiam tiriamajam darbui rekomendavo naudoti Morisky Green Levine skalę [65]. Ją sudaro 4 uždarojo tipo klausimai, į kuriuos reikia atsakyti, pasirenkant atsakymo variantą „taip” arba „ne” (24 anketos klausimas). Į visus klausimus atsakius neigiamai, gydymo režimo laikymasis vertinamas kaip geras, į vieną ar du klausimus atsakius teigiamai – vidutinis, o į tris ar visus keturis klausimus atsakius teigiamai – blogas. Pagal respondenčių atsakymus į šios skalės klausimus tiriamosios buvo suskirstytos į tris grupes: gero, vidutinio ir blogo gydymo režimo laikymosi. Tam, kad tiriamųjų duomenys būtų apsaugoti, jų anketos buvo koduojamos, o tyrimo rezultatai pateikti apibendrinti.
Aprašomoji ir lyginamoji statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Microsoft Office Excel 2010 ir SPSS 24.0 versijos statistinį duomenų analizės paketą. Taikyti šie kiekybiniai duomenų rodikliai – vidurkis, standartinis nuokrypis (SN), minimali ir maksimali reikšmės. Kiekybinių duomenų skirstinio normalumas (atitikimas Gauso skirstiniui) tikrintas Kolmogorovo–Smirnovo testu. Kiekybinių duomenų, netenkinusių normalumo sąlygų, reikšmėms tiriamosiose nepriklausomosiose grupėse palyginti taikytas neparametrinis Mano-Vitnio kriterijus. Kiekybinių duomenų, atitikusių Gauso skirstinį, palyginimas atliktas taikant Stjudento t kriterijų. Dviejų kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti taikytas tikslus χ2 kriterijus (mažoms imtims) ir asimptotinis χ2 kriterijus (didesnėms imtims). Poriniai palyginimai atlikti naudojant z kriterijų. Atskirų veiksnių prognostinė reikšmė, turinti įtakos gydymo režimo laikymosi pobūdžiui ar AKS nukrypimams, analizuota naudojant vienaveiksnės logistinės regresijos metodą. Apskaičiuotos galimybių santykio reikšmės (SR) ir jų 95% pasikliautinieji intervalai (PI). Statistinės duomenų analizės rezultatai pateikti lentelėmis ir grafikais. Tikrinant statistines hipotezes, pasirinktas reikšmingumo lygmuo α = 0,05. Jei apskaičiuota p–reikšmė < 0,05, analizuoti duomenys laikyti statistiškai reikšmingais.
27
12. REZULTATAI
Tyrimo imtis – 85 nėščiosios, vartojusios vieną ar daugiau kraujo spaudimą mažinančių vaistų nors vieno nėštumo trečdalio metu ir atitikusios kitus įtraukimo į tyrimą kriterijus. Vidutinis tyrime dalyvavusių moterų amžius – 31,5 ± 5,6 metai. Jauniausia respondentė – 19 metų, vyriausia – 42 metų.
12.1. Bendri socialiniai, demografiniai ir klinikiniai duomenys
Dauguma tyrime dalyvavusių nėščiųjų turėjo aukštąjį universitetinį išsilavinimą (N = 47, 55,3%), dirbo pagal profesiją (N = 52, 61,2%), gyveno mieste (N = 73, 85,9%) bei nurodė, kad pajamos, tenkančios vienam šeimos nariui, yra 401 – 900 eurų per mėnesį (N = 43, 50,6%) (6 lentelė).
6 lentelė. Socialiniai ir demografiniai nėščiųjų duomenys Socialiniai ir demografiniai
duomenys
Respondenčių kiekis, N Respondenčių procentas, % Išsilavinimas Vidurinis 6 7,1 Profesinis 12 14,1 Aukštasis koleginis 20 23,5 Aukštasis universitetinis 47 55,3 Profesija Moksleivė 2 2,4 Studentė 3 3,5
Dirbančioji pagal profesiją 52 61,2
Dirbančioji ne pagal profesiją 24 28,2
Bedarbė 4 4,7 Gyvenamoji vieta Miestas 73 85,9 Kaimas 10 11,8 Miestelis 2 2,4 Šeiminė padėtis Ištekėjusi/gyvena su partneriu 76 89,4 Vieniša/išsiskyrusi 9 10,6 Pajamos < 300 eurų 2 2,4 301 – 400 eurų 15 17,6 401 – 900 eurų 43 50,6 901 – 1800 eurų 21 24,7 > 1800 eurų 4 4,7
28 Kadangi labai mažai ir daugiausiai uždirbusiųjų kiekis buvo mažas, tolimesnei analizei pasirinkta naudoti šias pajamų grupes: < 400 eurų, 401 – 900 eurų ir > 900 eurų per mėnesį, tenkančių vienam šeimos nariui.
Daugiausiai tiriamųjų sirgo nėščiųjų hipertenzija, mažiausiai – sunkia preeklampsija (7 lentelė).
7 lentelė. Nėščiosioms nustatyta diagnozė
Nėščiųjų hipertenzinė būklė Respondenčių kiekis, N Respondenčių procentas, %
Lėtinė hipertenzija 10 11,8
Nėščiųjų hipertenzija 59 69,4
Lengva preeklampsija 10 11,8
Sunki preeklampsija 6 7,1
Iš viso 85 100
Pas gydytoją nėštumo metu moterys lankėsi vidutiniškai 9,6 ± 2,2 karto. Mažiausiai apsilankyta buvo 4 kartus, daugiausiai – 18 kartų.
Paklaustos, ar gydytojas/-a paaiškino jų diagnozę ir gydymo svarbą, daugiausiai respondenčių atsakė teigiamai, tačiau nemažai daliai nėščiųjų informacijos trūko (1 pav.).
1 pav. Diagnozės ir gydymo svarbos paaiškinimas
31 (36,5%) respondentei šis nėštumas buvo pirmasis, 41 (48,2%) laukėsi antrą kartą, 12 (14,1%) – trečią, 1 (1,2%) – ketvirtą kartą.
Paaiškino 68% Nepakankamai 24% Nepaaiškino 8%
29 Dauguma respondenčių nurodė, kad nėštumą planavo (2 pav.).
2 pav. Nėštumo planavimas
Tarp 54 (63%) respondenčių, kurioms šis nėštumas buvo ne pirmasis, trečdaliui buvo diagnozuota viena iš nėščiųjų hipertenzinių būklių ankstesnių nėštumų metu (3 pav.). Tarp 21 (39%) moterų, ankstesnių nėštumų metu sirgusių nėščiųjų hipertenzija, 16 (76%) vartojo rekomenduojamus kraujo spaudimą mažinančius vaistus, 4 (19%) vaistų nevartojo, o 1 (5%) nėščiajai buvo skirti nerekomenduojami vaistai.
3 pav. Šio ir ankstesnių nėštumų duomenys
77 (91,5) respondentės nurodė, kad atliekant ultragarsinį tyrimą, jokių nėštumo ar vaisiaus palologijų nebuvo nustatyta. 3 (3,5%) moterų vaisiams buvo diagnozuota VAS, 5 (5,9%) – oligohidramnionas.
Nėštumas planuotas 78% Nėštumas neplanuotas 22% Pirmasis nėštumas 37% Diagnozuota hipertenzinė būklė 39% Nediagnozuota hipertenzinė būklė 61% Ne pirmasis nėštumas 63%
30 Pusė respondenčių nurodė, kad serga viena ar keliomis gretutinėmis ligomis (8 lentelė). Nėščiųjų nurodytos ligos buvo šios: mažakraujystė, bronchinė astma, 2 tipo CD, migrena, autoimuninis tiroiditas, endometriozė, lėtinis gastritas.
Beveik 60% nėščiųjų kartu su kraujo spaudimą mažinančiais vaistais vartojo kitų receptinių ar nereceptinių vaistų (8 lentelė). Respondenčių išvardinti receptiniai vaistai buvo aspirinas (jis šiame tyrime priskirtas prie nėščiųjų hipertenzinėms būklėms gydyti vartojamų vaistų, kadangi skiriamas sunkios preeklampsijos prevencijai ir neįtraukas į kitų (ne kraujo spaudimą mažinančių vaistų) grupę), levo-tiroksinas, omeprazolis, insulinas, inhaliaciniai gliukokortikoidai. Taip pat sergančios sunkia preeklampsija nėščiosios nurodė, kad ligoninėje joms buvo skirta magnio sulfato (šis vaistas skiriamas i/v traukulių profilaktikai, todėl kaip ir aspirinas buvo priskirtas prie nėščiųjų hipertenzinėms būklėms gydyti skirtų vaistų ir neįtraukas į kitų (ne kraujo spaudimą mažinančių vaistų) grupę). Respondenčių nereceptiniai vartojami vaistai buvo geležies preparatai, folio rūgštis, vitaminai nėščiosioms ir paracetamolis.
8 lentelė. Gretutinės ligos ir kiti vartoti vaistai
Respondenčių skaičius, N Respondenčių procentas, % Gretutinės ligos
Nė vienos 43 50,6%
1 – 2 ligos 33 38,8%
> 2 ligų 9 10,6%
Kiti vartoti vaistai
Nė vieno 35 41,2%
1 – 2 34 40%
> 2 vaistų 16 18,8%
12.2. Pirmojo nėštumo trečdalio vaistai
68 (80%) moterų pirmojo nėštumo trečdalio metu nevartojo kraujo spaudimą mažinančių vaistų ar aspirino. 17 (20%) nėščiųjų, vartojusių gydytojų skirtus vaistus, atsakymai pateikti 9 lentelėje. Dvi moterys vartojo dviejų vaistų derinį, todėl vaistų vartojimo atvejų yra daugiau nei tiriamųjų.
Iš lentelėje pateiktų duomenų matoma, kad pirmojo nėštumo trečdalio metu 3 nėščiosios vartojo nerekomenduojamus vaistus.
31 9 lentelė. Pirmojo nėštumo trečdalio vaistai
≥ 1 kraujo spaudimą mažinantį vaistą ar aspiriną vartojusios nėščiosios, N = 17 (20%)
Vaistas ir jo paros dozė Vartotų vaistų skaičius, N (%) FDA rizikos kategorija Atitikimas rekomendacijoms Metildopa, 750 mg 9 (47,4) B Rekomenduojama Labetalolis, 200 mg 1 (5,3) C Rekomenduojama Nifedipinas, 40 mg 1 (5,3) C Rekomenduojama Hidrochlorotiazidas, 25 mg 1 (5,3) C Nerekomenduojama Metoprololis, 47,5 mg 2 (10,5) C Nerekomenduojama Aspirinas, 75 mg 3 (15,8) C Rekomenduojama Aspirinas, 100 mg 2 (10,5) C Rekomenduojama Iš viso 19 (100)
FDA – Jungtinių Amerikos Valstijų Maisto ir vaistų administracija
12.3. Antrojo nėštumo trečdalio vaistai
46 (54,1%) moterys antrojo nėštumo trečdalio metu nevartojo kraujo spaudimą mažinančių vaistų. 39 (45,9%) nėščiųjų vartoti vaistai ir jų paros dozės pateikti 10 lentelėje. Kelios moterys vartojo ne vieną vaistą, o kelių vaistų derinį, todėl vaistų vartojimo atvejų yra daugiau nei nėščiųjų.
Iš lentelėje pateiktų duomenų matoma, kad antrojo nėštumo trečdalio metu 2 respondentės nurodė, vartojusios nerekomenduojamus vaistus.
10 lentelė. Antrojo nėštumo trečdalio vaistai
≥ 1 kraujo spaudimą mažinantį vaistą ar aspiriną vartojusios nėščiosios, N = 39 (45,9%)
Vaistas ir jo paros dozė Vartotų vaistų skaičius, N (%) FDA rizikos kategorija Atitikimas rekomendacijoms Metildopa, 750 mg 25 (47,2) B Rekomenduojama Metildopa, 1000 mg 5 (9,4) B Rekomenduojama Labetalolis, 200 mg 12 (22,6) C Rekomenduojama Nifedipinas, 20 mg 1 (1,9) C Rekomenduojama Nifedipinas, 40 mg 3 (5,7) C Rekomenduojama Hidrochlorotiazidas, 25 mg 1 (1,9) C Nerekomenduojama Metoprololis, 47,5 mg 1 (1,9) C Nerekomenduojama Aspirinas, 75 mg 3 (5,7) C Rekomenduojama Aspirinas, 100 mg 2 (3,8) C Rekomenduojama Iš viso 53 (100)
32
12.4. Trečiojo nėštumo trečdalio vaistai
Trečiojo nėštumo trečdalio metu kur kas mažesnis kiekis nėščiųjų – 18 (21,2%) moterų – nevartojo nė vieno kraujo spaudimą mažinančio vaisto. 67 (78,8%) vartojo vieną vaistą ar kelių vaistų derinį, todėl vartojimo atvejų skaičius didesnis nei nėščiųjų skaičius. Tiriamųjų vartoti vaistai ir jų paros dozės pateikti 11 lentelėje.
11 lentelė. Trečiojo nėštumo trečdalio vaistai
≥ 1 kraujo spaudimą mažinančiu vaistu, aspirinu ar magnio sulfatu gydytos nėščiosios, N = 67 (78,8%)
Vaistas ir jo paros dozė Vartotų vaistų skaičius, N (%) FDA rizikos kategorija Atitikimas rekomendacijoms Metildopa, 750 mg 37 (33,6) B Rekomenduojama Metildopa, 1000 mg 18 (16,4) B Rekomenduojama Metildopa, 1500 mg 9 (8,2) B Rekomenduojama Labetalolis, 100 mg 1 (0,9) C Rekomenduojama Labetalolis, 200 mg 30 (27,3) C Rekomenduojama Nifedipinas, 20 mg 2 (1,8) C Rekomenduojama Nifedipinas, 40 mg 4 (3,6) C Rekomenduojama Nifedipinas, 80 mg 3 (2,7) C Rekomenduojama Aspirinas, 100 mg 2 (1,8) C Rekomenduojama
Magnio sulfatas 4 (3,6) D Rekomenduojama traukulių
profilaktikai, sergant sunkia preeklampsija
Iš viso 110 (100)
FDA – Jungtinių Amerikos Valstijų Maisto ir vaistų administracija
Trečiojo nėštumo trečdalio metu visi nėščiųjų vartoti vaistai atitiko Lietuvos ir tarptautines nėščiųjų hipertenzinių būklių gydymo rekomendacijas. Dėl neaiškių priežasčių daugelis respondenčių, pirmojo ir/arba antrojo nėštumo trečdalių metu vartojusių aspiriną, trečiojo nėštumo trečdalio metu nenurodė, jo vartojusios. 4 moterys teigė, kad stacionare joms buvo skirta magnio sulfato i/v (respondentės joms skirtos vaisto dozės nežinojo, todėl šis vaistas nurodytas be dozių).
33
12.5. Lėtine hipertenzija sergančių nėščiųjų vartoti vaistai iki pastojimo
Tarp 10 lėtine hipertenzija sirgusių moterų 8 (80%) vartojo kraujo spaudimą mažinančius vaistus iki pastojimo (12 lentelė). 2 (20%) moterys teigė, kad vaistų nevartojo. 7 respondentės nurodė, jog vaistai prieš pastojant joms buvo pakeisti, o vienai nėščiajai iki pastojimo vartoti vaistai pastojus nebuvo pakeisti. Dažniausiai moterų vartoti vaistai buvo AKF inhibitoriai ir dihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai.
12 lentelė. Lėtinei hipertenzijai gydyti vartoti vaistai
Kraujo spaudimą mažinančius vaistus iki pastojimo vartojusios moterys, N = 9 (75%)
Vaistas ir jo paros dozė Vartotų vaistų skaičius, N Vartotų vaistų procentas, %
Bisoprololis/perindoprilis, 5mg/5mg 2 22,2 Perindoprilis, 5 mg 1 11,1 Perindoprilis, 10 mg 1 11,1 Amlodipinas, 5 mg 1 11,1 Amlodipinas, 10 mg 2 22,2 Hidrochlorotiazidas, 25 mg 2 22,2 Iš viso 9 100
12.6. Gydymo režimo laikymosi sąsaja su socialiniais, demografiniais ir klinikiniais
veiksniais
Nustatyta, kad gydymo režimo gerai laikėsi 57 (67,1%) respondentės, vidutiniškai – net 23 (27, 1%) respondentės, blogai – 5 (5,9%) moterys (4 pav.). Kadangi blogai gydymo režimo besilaikiusiųjų grupė buvo labai maža, ji sujungta su vidutiniškai gydymo režimo besilaikiusiųjų grupe ir tolimesnei duomenų analizei naudotos dvi tiriamųjų grupės – gero gydymo režimo (N = 57, 67%) ir blogo gydymo režimo (N = 28, 33%).
34 4 pav. Gydymo režimo laikymasis
Statistiškai reikšmingo skirtumo, vertinant šių dviejų grupių moterų amžių negauta. Vidutinis gerai gydymo režimo besilaikiusių nėščiųjų amžius – 33,1 ± 5,7 m., blogai besilaikiusiųjų – 30,4 ± 5,9 m. (p = 0,670).
Įvertintos priežastys, dėl kurių nėščiosios kartais ar iš viso nevartojo kraujo spaudimą mažinančių vaistų. Atsakant į šį klausimą, buvo galima pasirinkti vieną dar daugiau atsakymo variantų. Daugiausiai (N = 16, 37%) moterų teigė, bijančios vaistų teratogeninio poveikio. Kitos respondenčių nurodytos priežastys pavaizduotos 5 paveikslėlyje.
5 pav. Vaistų nevartojimo priežastys
Siekta išsiaiškinti, kokie veiksniai galėtų būti susiję su tokiais gydymo režimo laikymosi rezultatais. Vertinant socialinius ir demografinius veiksnius, nustatyta, kad gydymo režimo laikymasis statistiškai
Geras 67% Vidutinis 27% Blogas 6%
Baimė, kad vaistai pakenks vaisiui 37% Gera savijauta nevartojant vaistų 26% Užmaršumas 14%
Per mažai suteikta informacijos
14%
Baimė, kad vaistai pakenks nėščiajai
7%
Vaistų brangumas 2%
35 reikšmingai priklausė nuo išsilavinimo (p < 0,001). Tarp gerai besilaikiusių gydymo režimo, 66,7% nėščiųjų turėjo aukštąjį universitetinį išsilavinimą ir tik 5,2% – profesinį (15 lentelė). Taip pat gydymo režimo laikymasis statistiškai reikšmingai priklausė nuo profesijos (p = 0,016) ir mėnesinių pajamų, tenkančių vienam šeimos nariui (p = 0,017). 73,7% respondenčių, kurios gerai laikėsi gydymo režimo, nurodė, kad dirba pagal profesiją ir tik 3,5% buvo bedarbės. Beveik 90% respondenčių, gaunančių aukštesnes pajamas (daugiau nei 400 eurų per mėnesį vienam šeimos nariui), priklausė gerai gydymo režimo basilaikiusiųjų grupei. Gyvenamoji vieta irgi lėmė gydymo režimo laikymąsi (p = 0,018) – 91% mieste gyvenančių nėščiųjų gerai laikėsi gydymo režimo. Gydymo rekomendacijų laikymasis statistiškai reikšmingai nepriklausė tik nuo šeiminės padėties (p = 0,793) (13 lentelė).
13 lentelė. Gydymo režimo laikymosi sąsaja su socialiniais ir demografiniais veiksniais Socialiniai ir demografiniai
veiksniai
Gydymo režimo laikymasis
χ2 p–reikšmė Geras, N (%) Blogas, N (%) Išsilavinimas Vidurinis 4(7) 3(10,7) 22,1 < 0,001 Profesinis 3 (5,2) 10(35,7) * Aukštasis koleginis 12 (21,1) 10 (35,7) Aukštasis universitetinis 38 (66,7) 5 (17,9) * Profesija Moksleivė 1 (1,8) 1 (3,6) 12,14 0,016 Studentė 2 (3,5) 1 (3,6)
Dirbančioji pagal profesiją 42 (73,7) 10 (35,7) * Dirbančioji ne pagal profesiją 10 (17,5) 13 (46,4) *
Bedarbė 2 (3,5) 3 (10,7) Gyvenamoji vieta Miestas 52 (91,2) 20 (71,5) * 7,3 0,018 Kaimas 5 (8,8) 6 (21,4) Miestelis 0 (0) 2 (7,1) Šeiminė padėtis Ištekėjusi/gyvena su partneriu 52 (91,2) 26 (92,9) 0,07 0,793 Vieniša/išsiskyrusi 5 (8,8%) 2 (7,1%) Pajamos ≤ 400 eurų 6 (10,5) 10 (35,7) * 8,1 0,017 401 – 900 eurų 30 (52,6) 12 (42,9) > 900 eurų 21 (36,9) 6 (21,4)
36 Įvertinus amžiaus įtaką, nustatyto socialiniai ir demografiniai požymiai, kurie yra reikšmingi, laikantis gydymo režimo. Galimybė, kad moterys, turinčios vidurinį ar profesinį išsilavinimą, blogai laikysis gydymo režimo yra daugiau nei 13 kartų didesnė nei moterų, kurių išsilavinimas yra aukštasis universitetinis (SR = 13,3, 95% PI = [3,2–25,7], p < 0,001). Nėščiųjų, kurių išsilavinimas koleginis – daugiau nei 6 kartus didesnė nei moterų su aukštuoju išsilavinimu (SR = 6,3, 95% PI = [1,8–15,8], p = 0,004).
Galimybė, kad nėščiosios, gyvenančios miestelyje ar kaime, blogai laikysis gydymo režimo yra beveik 4 kartus didesnė, lyginant su moterimis, gyvenančiomis mieste (SR = 3,9, 95% PI = [1,1–7,7], p = 0,035).
Galimybė nesilaikyti gydymo režimo moterims, kurių pajamos < 400 eurų vienam šeimos nariui per mėnesį, yra daugiau nei 5 kartus didesnė, lyginant su moterimis, kurių mėnesinės pajamos > 900 eurų (SR = 5,4, 95% PI = [1,4–10,4], p = 0,017). Lyginant 401–900 eurus uždirbančiųjų grupę su > 900 eurų uždirbančiųjų grupe, statistiškai reikšmingo skirtumo negauta (p = 0,596).
Vertinant klinikinių ir kitų su nėštumu susijusių veiksnių sąsają su gydymo rekomendacijų laikymusi, nustatyta, kad gydymo režimo laikymasis statistiškai reikšmingai priklausė nuo kitų vartojamų receptinių ir nereceptinių vaistų skaičiaus (p = 0,035) bei diagnozės ir gydymo svarbos paaiškinimo nėščiajai (p < 0,001). Daugiau vaistų vartojusios ir gavusios daugiau informacijos iš gydytojo nėščiosios geriau laikėsi gydymo režimo. Klinikinė diagnozė ir ankstesnių nėštumų skaičius reikšmingos įtakos gydymo režimo laikymuisi neturėjo (14 lentelė).
37 14 lentelė. Gydymo režimo laikymosi sąsaja su klinikiniais veiksniais
Klinikiniai veiksniai Gydymo režimo laikymasis
χ2 p–reikšmė Geras, N (%) Blogas, N (%) Diagnozė Nėščiųjų hipertenzija 34 (59,6) 21 (75) 2,97 0,412 Lėtinė hipertenzija 8 (14) 4 (14,3) Lengva preeklampsija 8 (14) 2 (7,1) Sunki preeklampsija 7 (12,4) 1 (3,6) Šis nėštumas Pirmasis 18 (31,6) 13 (46,4) 3,01 0,371 Antras 28 (49,1) 13 (46,4) Trečias 10 (17,5) 2 (7,1) Ketvirtas 1 (1,8) 0 (0) Gretutinės ligos Nė vienos 29 (50,9) 13 (46,4) 3,18 0,204 1 – 2 ligos 22 (38,6) 8 (28,6) > 2 ligos 6 (10,5) 7 (25) Kiti vaistai Nė vieno 18 (31,6) 17 (60,7) 6,69 0,035 1 – 2 vaistai 26 (45,6) 8 (28,6) * > 2 vaistai 13 (22,8) 3 (10,7) Diagnozės paaiškinimas Taip 45 (78,9) 10 (35,7) * 15,71 < 0,001 Ne 3 (5,3) 3 (10,7) Nepakankamai 9 (15,8) 15 (53,6) *
* p – < 0,05, lyginant blogą gydymo režimo laikymosi grupę su gero gydymo režimo laikymosi grupe.
12.7. Gydymo veiksmingumo ir saugumo vertinimas
Nėščiųjų hipertenzijos gydymo veiksmingumas nustatytas, vertinant tiriamųjų sistolinio ir diastolinio AKS duomenis. 63 (74,1%) nėščiosioms nustatyta normotenzija, 14 (16,5%) – hipertenzija, 8 (9,4%) – hipotenzija.
Vertinant kiekybines AKS reikšmes, nustatyta, kad nėščiųjų, kurios gerai laikėsi gydymo režimo, sistolinis AKS (p < 0,001) ir diastolinis AKS (p = 0,041) buvo statistiškai reikšmingai žemesni nei blogai besilaikiųsiųjų gydymo režimo (15 lentelė, 6 pav., 7 pav.)
