La storia del calcifediolo ebbe inizio nel 1968 con la scoperta che, nell’uomo, il colecalciferolo o Vitamina D animale (Vitamina D3) nativa o parentale iniettata per via endovenosa è rapidamente metabolizzata in vivo, a livello epatico, in un metabolita polare idrossilato in posizione 25, il Calcifediolo.
Il calcifediolo rappresenta pertanto il pro-ormone dell’ormone Vitamina D3 attivo, il calcitriolo.
Il calcifediolo venne brevettato nel 1971 da Hector F. DeLuca e coll., quando era ancora possibile brevettare le nuove scoperte che portavano a riconoscere fattori di origine umana fino a quel momento ignoti.
Successivamente vennero sviluppati metodi di dosaggio dei livelli circolanti di calcifediolo, che negli anni a venire sarebbero diventati attività di grande portata economica.
Il dosaggio dei livelli circolanti di calcifediolo permise di quantificare lo status vitaminico D e così il calcifediolo divenne un marcatore biochimico.
Grazie alla misurazione dei livelli circolanti di calcifediolo fu possibile evidenziare la presenza di bassi valori di tale preormone in numerose condizioni patologiche, quali l’osteoporosi, l’osteomalacia, il tumore mammario, prostatico e del colon, così come in numerose malattie autoimmuni, quali diabete, sclerosi sistemica, diabete mellito di tipo I, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico. Questo ha alimentato una ricerca ad ampio raggio sul ruolo della Vitamina D in numerose condizioni patologiche, con un elevato numero di pubblicazioni nell’ultima decade.
Il calcifediolo è presente in cibi di origine animale di uso comune, è un ingrediente di numerosi integratori ed è un farmaco riconosciuto che, a differenza del calcitriolo, non è convertibile in Unità Internazionali.
78 7.1 Farmacocinetica e farmacodinamica del calcifediolo.
Mentre la sintesi di calcitriolo è regolata rapidamente attraverso un meccanismo di feedback endocrino tra ghiandole paratiroidee e rene, la produzione di calcifediolo non sembra controllata da un meccanismo di tipo endocrino, ma dipende dalla 25-idrossilazione, geneticamente controllata.
La 25-idrossilazione è parte integrante delle attività enzimatiche citocromiali e in condizioni fisiologiche è attivo il citocromo P450 CYP2R1, un enzima ubiquitario ma prevalentemente espresso nel fegato e nel testicolo.
[ Cheng et al, 2004 ]
La possibilità di misurare le quantità circolanti di calcifediolo ha permesso di caratterizzarne le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, quando somministrato per via orale oppure iniettiva.
Come prevedibile, è stato dimostrato che la somministrazione orale di colecalciferolo (DI BASE nella formulazione commerciale) incrementa i livelli circolanti di calcifediolo entro alcuni giorni, per la necessità di una conversione epatica, mentre a seguito della somministrazione della preparazione commerciale DIDROGYL contenente calcifediolo sono sufficienti poche ore al fine di indurre l’incremento dei livelli circolanti di calcifediolo.
[ Haddad and Stamp, 1974 ]
Questi risultati sono stati successivamente confermati da studi che, confrontando gli effetti di colecalciferolo e calcifediolo sul metabolismo osseo e minerale, hanno evidenziato chiari vantaggi terapeutici del calcifediolo sul colecalciferolo in termini di rapidità di effetto, predittività di azione e successo nella scelta della dose efficace.
[ Bec et al, 1972 ]
Negli studi originali, l’assorbimento intestinale di calcifediolo somministrato per via orale nell’uomo è del 62-77% e il pro-ormone, una volta assorbito, si lega per il 99% alla proteina legante la Vitamina D (DBP) nel torrente circolatorio.
79 In un recente studio randomizzato, in doppio cieco, la farmacocinetica del calcifediolo è stata studiata in dettaglio in donne postmenopausali in buono stato di salute.
Lo studio ha dimostrato che l’integrazione di calcifediolo incrementa da 2 a 3 volte i livelli circolanti di 25(OH)D3 rispetto al colecalciferolo, confermandone la maggiore biodisponibilità.
[ Jetter et al, 2014 ]
Queste informazioni di farmacocinetica e farmacodinamica sono fondamentali per indirizzare le scelte terapeutiche.
80 7.2 Vitamina D e cofattori.
Quando si assume molta vitamina D e per più di un mese, devono essere monitorati alcuni cofattori quali :
- Magnesio
Il magnesio aumenta i benefici della vitamina D di circa il 30 %. - Omega-3
Gli Omega-3 aumentano l’attività della vitamina D, soprattutto nelle persone con alterata funzione di fegato o reni.
1 grammo di omega- 3 sembra essere sufficiente. - Vitamina K2
Mantiene il calcio nelle ossa e ed evita la calcificazione della parete arteriosa.
La calcificazione delle arterie da deficit di K2 può aumentare la mortalità in malattie caratterizzate da alti livelli di vitamina D.
- Calcio
Elevati livelli di calcio, in età avanzata, sono associati a malattie cardiovascolari, non ad ossa più forti.
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Conclusioni
Considerati i molteplici benefici, risulta doveroso prestare attenzione alla prevenzione del deficit della vitamina D, un problema che interessa gran parte della popolazione di tutto il mondo.
Sempre più studi scientifici sia preclinici che clinici rivelano associazioni tra il deficit di Vitamina D e l’insorgenza di patologie autoimmuni.
Gli studi esaminati nella presente tesi, sebbene limitati, confermano la spiccata rilevanza clinica nei vari pazienti di un deficit di vitamina D.
Per questo motivo, affinchè vi sia una minore incidenza delle patologie più severe, è importante ricorrere anche alla supplementazione della vitamina D attraverso integratori alimentari che assicurino un quantitativo pari alle dosi giornaliere raccomandate, quando i cibi non bastano.
Ad oggi è consigliata un’integrazione di 2000 UI al giorno (50 ug/die) ed un supplemento dei cofattori (magnesio, omega-3, vitamina K2 e calcio) è richiesto se la terapia con vitamina D si protrae in alte quantità e per più di un mese. Tuttavia ulteriori studi sono necessari per definire lo stato di deficit/ insufficienza in determinati gruppi di pazienti, come pure per determinare i rischi e i benefici della supplementazione della vitamina D e per stabilire la frequenza e la temporizzazione del monitoraggio.
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Ringraziamenti
A conclusione di questo lavoro di tesi, è doveroso porre i miei più sentiti ringraziamenti alle persone che ho avuto modo di conoscere in questo periodo importante della mia vita e che mi hanno aiutato sia dal punto di vista professionale che umano.
È difficile in poche righe ricordare tutti coloro che a vario titolo, mi hanno incoraggiato a "NON MOLLARE MAI ".
In primo luogo ringrazio la Dott.ssa Alma Martelli, relatore di questa tesi di laurea per l’aiuto fornitomi, per avermi donato la sua grande conoscenza, per la disponibilità e precisione dimostratami durante tutto il periodo di stesura.
La mia più grande stima è a Lei dovuta, in quanto questo lavoro non avrebbe preso vita.
Inoltre un immenso ringraziamento a tutta la mia famiglia, tutti compresi, che con il loro instancabile sostegno e la loro grande capacità di ascolto hanno contribuito alla mia formazione personale.
Non so se trovo le parole giuste, ma questo è un premio anche per i loro sacrifici. Mi rivolgo poi alla mia tutor, Dott.ssa Annalisa Pacini, che mi ha seguito durante il mio tirocinio, con un ringraziamento infinito per la grande opportunità che mi ha dato, per la fantastica collaborazione e per avermi fornito tutti gli strumenti di cui avevo bisogno per intraprendere la strada giusta e portare a compimento i miei studi.
Infine, ma non per ultimi e meno importanti, un grazie a tutti i miei amici che hanno condiviso con me gioie, soddisfazioni e anche delusioni e critiche in questo percorso accademico.
Ripercorrendo indietro, scorrendo le immagini e i ricordi, con la sensibilità che mi contraddistingue, auguro a me stessa di saper DONARE quanto io fortunatamente ho RICEVUTO.
Grazie a tutti per il vostro amore.