Farmacocinetica del pioglitazone
6. Incretino-mimetici
• Incretine: ormoni rilasciati durante il pasto
• Effetto «incretinico»: un carico di glucosio somministrato per os rilascia più insulina della stesso carico dato e.v.
– GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide/Gastric Inhibitory Peptide) è sintetizzato dalle cellule K del duodeno. Scoperto negli anni 70
– GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) deriva dal pro-glucagone, ed è sintetizzato nel pancreas (cellule α), nell’intestino (cellule L) e in alcuni neuroni cerebrali (NTS)
– GLP-2 (che promuove la proliferazione delle cellule epiteliali del tratto intestinale) (uso: teduglutide e sindrome dell’intestino corto).
• Il ruolo delle incretine:
– Stimolare il rilascio di insulina (effetto glucosio-dipendente, autolimitante)
• Il rilascio di insulina si ferma quando i livelli di glucosio < 0,5-1 mmol/L
– Ridurre il rilascio postprandiale di glucagone – Ritardare lo svuotamento gastrico
– Ridurre appetito e assunzione cibo
• GLP-1 e GIP metabolizz rapidamente (1-2 min) dalla
dipeptidil peptidasi IV (DPP-4), serina-proteasi espressa in molti tessuti (fegato, rene, cell endoteliali, linfociti T) e circolante nel plasma
• In terapia, GLP-1 il più studiato
• Infatti, GIP non stimola efficacemente il rilascio di insulina, non riduce la glicemia e non inibisce il rilascio di glucagone nei pz DM2.
• I pz DM2 hanno un deficit di GLP-1 e GIP
• In terapia:
– Stimolanti recettore GLP-1 e Analoghi GLP-1 – Inibitori della DPP-4 («gliptine»)
Struttura di GLP-1 e siti critici per la sua inattivazione
GLP-1 ha 30 (o 31) aa. Forme attive GLP-1(7-36)-NH2 e GLP-1(7-37).
La forma attiva richiede una His libera alla porzione N-terminale
Rapidamente (T1/2 1-2 min) inattivato da DPP-4 e NEP (endopeptidasi neutra)
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INCRETINO-MIMETICI
• Agonisti del recettore GLP-1
(50% identici a GLP-1)• Exenatide
• Exenatide ER
• Lixisenatide
• Analoghi GLP-1 (90% identici a GLP-1)
• Liraglutide
• Albiglutide
• Dulaglutide
• Semaglutide
• Agonisti GLP-1 («incretine» o «incretino-mimetici»)
• Meccanismo d’azione: stimolano il recettore GLP-1 (espresso sulle β-cellule, SNC e SNP, cuore, vasi rene, GI) con attivazione via AMPc e GEF (anche PKC)
• Effetti:
– Stimolazione del rilascio di insulina (glucosio-dipendente) (effetto «anti-iperglicemizzante») ed inibizione di quello di glucagone.
• Riduzione HbA1Cmarcata (1-1.5%)
– Ritardo dello svuotamento gastrico – Riduzione dell’assunzione cibo
– Riduzione di peso (anche effetti centrali)
– Stimolazione della proliferazione ed inibizione dell’apoptosi delle β-cellule
• Pz DM2 hanno un picco iniziale di insulina ridotto, per riduzione sintesi di GLP-1.
Ciò risulta in iperglicemia postprandiale che stimola ulteriore rilascio di insulina
• Interventions that mimic normal first phase insulin secretion, rather than the second phase, have been correlated with improved glucose tolerance.
• Agonisti del recettore GLP-1 (50% identici a GLP-1)
• Exenatide (BYETTA®) (2005) analogo sintetico di Esendina-4: peptide 39 aa,
resistente a DPP-4, isolato nel 1992 dal veleno di lucertola Heloderma suspectum (mostro di Gila)
– Picco 2-3 h. Durata 6 h. T1/22-3 ore – Somm s.c. (penna preriempita), 2/die
– Dosi: 5 µg/20 µl per 1 mese seguiti da 5 µg/20 µl o 10 µg/40 µl.
– Somministrare entro 60 min dai pasti (in genere mattina e sera, cmq non meno di 6 ore uno dall’altro)
• Exenatide a rilascio prolungato (BYDUREON®), formulata in microsfere (sospensione)
– T1/2>24 ore. Somministrazione settimanale (2 mg s.c.)
– Picco raggiunto dopo 6 settimane (più elevato rispetto a exenatide 10 µg) – 6 mesi dopo sospensione i livelli si azzerano
– La somministrazione settimanale garantisce un migliore controllo glicemico
• Lixisenatide (LYXUMIA®)
– T1/21.5-4.5 ore.
– Somm s.c. (penna) 1/die prima del pasto (stesso pasto) – Dose: 10 µg per 14 giorni, poi 20 µg
• Liraglutide (VICTOZA®, SAXENDA®) analogo del GLP-1 prodotto con tecnica ricombinante.
– Sost Lys34→Arg , e spaziatore glutammico con ac grasso nella catena laterale. Qs aumenta il legame alle prot plasmatiche.
– T1/2 13 ore
– 1 somm/die s.c. Iniziare da 0.6 mg e dopo 1 settimana scalare a 1.2 mg e quindi, se necessario, a 1.8 mg
– Penne da 3 ml contenenti 6 mg/ml
– Anche con insulina degludec 100-U (XULTOPHY®)
• Penna preriempita. Si somministra in Unità, a qualsiasi ora del giorno
• 1 Unità corrisponde a 1 U degludec + 36 μg di liraglutide
• Dose consigliata 10 Unità
Analoghi GLP-1
(90% identici a GLP-1)• Albiglutide (EPERZAN®)
– proteina ricombinate di fusione tra GLP-1 (2 copie di una sequenza di 30 aa) e albumina. Alcune piccole modifiche nella sequenza GLP-1 per
migliorare la solubilità, la resistenza a DPP-4 e ridurre l’immunogenicità.
– T1/2 6-7 giorni
– 1 somministrazione settimanale, a qualsiasi ora del giorno
– Penne a doppia camera in cui albiglutide viene ricostituita in soluzione fisiologica, che rilasciano 30 o 50 mg in 0.5 ml
• Aumentato PM, protezione «sterica» da DPP4, ridotta clearance renale, ridotta immunogenicità
• T1/2 6-7 giorni
• 0.75-1.5 mg, 1 somm settimana
• Piano terapeutico regionale Dulaglutide (TRILUCITY®) proteina ricombinate di
fusione tra GLP-1 (2 copie di una sequenza di 31 aa) e la porzione Fc di IgG4
• Semaglutide (OZEMPIC®)
– Analogo GLP-1 con sost Ala in pos 8 con acido α-aminoisobutirrico (Aib), legame alla Lys26 con acido grasso C16
– Approvato da FDA (6-12-2017) ed EMA (Feb 2018) – Superiore per efficacia agli altri agonisti GLP-1
– Effetti cardioprotettivi dimostrati in corso di registrazione (SUSTAIN 6) – 1 iniezione settimanale s.c.
• Approvata da FDA (20/9/2019) una formulazione ORALE di semaglutide
(RYBELSUS), formulata con un potenziante dell’assorbimento: l’ac grasso SNAC (sodio N-[8-(2-idrossibenzoil)aminocaprilato])
• Assorbita nello stomaco, protetta dalla pepsina dall’azione di buffer di SNAC.
• SNAC perturba le membrane e la loro fluidità permettendolo l’ingresso di semaglutide
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• Exenatide e lixisenatide sono short-acting mentre gli altri sono long-acting
– Gli short-acting producono una maggiore riduzione dei tempi
svuotamento gastrico, quindi maggiore senso di sazietà e riduzione più marcata sull’iperglicemia post-prandiale
– I long-acting, invece causano una maggiore riduzione dei livelli di glucosio a digiuno, e sono meglio tollerati a livello GI
• Causano riduzione di peso (>2 Kg)
• Riduzione mortalità ed effetti cardioprotettivi (Liraglutide, LEADER study), anche se non effetto su scompenso.
– GLP-1 analoghi superiori a derivati esendina-4
• Semaglutide ha ridotto del 26% un endpoint composito che consisteva in morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, e stroke non fatale
Effetti collaterali Comuni:
• Nausea (40-50 %), vomito, diarrea, inappetenza, e altri
disturbi GI. Tendono a ridursi col tempo. Minore nausea con preparazioni long-acting.
• Cefalea e vertigini
• Basso rischio di ipoglicemia eccetto quando usati in combinazione a insulina o secretagoghi dell’insulina
• Exenatide richiede aggiustamento della dose in pz con moderata nefropatia, gli altri composti long-acting no Attenzione al ritardo dello svuotamento gastrico e all’ass di farmaci
• Controindicazioni
– Disturbi gastrointestinali severi (inclusa gastroparesi) – CA tiroide
– Pancreatite
• Usi terapeutici
• Gli analoghi del GLP-1 sono somministrabili in monoterapia quando la dieta e l’attività fisica sono insufficienti e la
metformina controindicata, o come terapia aggiuntiva in combinazione a insulina, sulfaniluree, TZD, e/o metformina
• Possibile utilizzo nell’obesità (es semaglutide)
• PTR (Piano Terapeutico Regionale)
• Hanno costi elevati
• Inibitori di DPP-4 («gliptine»)
• L’inibizione di DPP-4 causa un aumento (2-3 volte) delle conc plasmatiche di incretine
• Inibitori competitivi
– Sitagliptin (JANUVIA®, generico, …) 2006 – Alogliptin (VIPIDIA®)
– Linagliptin (TRAJENTA®)
– Omarigliptin, Trelagliptin (commercializzati in Giappone)
• Inibitori irreversibili
– Vildagliptin (GALVUS®) – Saxagliptin (ONGLYZA®)
• Attivi per via orale, abbassano del 95% l’attività di DPP-4 per 12 ore
• Aumentano i livelli di insulina e riducono quelli di glucagone.
• Non interferiscono con il peso corporeo, con la motilità gastrica o col senso di sazietà.
• Non variano la sensibilità all’insulina
• Dal punto di vista clinico sono tutti egualmente efficaci.
• Riducono HbA1c di 0.5-1% in monoterapia, anche se gli effetti sono meno marcati quando i livelli HbA1c di partenza sono più bassi.
• Non esistono trials di comparazione tra i diversi inibitori DPP-4
• Si differenziano per la farmacocinetica
• Non inferiori agli altri ipoglicemizzanti orali nella riduzione della glicemia.
• Danno effetti additivi quando co-somministrati a metformina, SU o insuline
• La scelta all’interno della classe fatta su base della preferenza del paziente e delle comorbidità
• Tuttavia, le DPP-4 fanno parte di una famiglia ampia di enzimi (gene DASH) che include fibroblast activation protein (FAP), DPP-2, DPP-6, DPP-8 e DPP-9, attractina, …
• Non tutte le gliptine hanno lo stesso profilo di selettività per DPP-4 e quindi, almeno potenzialmente, lo stesso spettro di azione.
– Molto selettive: sitagliptin, alogliptin e linagliptin – Moderatamente selettive: vildagliptin e saxagliptin