Diabete mellito. Più severe nel diabete tipo 2 che in quello di tipo 1

Diabete mellito

Disturbo metabolico caratterizzato da iperglicemia

«Ottetto infausto» (De Fronzo 2013)

1. Insufficiente secrezione insulina

2. Ridotto uptake di glucosio dal muscolo (Resistenza all’insulina) 3. Sovrapproduzione di glucosio dal fegato (Resistenza all’insulina)

4. Aumentata lipolisi

5. Aumentata produzione di glucagone 6. Deficit incretinico

7. Aumentato riassorbimento glucosio renale 8. Alterazioni centrali

Complicanze croniche

Microangiopatie (nefropatia, neuropatia, retinopatia)

Macroangiopatie (vasculopatia cerebrale, cardiopatia ischemica, piede diabetico)

Più severe nel diabete tipo 2 che in quello di tipo 1

Fisiopatologia della microangiopatia diabetica

Il glucosio penetra liberamente nelle cellule di alcuni tessuti attraverso trasportatori sodio-dipendenti e sodio-indipendenti.

L’eccesso di glucosio è causa di:

1. Glucotossicità diretta: rimodellamento connettivo perivasale, aumento permeabilità, contrazione arteriolare

2. Glicosilazione non enzimatica: formaz legami covalenti tra glucosio e lys delle proteine. Qs prodotti possono autossidarsi e reagire formando i prodotti di glicosilazione tardiva (AGE). AGE attivano recettori (RAGE) sui macrofagi stimolando la sintesi di fattori di infiammazione

3. Glicosilazione enzimatica (via dei polioli o dell’aldoso reduttasi): eccessiva produzione di sorbitolo con accumulo intracellulare e danno osmotico, riduzione di NADPH e della produzione di glutatione

4. Attivazione della via della PKC

5. Autossidazione glucosio e stress ossidativo

• Qs effetti causano ispessimento membrana basale, infiltrazione di macromolecole, aumento della permeabilità, stenosi e occlusione trombotica

• Anche riduzione della proliferazione dei precursori cell endoteliali (EPC), con ridotta collateralizzazione compensatoria

Diabete: classificazione e patogenesi

• Tipo 1 (DM1) (5-10%): distruzione autoimmune cell  del pancreas, con deficit insulinico totale o quasi totale (diabete insulino-dipendente). Componente genetica e ambientale/infettiva.

• Tipo 2 (DM2): Ridotta liberazione insulinica associata a insulino-resistenza su base multifattoriale. Sovrappeso e obesità nell’80% casi. Progressivo. Silente (10 anni).

Poligenico.

• Alterazioni patologiche:

– Ridotto numero delle cell , e sensibilità al Glucosio o altri stimoli – Aumentati livelli di proinsulina

– Aumentata resistenza insulina (ridotto trasporto glucosio, aumento grassi, attività fisica, alterazioni genetiche nel signalling dell’insulina)

– Secrezione anormale di glucagone

• Altre forme di diabete, di tipo monogenico (es MODY 1-6), endocrino, infettivo, allergico, iatrogeno (GC, inibitori proteasi, antipsicotici atipici, ac. nicotinico, interferone α)

• Diabete mellito gestazionale

• Prevalenza Italia: DM1 100-150 mila, DM2 3.5 milioni

• Patologia sottodiagnosticata

normale Prediabete diabete glicemia <100 mg/dl

5.6 mmol/L 100-125 mg/dl ≥126 mg/dl

HbA_1c 20-42 mmol/mol^4-6%

5.7-6.4%

39-47 mmol/mol

≥6.5%

48 mmol/mol

Carico orale

(glicemia 2 ore dopo 75 g per os)

<140 mg/dl

7.8 mmol/L 144-199 mg/dl ≥200 mg/dl

sistema DCCT (diabetes control and complications Trial): % HbA_1C/Hb totale Sistema IFCC (International Federation of Chemical Chemistry and Laboratory Medicine): mmol HbA_1C/mol Hb totale

Tolleranza al glucosio= mantenimento dell’omeostasi glicemica

Diabete: criteri diagnostici

• Sintetizzata e liberata dalle cellule  delle isole del Langerhans (pancreas endocrino) assieme al peptide amiloide pancreatico o AMILINA

• Pre-proinsulina → proinsulina → insulina + peptide C

• Catene A (21 aminoacidi) e B (30 aminoacidi), legate da 2 ponti disolfuro

Insulina

Meccanismo d’azione

• L’insulina stimola un recettore tirosin chinasico (tetramero α/), simile al recettore su cui agisce il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1).

• Autofosforilazione (su residui di tirosina) e fosforilazione a cascata di «substrati del recettore dell’insulina» (IRS) e proteina Shc.

• IRS attivano PI3K → PIP3 → Akt → traslocazione GLUT4 e captazione glucosio. GLUT4 espresso nei tessuti responsivi all’insulina (muscolo scheletrico e tess adiposo)

• Shc, invece, stimola la via delle MAP kinasi → proliferazione, differenziazione, sopravvivenza cellulare

Varewijk and Janssen, 2012

Effetti dell’insulina

Ormone anabolizzante, che favorisce l’utilizzo di glucosio, lipidi e amino acidi

Effetti:

• Ipoglicemia: a basse dosi inibisce la

glicogenolisi/gluconeogenesi epatica e, a dosi maggiori, aumenta la captazione di glucosio da parte dei tessuti adiposo e muscolare

• Aumenta i depositi lipidici: inibisce la lipolisi e stimola la lipogenesi

• Stimola sintesi proteica nel muscolo e la captazione di

amino acidi

• Stimoli che aumentano la secrezione insulina

– in genere, tutti gli stimoli che ↑ cAMP – glucosio (>4-5 mM, o 80-100 mg/dl)

– alcuni amino acidi, ac grassi e corpi chetonici

– Incretine (la secrezione insulina precede il picco plasmatico prandiale di glucosio)

– β2 agonisti, Ach – glucagone

• Stimoli che inibiscono la secrezione di insulina

– in genere, tutti gli stimoli che ↓ cAMP – α2 stimolanti

– Attivazione simpatica via recettori α2 (ipossia, esercizio fisico, ipoglicemia, ipotermia, interventi chirurgici,…)

– Somatostatina

• A riposo viene prodotto circa il 50% del fabbisogno insulinico giornaliero (0.25-1.5 U/ora) al fine di inibire la gluconeogenesi epatica, soprattutto notturna. Liberazione pulsatile?

• Durante ciascun pasto si libera circa il 10-20% del fabbisogno giornaliero di insulina, al fine di limitare l’iperglicemia postprandiale

• La liberazione indotta da glucosio è bifasica:

– la fase rapida si esaurisce in 10 min e consta nella liberazione dell’insulina già preformata.

– la fase prolungata dura fintanto che si protrae l’iperglicemia, e dipende sia dai depositi che dalla neosintesi del peptide

- Glucosio

G

G6P GK

ATP*

K⁺

K⁺ K⁺ K⁺

Ca²⁺

Ca²⁺

Ca²⁺

K

Secrezione di Insulina

Depolarizzazione di membrana

K⁺ K⁺

K⁺

SUR

secrezione di insulina stimolata da glucosio

(>4-5 mM o >80-100 mg/dl)

Sulfaniluree (bloccano il canale)

Diazossido (apre il canale)

*ADP apre il canale (prevalente a riposo) ATP lo chiude

ADP*

GLUT2

Ca_v L-type

Terapia farmacologica del diabete

1. Insuline

2. Attivatori di AMPK (metformina)

3. Secretagoghi dell’insulina: modulatori K_ATP

 Sulfaniluree (SU)

 Non-sulfaniluree (meglitinidi o glinidi)

4. Attivatori PPARγ (tiazolidinedioni o «glitazoni») 5. Inibitori della α-glucosidasi

6. Incretino mimetici

 Analoghi GLP-1

 Inibitori DPP-4 7. Inibitori SGLT2

8. Altri ipoglicemizzanti (non presenti in Italia)

 Resine a scambio anionico

 Analoghi dell’amilina

 bromocriptina

Insulina come farmaco

• Scoperta da Banting, Best, Collip e McLeod negli anni ‘20.

• Estratta per >50 anni dal pancreas di suino e bovino

• Nel 1977 la prima insulina ricombinante umana

• Inizialmente dosate in Unità Internazionali

• 1 unità è la quantità di insulina necessaria a ridurre a 45 mg/dl (2.5 mM) la glicemia di un coniglio a digiuno

• Insulina umana ricombinante in soluz/sospensione:

– 100 unità/ml (U-100) corrispondenti a circa 3.6 mg/ml insulina – 200 unità/ml (U-200) Lispro

– 300 unità/ml (U-300) Glargine (TOUEJO®)

– 500 unità/ml (U-500) NON in Italia (HUMULIN R® U-500 KwikPen)

Insulina come farmaco

• Classificazione in base alla durata d’azione:

• Breve (insuline rapide)

– Ultrarapida (Fast Insulin Aspart)

– Ultrarapida (Lispro, Aspart, Glulisina) – Rapida (insulina Regolare o Solubile)

• Lunga (insuline lente)

– Intermedia(NPH, NPL)

– Lunga (Glargine, Detemir)

– Ultra lunga (Degludec)

• Insulina rapida (o regolare) (ACTRAPID®, HUMULIN R®)

• In sol acquosa, a pH neutro, si aggrega in dimeri.

• 3 dimeri complessano uno Zn

e si aggregano in esameri, il che rallenta la velocità di dissoluzione.

• Somm s.c.: insorgenza d’azione 30-60 min, picco a 2-3 ore, durata 4-6 ore. T

48 min

– Somm e.v. (unica insulina somministrabile per via endovenosa) T_1/2 5-10 min

– Somm i.m. possibile, ma erratica

– Possibili altre vie di sommin (es inalatoria)

• L’insulina esogena è degradata per il 60% dal rene e per il

40% dal fegato

Problemi dell’insulina regolare

• Deve essere somministrata 30 min PRIMA del pasto

• Iperglicemia post-prandiale

– per assorbimento insufficiente o ritardato

• Ipoglicemia post-prandiale

– Per prolungamento dell’effetto oltre il picco glicemico – Per ritardo del pasto

• Cattivo controllo della glicemia a lungo termine (in

assenza di insulina basale)

Le variazioni della durata d’azione e della velocità di assorbimento sono ottenute mediante:

• Formulazioni che rallentano l’assorbimento (es aumento della concentrazione di ioni Zn

o aggiunta di protamina)

• Modificazioni della struttura dell’insulina (es

sostituzione di aminoacidi) che alterano

(accelerano o rallentano) la velocità di dissoluzione

Le insuline ULTRARAPIDE

• Hanno diverse sostituzioni nella catena B:

– Scambio amino acidi nelle posizioni 28 (Pro) e 29 (Lys) della catena B (insulina lispro 100-U) (HUMALOG®, 1995)

– Sostituzione Pro 28 catena B con Asp (insulina aspart 100-U) (NOVORAPID®, NOVOLOG®)

– Sostituzione Asn 3 e Lys 29 catena B con, rispettivamente, Lys e Glu (insulina glulisina 100-U) (APIDRA®)

• Qs modificazioni impediscono l’auto-associazione, favoriscono la rapida dissoluzione dell’insulina e accelerano l’assorbimento

• Insulina Lispro Sanofi 100-U (2018): biosimilare

dell’insulina Lispro 100-U

lispro

aspart

• Insorgenza effetto <15 min, picco 40-70 min, durata 3-4 ore

• Effetto che si avvicina a quello dell’insulina fisiologica

• Migliore riduzione livelli postprandiali di glucosio

• Riduzione dell’ipoglicemia tra i pasti

• Flessibilità di somministrazione (anche durante o dopo il pasto)

• Migliore controllo dei livelli di Hb glicata e rispetto a insulina regolare

• Recentemente introdotta Lispro U200 (HUMALOG KwikPen)

• HUMALOG U100 KwikPen penna 3 ml Lispro 100 U/ml (=300 U)

• HUMALOG U200 KwikPen penna 3 ml Lispro 200 U/ml(=600 U)

– Concentrazione doppia

– Terapia DM1 e DM2 quando richieste dosi di insulina rapida >20U/die – Avvertenza! NON trasferire insulina Humalog KwikPen ad altri

sistemi di erogazione

Farmaco biosimilare

A differenza dei farmaci di sintesi chimica, un farmaco biologico è un medicinale il cui principio attivo è prodotto o derivato da un organismo vivente.

European Medicines Agency (EMA) (2012) «medicinale biosimilare» è medicinale sviluppato in modo da risultare simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato (il così detto “medicinale di riferimento o originatore”).

Farmaci generici/equivalenti hanno strutture chimiche più semplici e sono considerati identici ai propri farmaci di riferimento.

I medicinali biosimilari invece, pur avendo come principio attivo la stessa sostanza biologica presente nel medicinale originatore, possono presentare differenze

minori della loro conformazione molecolare rispetto all’originatore, dovute alla complessità sia della loro struttura molecolare che delle tecniche di produzione Un biosimilare viene approvato quando viene dimostrato che tale variabilità naturale ed eventuali differenze rispetto al medicinale originatore non

influiscono sulla sicurezza o sulla efficacia.

La documentazione richiesta da EMA per l’autorizzazione all’immissione in commercio di un biosimilare è differente da quella necessaria per i farmaci generici (medicinali non biologici) per i quali, oltre ai dati completi sulla qualità del prodotto, è generalmente sufficiente presentare i risultati di uno studio di bioequivalenza (in cui siano cioè dimostrati i risultati di equivalente biodisponibilità tra il generico e il riferimento).

Per la registrazione di un medicinale biosimilare, l’azienda produttrice è tenuta a presentare un dossier completo ed esaustivo che comprenda anche studi di confronto clinico. Parte integrante del dossier è il “comparability exercise”

(esercizio di comparabilità), con cui il farmaco biosimilare viene confrontato da un punto di vista fisico-chimico, pre-clinico e clinico (in genere con studi clinici randomizzati) con il farmaco originatore.

Inoltre, gli studi clinici richiesti a supporto del comparability exercise devono essere condotti per una specifica indicazione in un setting di pazienti simile a quello degli studi di riferimento del farmaco originatore ed utilizzando

endpoint ritenuti sensibili per fare emergere eventuali differenze di attività o efficacia tra il biosimilare ed il corrispondente originatore.

Scopo del comparability exercise non è il dimostrare una miglior efficacia e sicurezza del farmaco biosimilare rispetto all’originatore, ma la sua similarità rispetto al farmaco di riferimento in termini di qualità, efficacia e sicurezza, inclusa l’immunogenicità, sia in fase preclinica che in fase clinica.

In Italia ed Europa la sostituibilità non è automatica

Insulina ultrarapida

(Fast Insulin Aspart o FIASP)

• Nuova formulazione di insulina aspart formulata con nicotinamide ed arginina

– L’arginina stabilizza la formulazione e impedisce la formazione di aggregati – La nicotinamide favorisce la formazione dei monomeri, aumenta il trasporto

trans-epiteliale dei monomeri e promuove la vasodilatazione.

• Vantaggi: insorgenza più rapida (5 min), maggiore assorbimento nella prima mezz’ora (picco 1 ora), durata 3-4 ore.

– Migliore controllo della glicemia postprandiale – Migliore controllo HbA_1c

– Riduzione episodi di ipoglicemia

• In fase di sviluppo:

• Ultrarapid Lispro

– Formulata con trepostinile (vasodilatante) e citrato (aumenta permeabilità)

• Biochaperone Lispro

Le insuline LENTE

• NPH (Neutral Protamine Hagedorn, insulina isofano, (HUMULIN I®, PROTAPHANE®)

– Sospensione lattiginosa insulina nativa complessata con Zn²⁺ e protamina in tampone fosfato (1946)

– Insorgenza 1-4 ore, picco 4 ore, durata d’azione 10-16 ore (intermedia)

– Somm 1 o 2/die, anche in associazione a insulina rapida – risospendere prima di iniettare

• NPL (Neutral Protamine Lispro) (HUMALOG BASAL®)

– Sospensione di insulina lispro protaminata

– Insorgenza 1-4 ore, picco 4 ore, durata d’azione 15 ore (intermedia)

• Limiti delle insuline intermedie

– Effetto picco

– Durata d’azione limitata

– Alta variabilità nell’assorbimento s.c.

• Vantaggi: possono essere miscelate con le

insuline rapide o gli analoghi ultrarapidi

Insulina Glargine (LANTUS®) (2003)

– Aggiunte 2 Arg alla cat B, e sostituita Asn in A21 con Gly, con shift del punto isoelettrico verso la neutralità (6.7)

– Formulata a pH 4, con Zn²⁺ e m-cresolo, che stabilizzano l’esamero. A pH neutro, precipita formando aggregati che si sciolgono lentamente.

– Insorgenza 1.5 ore, durata d’azione 20 ore (T_1/2 12,5 ore )

– Assenza di picco (?). Rilascio relativamente costante nella giornata (ma riduzione di efficacia nelle seconde 12 ore)

– Somministrazione 1/die. A qualsiasi ora della giornata (purchè sempre la stessa)

– Glargine ha > affinità per IGF-1R ed attività mitogenica rispetto a insulina regolare.

• Glargine non promuove la crescita tumorale negli animali in vivo, anche se alcuni studi di coorte mostrano un aumento dell’incidenza di neoplasie

– Però Glargine viene rapidamente metabolizzata in vivo a 21^A-Gly

insulina (metabolita M1) e 21^A-Gly-Des30^B-Thr insulina (metabolita M2).

• Entrambi hanno ridotta affinità per IGF-1R rispetto a Glargine , mantenendo però gli stessi effetti metabolici

– Migliore controllo glicemico e minore rischio di ipoglicemia (vs NPH) – NON CO-somministrabile con insulina rapida

– Ora anche prodotta in Italia come farmaco biosimilare (ABASAGLAR®)

Insulina Detemir (LEVEMIR®)

– Rimozione Thr in B30 e aggiunta di un ac grasso (ac miristico) al NH₂ della Lys B29

– Formulata a pH neutro

– Si associa blandamente in di-esameri e, grazie al residuo di ac miristico, lega l’albumina plasmatica (nel sito di iniezione e nella circolazione).

– Insorgenza 30-60 min , durata d’azione 8-24 ore (dose-dipendente) – T_1/2 6-8 ore

– Somm 1 o 2/die

– Minore aumento di peso se paragonata a Glargina, minori effetti mitogeni, minore variabilità individuale

– NON CO-somministrabile con insulina rapida

Insulina Degludec (TRESIBA®)

– Rimozione Thr in B30 e acilazione di NH₂ della Lys 29B con un linker di L-glu e una catena laterale di 16 atomi di C (ac esadecandiolico) (2013)

– E’ formulata a pH 7.4, in presenza di fenolo e Zn²⁺ (che ne stabilizzano la struttura a di-esameri).

– Dopo iniezione, stabile aggregazione in catene lineari di multiesameri, da cui i monomeri di insulina vengono rilasciati lentamente

– Durata azione >42 hr (rintracciabile fino a 96 ore dopo somm), T_1/2 20.5 ore – Steady-state raggiunto in 2-3 giorni

– Singola somministrazione giornaliera, anche ad orari diversi (non meno di 8 ore tra una somministrazione e l’altra)

Insulina degludec (TRESIBA)

Da: Atkin al., Ther Adv Chronic Dis 2015

• Gli studi clinici mostrano effetti clinicamente simili rispetto a Glargine e Detemir (e NHP) in termini di riduzione glicemia (HbA_1c) e sicurezza (ipoglicemie e altri eventi avversi)

• MA degludec mostra minore incidenza di ipoglicemia notturna (dalle 24.00 alle 6.00)

– NB. Il comitato di revisione della FDA ha osservato che la significatività si perde ampliando la finestra di osservazione fino alle 8.00, suggerendo che la differenza fosse dovuta al disegno sperimentale

– Bisogna anche ricordare che dagli studi sono stati esclusi pazienti con ipoglicemia grave

• Effetto ipoglicemizzante meglio distribuito nelle 24 ore rispetto a Glargine: picco inferiore e minore perdita di effetto tra la 12^a e 24^a ora dopo la somministrazione

• Variabilità dell’effetto ipoglicemizzante tra un giorno e l’altro 4 volte inferiore rispetto a Glargina

Indicazioni all’utilizzo di degludec

• Trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini dall’età di 1 anno

• Prescrizione a carico di centri ospedalieri e specialisti:

internisti, endocrinologi, geriatri

• Registro AIFA cartaceo

• assenza di un controllo glicemico adeguato nelle 24 h in pazienti in trattamento insulinico multi-iniettivo

comprendente un’altra insulina basale

• presenza di ipoglicemie notturne durante trattamento con altra insulina basale

• pazienti che richiedono la somministrazione di una insulina basale, che necessitano di flessibilità di orario nella

somministrazione e sono in grado di gestire tale flessibilità.

Tresiba

5 penne FlexTouch® da 3 ml contenenti

U-100/ml (max iniezione 80 UI) o U-200 (max iniezione 160 UI) 1 U degludec = 1 U insulina regolare = 1 U glargina = 1 U Detemir DM2: dose iniziale di 10 U/die, poi aggiustamento sulla base delle

necessità

DM1: dipende dalle necessità Costo penna (dati E-R)

Degludec 12 € Detemir 9,67 € Glargina 8,41 €

• Vantaggi di Toujeo® rispetto a Glargine 100-U:

– Maggiore stabilità dei livelli di insulina – Azione più prolungata nel tempo

– Maggiore flessibilità di somministrazione (± 3 ore) Da Febbraio 2017 disponibile insulina glargine 300 U/ml (Gla-300 penna 1,5 ml = 450 U; TOUJEO®)

Minore volume iniettato = minore superficie esposta, con minore (e più prolungato) rilascio di insulina

Indicata solo negli adulti

Formulazioni miste (premiscelate o bifasiche)

Formulazioni combinate, a dosaggi fissi, di insuline rapida/ultrarapide con insuline intermedie/lente

• Insulina umana regolare + NPH (30:70) HUMULIN Miscele

• Aspart protamina + aspart (NOVO-LOG Mix 70:30)

• Lispro protamina + lispro (50:50 e 75:25) (HUMALOG Mix)

Utilizzate in bambini e adulti che fanno solo 2 iniezioni al giorno (15 min prima dei pasti principali).

Anche terapia iniziale in pz diabete 2 non stabilizzati con ipoglicemizzanti orali

Problemi:

– aumentato rischio di ipoglicemia ed incremento di peso – dosaggi fissi

– interazione tra le forme protaminate e non, con prolungamento effetto farmacologico

A differenza delle altre insuline lente, degludec può essere co-formulata con insuline rapide, riducendo il numero di somministrazioni

Degludec/aspart (RYZODEG®) (70:30)

Degludec e aspart sono attive a pH 7.4, e non interagiscono tra loro

Copertura delle 24 ore (1/die o 2/die), assunte al

pasto o ai pasti principali

Lente (glargine, detemir) Endogenous (non diabetici)

Ultrarapida (lispro, aspart, glulisina) Analoghi premiscelati o bifasici

Intermedia (NPH) Regolare

Tempo (ore)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Effetto relativo dell’insulina

Ultralenta (degludec)

• Effetti collaterali della terapia insulinica

• Molto comuni: ipoglicemia, anche notturna

• Comuni: lipoipertrofia (proliferazione del tessuto adiposo sottocutaneo dovuta agli effetti mitogeni dell’insulina e al traumatismo cronico da iniezione) e reazioni locali nel sito di iniezione (dolore, prurito)

• Meno comuni o rare: lipoatrofia (fibrosi del tessuto adiposo sc dovuto ad infiammazione cronica), reazioni allergiche

• Formazione anticorpi anti-insulina (raramente richiede aggiustamento della dose)

• Lieve aumento di peso (insuline lente)

• Ridurre la dose di insulina nei pz con insufficienza renale grave

• No rischio cancro in pz trattati con insuline lente

• Insulina applicazioni terapeutiche

– Mantenimento dell’euglicemia adulti e bambini con DM1 e DM2 – Gravidanza

• Posologia e regimi

• Mimare le variazioni del rilascio di insulina endogena

• 2 strategie:

– Basale/bolo

• Insulina a lunga durata d’azione (basale) + rapida/ultrarapida ai pasti (prandiale)

– Formulazioni miste (Premiscelate o bifasiche)

• insulina lenta/rapida, pre-colazione e pre-cena

Modalità di somministrazione

• In genere s.c., vials o penne preriempite (addome, deltoide, coscia, natica)

– Addome assorbimento 20-30% > braccio

• Per e.v. solo insulina regolare, nelle emergenze

• Rotazione del sito di iniezione s.c. nelle diverse aree

• Anche pompe da infusione (microinfusori): s.c.

continua (insulina rapida e analoghi ultrarapidi) che forniscono livelli basali e che possono essere

programmati ad infondere dei boli (es in

corrispondenza dei pasti)

• Tentata la veicolazione di insulina anche attraverso altre vie (nasale, transdermica, orale)

• Disponibile insulina per via inalatoria (AFREZZA®)

• Inizio azione rapido (5 min), T_max 12-15 min, durata 2.5-3 h,

• T_1/2 28-39 min (maggiore rapidità rispetto alle insuline ultrarapide)

• Effetti collaterali

• Molto comuni: Ipoglicemia, broncospasmo in asmatici, tosse, irritazione vie aeree

• Dosaggi

• Iniziare con 4 U prima di ciascun pasto. Poi adattare secondo le esigenze

L’assorbimento di insulina può variare a causa di:

• tipo insulina

• sito iniezione (più rapido nell’addome, seguono braccio, natica e coscia)

• flusso ematico (massaggio e bagni caldi aumentano l’assorbimento)

• attività muscolare (esercizio fisico aumenta l’assorbimento)

• profondità iniezione (insorgenza più rapida se somministrazione i.m., rischio ipoglicemia)

• presenza di alterazioni tessuto (lipoipertrofia riduce l’assorbimento)

• degradazione metabolica locale

Farmaci che alterano il metabolismo del glucosio

Potenziano gli effetti dell’insulina:

antidiabetici orali e agonisti del recettore GLP-1

IMAO, β-bloccanti, ACE inibitori, salicilati, sulfonammidi.

Antagonizzano gli effetti dell’insulina:

Contraccettivi orali, tiazidi, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo

I β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia

Terapia DM2

• Cambiamento stile di vita (attività fisica, dieta)

• Prima scelta è la metformina

• Quando la metformina non è più sufficiente a

raggiungere il target terapeutico (fallimento

secondario»), si aggiunge un secondo e quindi

un terzo o quarto ipoglicemizzante, oppure si

aggiunge insulina

2. Biguanidi (metformina)

Meccanismo: attivatori di AMPK (Protein Kinasi AMP- dipendente)

• AMPK è una serina/treonina protein kinasi, altamente conservata negli organismi viventi, ed espressa in tutti i procarioti

• Funziona come sensore energetico cellulare, in grado di misurare il contenuto di ATP (rapporto AMP/ATP). Regola il metabolismo

glicidico e lipidico.

• AMPK viene attivata quando le riserve energetiche cellulari vengono depletate (digiuno e ipoglicemia, ipossia, tossine mitocondriali)

• Espressa in molti tessuti es. fegato, tess adiposo, muscolo scheletrico, cervello.

• Effetti pleiotropici

– Aumenta captazione muscolare glucosio (via GLUT4) – Riduce la gluconeogenesi epatica, stimola la glicolisi – Stimola ossidazione ac grassi e riduce la lipogenesi – Aumenta assorbimento intestinale di glucosio

– Riduce LDL-C e aumenta HDL-C

– Aumenta la biogenesi dei mitocondri e favorisce l’eliminazione di quelli danneggiati (aumenta l’autofagia)

– Altri target: K_ATP, sintesi proteica, aggregazione piastrinica, effetti antinfiammatori,…

• La metformina attiva AMPK (2001), non direttamente (cioè non lega AMPK) ma blocca il complesso I mitocondriale, riducendo i livelli di ATP.

• Agisce anche attraverso meccanismi AMPK-indipendenti

• Effetti sul metabolismo:

– Riduzione della produzione epatica di glucosio e aumento della sua utilizzazione periferica

– Riduzione dell’insulino-resistenza

– Potenziamento degli effetti dell’insulina (miglioramento della risposta all’attivazione del recettore insulina, aumento della quota libera,…)

• Riduzione glicemia basale e postprandiale (livelli di HbA_1C calano di 1-2 punti %)

– Effetto marcato negli iperglicemici

• Riduzione eventi cardiovascolari e mortalità associati a DM2 (UK Prospective Diabetes Study, 1998)

• NON incrementa il rilascio di insulina

• NON dà ipoglicemia (rara)

• NON aumenta il peso corporeo (in qualche caso ↓)

• NON efficace DM1 (però può essere associata ad insulina)

• Farmacocinetica

• Poco liposolubile. Catione a pH neutro

• Assorbita nell’i. tenue via carrier (OCT1, PMAT, SERT, CHT)

• Biodisponibilità 50-60%

• T_1/2 2 ore

• Non si lega alle prot plasmatiche

• Trasportata da OCT1 all’interno degli epatociti e da OCT3 nel m scheletrico.

• Secreta rapidamente a livello renale via OCT2

• USI

• Prima scelta nel DM2 (80% pz DM2 sono trattati con metformina)

– In monoterapia (GLUCOPHAGE®, METFONORM®, METFORAL®, generico...) – In combinazione

– + glibenclamide (DIALINAX, GLIBOMET, GLICONORM,..) – + gliptine

– + glifozine – + pioglitazone

• Terapia iniziale a scalare

• Cpr a pronto rilascio (0.5-1 g bid, max 2.5 g)

• Cpr a lento rilascio (SLOWMET® monosomm max 2 g)

• Off-label: tratt infertilità nella sindrome ovaio policistico (regolarizz cicli, effetti antiandrogenici) e nella infertilità maschile

Effetti collaterali

• Gastro-intestinali (10-25%) nausea, crampi, gonfiore, diarrea

– scalare il dosaggio, cpr lento rilascio

• Acidosi lattica (rara) (aumenta la glicolisi e il metabolismo anaerobio), peggiorata dall’insufficienza renale cronica

– Revisione FDA e EMA (2016) dell’utilizzo in nefropatici dopo valutazione eGFR (estimated glomerular filtration rate).

– Somministrabile in pz con eGFR 30-59 ml/min/1.73 m² purchè dosaggio dimezzato e monitoraggio regolare creatininemia

– Controindicata in pz con eGFR <30 ml/min/1.73 m²

• Malassorbimento e deficienza di Vit B₁₂ (16%), causa di anemia e neuropatie periferiche (supplementare!)

• Interazione con farmaci cationici che ne inibiscono la secrez renale (OCT2)

• Variabilità di risposta su base genetica (OCTs)

3. Secretagoghi dell’insulina

• SULFANILUREE (SU): modulatori canali K

• Chimicamente: arilsulfaniluree sostituite

• I generazione

– tolbutamide, tolazamide, clorpropamide (100-500 mg/die)

• II generazione (più potenti) (1-20 mg/die)

– Glibenclamide (o gliburide) (DAONIL®, EUGLUCON®, GLIBEN®, GLIBORAL®)

• Glibenclamide + metformina (GLIBOMET®)

– Glipizide (MINIDIAB®)

– Glimepiride (AMARYL®, SOLOSA®)

• Glimepiride + pioglitazone (TANDEMACT®)

– Gliclazide (DIABREZIDE®, DIAMICRON®, GALTES®, GLUCOBLOC®,…) – Gliquidone (GLURENOR®)

I primi ipoglicemizzanti orali commercializzati (primi anni ‘50). Ora di 3 o 4 scelta, a causa degli effetti collaterali, anche se ~40% dei pz DM2 in Italia ne fa ancora uso

- Glucosio

G

G6P GK

ATP*

K⁺

K⁺ K⁺ K⁺

Ca²⁺

Ca²⁺

Ca²⁺

K

Secrezione di Insulina

Depolarizzazione di membrana

K⁺ K⁺

K⁺

SUR1

Sulfaniluree (bloccano il canale)

*ADP apre il canale (prevalente a riposo) ATP lo chiude

ADP*

GLUT2

Meccanismo d’azione pancreatico: bloccano il canale K_ATP e aumentano la secrezione di insulina (in maniera glucosio-indipendente)

β-cellula

• L’effetto di stimolazione del rilascio di insulina va incontro a tolleranza (per down-regulation del SUR sulle β-cellule) anche se l’effetto terapeutico rimane. Ragione non nota.

• Postulati anche effetti extra-pancreatici:

– aumento dell’affinità dell’insulina per il suo recettore e del numero dei recettori

– blocco della gluconeogenesi epatica e della degradazione epatica dell’insulina

• Le SU hanno effetti relativamente potenti di

riduzione HbA

1-2 punti %

Selettività delle sulfaniluree

• SUR appartiene alla superfamiglia ABC (ATP-binding cassette) con 17 TMD

• Esistono 2 tipi di SUR:

• SUR1: isole pancreatiche

• SUR2A (68% analogia con SUR1) miociti, vasi, m scheletrico

• SUR2A ha diverse isoforme tra cui SUR2B (tess extrapancreatici)

• Classificazione delle SU sulla base di 2 siti di legame (A e B) su SUR1

• Sito A (8° loop citoplasmatico, TMD 15-16) è specifico di SUR1

• Sito B (3° loop citoplasmatico, TMD 5-6) è presente anche in SUR2A

• SU e glinidi possono quindi essere divise in 3 gruppi

• Gliclazide, nateglinide legano sito A di SUR1 (specifiche)

• Glibenclamide e glimepiride legano sia il sito A di SUR1 che il sito B di SUR1 e SUR2A (non specifiche)

• Repaglinide lega il sito B di SUR1 e SUR2A

• Farmacocinetica

• Bene assorbite

• Molto legate alle prot plasmatiche (90-99 %)

• Diversi T_1/2 e durata d’azione:

• A corta, intermedia e lunga durata d’azione

• La durata d’azione di solito eccede il T_1/2

• Somministrazione 1/die (30 min prima di colazione o pranzo)

• Partire dalla dose più bassa e scalare ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del target terapeutico

• Metabolismo epatico ed eliminaz renale (attenzione epato- nefropatici)

Gener Durata azione

T_1/2 metaboli ti

eliminazio ne

Dose (mg)

Clorpropamide ^{I Lunga 36h Inattivi urine}

Glibenclamide ^II Interm-lunga 5-7 h Attivi 10 h

Bile 50% 1.5-2.5

Glimepiride ^II Interm-lunga 5-8 h Attivi 3-6 h

Urine 80% 1-6

Gliclazide ^{II Intermedia 10 h Inattivi Urine 65% 40-320} Glipizide ^II Corta-interm 2-4 h inattivi Urine 70% 2.5-20

Gliquidone ^II Corta-interm 3-4 h inattivi Bile 95% 15-180

Durata d’azione: Corta <12 ore; Intermedia 12-24 ore; Lunga >24 ore

•

• Effetti collaterali

• Frequenti:

• Ipoglicemia (anche asintomatica)

– Cause: sovradosaggio, dopo esercizio intenso o un pasto insufficiente

– Direttamente proporzionale al T_1/2 del composto (max clorpr e glibenclam) – Più frequente in anziani e nefropatici

• Aumento di peso

• Effetti mantenuti per almeno 32 mesi, poi progressiva perdita di efficacia («fallimento secondario»)

– peggioramento della funzione delle β-cellule o aumentato metabolismo del farmaco ?

• Aumento rischio CV per interazione con K_ATP sui miociti e m liscia vascolare (vasocostrizione, condizionam preischemico).

• Effetti CV composto-dipendenti: max per SU non specifiche (es glibenclamide)

• Effetti meno comuni:

– Nausea, vomito, ittero colestatico, discrasie ematiche (agranulocitosi, anemie aplastiche, emolitiche), reaz allergiche

– Clorpropamide: effetto disulfiram-simile, secrezione ADH

• Interazioni con farmaci:

– Effetti aumentati da: spiazzanti (clofibrati, salicilati), etanolo,

anticoagulanti, androgeni, antifungini azolici, anti H₂, TCA, acidificanti urinari, …

– Effetti ridotti a causa di aumento metabolismo epatico, eliminaz

renale, inibizione secrezione insulina (β-bloccanti, calcio-antagonisti, estrogeni, rifampicina, tiazidici, alcalinizzanti urinari)

• NO in gravidanza e allattamento

• Usi terapeutici

• DM 2 (risposta in 50-80% pz).

• Tutte ugualmente efficaci

• Iniziare dalla dose più bassa.

gliclazide

• Anche effetti cardioprotettivi (non lega SUR sui miociti)

• Effetti antiaggreganti e fibrinolitici (inibisce la sintesi di PAI)

• Quindi è associata a minore rischio di mortalità per ragioni CV (Simpson, 2014):

– gliclazide (0.6)< glimepiride (0.79)< glibenclamide (1)< glipizide (1.01)<

clorpropamide (1.45)

• Gliclazide a rilascio modificato

Secretagoghi dell’insulina

• Non-sulfaniluree (meglitinidi o glinidi)

• Modulatori canali K_ATP con stesso mecc az SU, ma diversa PK

• Si legano ad un sito diverso dalle SU, con minore efficacia e più rapida dissociazione.

• Minore efficacia clinica delle SU (riduzione HbA_1c <1%)

• Repaglinide (NOVONORM®)

– Rapido e completo assorbimento

– Breve T_1/2 (1 ora). Durata d’azione 2-6 ore – Dosaggio: 0.5-2 mg, 15-30 min prima dei pasti

– Effetti collaterali (vd SU): ipoglicemia (inferiore alle SU), aumento peso, insuccesso secondario

• Nateglinide (STARLIX®)

• Rispetto alla repaglinide, T_1/2simile (1-1.5 ore) ma durata d’azione inferiore (<4 ore).

• Migliore controllo iperglicemia postprandiale – Dosi: 60mg

– Minori eventi di ipoglicemia, ma insuccesso secondario

4. Attivatori di PPARγ (Tiazolidinedioni)

• Troglitazone (Rezulin®) 1997 ritirato per epatotosicità

• Rosiglitazone (Avandia®) 1999 evidenze di cardiotossicità.

Sospeso in Italia

• Pioglitazone (ACTOS®, GLIDIPION®, GLUSTIN®, generico)

• Pioglitazone + glimepiride (TANDEMACT®)

• Pioglitazone + metformina (COMPETACT®, GLUBRAVA®)

• Pioglitazone + alogliptin (INCRESYNC®)

• Meccanismo d’azione: Stimolazione di PPARγ

– PPARγ: peroxisome proliferator-activated receptor (recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi di tipo γ).

• Attivazione (indiretta) di AMPK

• PPARγ

• Fattore di trascrizione nucleare che interagisce con elementi responsivi sul DNA e induce trascrizione geni coinvolti nel metabolismo lipidico, adipogenesi, infiammazione, e mantenimento omeostasi metabolica.

• PPARγ è espresso nel tess adiposo > musc cardiaco, scheletrico e liscio, cell  pancreas, macrofagi, endotelio vascolare (effetti pleiotropici).

– Ligandi endogeni: ac linoleico ossidato, acido arachidonico, …

Effetti del pioglitazone

• Aumento sensibilità tessuti all’insulina (aumento 30-50 % captazione glucosio indotto da insulina nel tess adiposo, fegato e, soprattutto, nel m scheletrico ).

• Riduce i livelli di HbA_1c (1-1.5% come le SU)

• Stimola la differenziazione adipociti, ↑ captazione ac grassi tessuto adiposo, ↓ livelli plasmatici di ac grassi e ↓ lipolisi

• Quindi, ↑ massa tessuto adiposo

• Riduce i trigliceridi plasmatici (15%) e aumenta HDL (12-19%), anche per interazione con PPARα (ma discutibili gli effetti benefici sull’aterosclerosi e le complicanze CV del diabete)

• Rallenta la perdita funzionale delle -cellule (rallenta il passaggio da stadi prediabetici a diabete conclamato)

• Riduce la pressione arteriosa

Farmacocinetica del pioglitazone

• Assorbimento rapido, non influenzato dal cibo

• T

1.5 h

• Biodisponibilità 83%

• Elevato legame alle proteine plasmatiche (97%)

• T

9 h

• Metabolizz epatica: ossidazioni via CYP2C8 e CYP3A4.

• Alcuni metaboliti attivi (M-III e M-IV) contribuiscono con la loro elevata emivita agli effetti del farmaco

• Eliminazione epatica (70%) e renale (30%)

Effetti collaterali

• Ipoglicemia (paragonabile alle SU)

• Ritenzione idrica, edema (peggiorato dalla combinaz con insulina)

– Patogenesi: aumento trasporto del sodio attraverso canali ENaC nel dotto collettore e/o attivazione del cotrasportatore sodio-bicarbonato nel tubulo prossimale

• Aumento del rischio di scompenso cardiaco

• Aumento peso (2-4 Kg nel primo anno)

• Osteoporosi e aumento fratture (shift delle cell staminali mesenchimali verso la linea adipocitaria)

• Casi di CA alla vescica (ma associazione non confermata)

• Effetti CV: neutri o protettivi di pioglitazone (riduzione del rischio di mortalità, stroke, infarto, e di marcatori di danno vascolare)

• Rosiglitazone evidenze di eventi CV (ictus, infarto) → ritiro

– Tuttavia dopo che studi recenti hanno rivalutato il rischio, FDA ha rivisto alcune restrizioni all’uso di rosiglitazone

• Monitoraggio funzione epatica

• Usi e Dosaggio

• Terapia DM2 (2 o 3 scelta).

– Monoterapia solo se intolleranza a metformina

• NO in DM1 (necessitano della presenza di insulina)

• 15-30 mg/die (max 45 mg/die), con o senza cibo

• Nel complesso, effetti lenti ad instaurarsi, stato-stazionario in 2-4 settimane

• Non somministrare in corso di epatopatia

Interazioni

• Cautela quando co-somministrato con inibitori (gemfibrozil) o induttori (rifampicina) del

CYP2C8

5. Inibitori dell’ a-glucosidasi (maltasi acida)

• Enzima lisosomiale presente sull’orletto a spazzola delle cell intestinali (duodeno). Scinde i disaccaridi (maltosio) in glucosio.

• Acarbosio (GLICOBASE®, GLUCOBAY®, ACARPHAGE®, generico),

• miglitolo (GLYSET®, non in Italia)

• voglibosio (BASEN®, VOLIX®,…, non in Italia)

• Effetti

• L’inibizione dell’enzima causa la riduzione della digestione di amido e destrine, rallentando e riducendo l’assorbimento di glucosio,

smorzandone i picchi glicemici postprandiali.

• Aumenta anche il rilascio di GLP-1

• Riduce HbA_1C 0.5-0.8%

• NON causa aumento di peso, o variazione dei lipidi plasmatici.

• NON stimola la secrezione insulina

• Farmacocinetica acarbosio

• Viene poco assorbito a livello intestinale

• (miglitolo viene assorbito 50-100% ed eliminato per via renale)

• Effetti collaterali

• Disturbi GI (malassorbimento, flatulenza, diarrea) dovuti al metabolismo batterico sui disaccaridi presenti nell’i. tenue e colon

• Raramente: aumento transaminasi, reaz cutanee.

• Può potenziare ipoglicemia quando somm con insulina

• Controindicazioni

• Grave insufficienza renale o epatica

• Malattie infiammatorie intestinali

• USI e Dosaggio

• DM2: in monoterapia (quando non indicata la metformina) o in combinazione ad antidiabetici orali.

• Efficacia limitata. Utilità in quei pz con elevati picchi iperglicemici postprandiali

• DM1: in combinazione ad insulina.

• 50 mg tid, aumentabili fino a 100 mg/tid (ma col rischio di aumentare gli effetti collaterali)

– Masticare la cpr all’inizio del pasto (o inghiottirla con liquido prima del pasto)

– Per ridurre gli effetti collaterali si può partire da dosaggi inferiori (25 mg) o ridurre la frequenza di somministrazione (sid o bid) per poi scalare.

• Larga variabilità individuale

6. Incretino-mimetici

• Incretine: ormoni rilasciati durante il pasto

• Effetto «incretinico»: un carico di glucosio somministrato per os rilascia più insulina della stesso carico dato e.v.

– GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide/Gastric Inhibitory Peptide) è sintetizzato dalle cellule K del duodeno. Scoperto negli anni 70

– GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) deriva dal pro-glucagone, ed è sintetizzato nel pancreas (cellule α), nell’intestino (cellule L) e in alcuni neuroni cerebrali (NTS)

– GLP-2 (che promuove la proliferazione delle cellule epiteliali del tratto intestinale) (uso: teduglutide e sindrome dell’intestino corto).

• Il ruolo delle incretine:

– Stimolare il rilascio di insulina (effetto glucosio-dipendente, autolimitante)

• Il rilascio di insulina si ferma quando i livelli di glucosio < 0,5-1 mmol/L

– Ridurre il rilascio postprandiale di glucagone – Ritardare lo svuotamento gastrico

– Ridurre appetito e assunzione cibo

• GLP-1 e GIP metabolizz rapidamente (1-2 min) dalla

dipeptidil peptidasi IV (DPP-4), serina-proteasi espressa in molti tessuti (fegato, rene, cell endoteliali, linfociti T) e circolante nel plasma

• In terapia, GLP-1 il più studiato

• Infatti, GIP non stimola efficacemente il rilascio di insulina, non riduce la glicemia e non inibisce il rilascio di glucagone nei pz DM2.

• I pz DM2 hanno un deficit di GLP-1 e GIP

• In terapia:

– Stimolanti recettore GLP-1 e Analoghi GLP-1 – Inibitori della DPP-4 («gliptine»)

Struttura di GLP-1 e siti critici per la sua inattivazione

GLP-1 ha 30 (o 31) aa. Forme attive GLP-1(7-36)-NH₂ e GLP-1(7-37).

La forma attiva richiede una His libera alla porzione N-terminale

Rapidamente (T_1/2 1-2 min) inattivato da DPP-4 e NEP (endopeptidasi neutra)

7

34

INCRETINO-MIMETICI

• Agonisti del recettore GLP-1

• Exenatide

• Exenatide ER

• Lixisenatide

• Analoghi GLP-1 (90% identici a GLP-1)

• Liraglutide

• Albiglutide

• Dulaglutide

• Semaglutide

• Agonisti GLP-1 («incretine» o «incretino-mimetici»)

• Meccanismo d’azione: stimolano il recettore GLP-1 (espresso sulle β-cellule, SNC e SNP, cuore, vasi rene, GI) con attivazione via AMPc e GEF (anche PKC)

• Effetti:

– Stimolazione del rilascio di insulina (glucosio-dipendente) (effetto «anti- iperglicemizzante») ed inibizione di quello di glucagone.

• Riduzione HbA_1Cmarcata (1-1.5%)

– Ritardo dello svuotamento gastrico – Riduzione dell’assunzione cibo

– Riduzione di peso (anche effetti centrali)

– Stimolazione della proliferazione ed inibizione dell’apoptosi delle β-cellule

• Pz DM2 hanno un picco iniziale di insulina ridotto, per riduzione sintesi di GLP-1.

Ciò risulta in iperglicemia postprandiale che stimola ulteriore rilascio di insulina

• Interventions that mimic normal first phase insulin secretion, rather than the second phase, have been correlated with improved glucose tolerance.

• Agonisti del recettore GLP-1 (50% identici a GLP-1)

• Exenatide (BYETTA®) (2005) analogo sintetico di Esendina-4: peptide 39 aa,

resistente a DPP-4, isolato nel 1992 dal veleno di lucertola Heloderma suspectum (mostro di Gila)

– Picco 2-3 h. Durata 6 h. T_1/22-3 ore – Somm s.c. (penna preriempita), 2/die

– Dosi: 5 µg/20 µl per 1 mese seguiti da 5 µg/20 µl o 10 µg/40 µl.

– Somministrare entro 60 min dai pasti (in genere mattina e sera, cmq non meno di 6 ore uno dall’altro)

• Exenatide a rilascio prolungato (BYDUREON®), formulata in microsfere (sospensione)

– T_1/2>24 ore. Somministrazione settimanale (2 mg s.c.)

– Picco raggiunto dopo 6 settimane (più elevato rispetto a exenatide 10 µg) – 6 mesi dopo sospensione i livelli si azzerano

– La somministrazione settimanale garantisce un migliore controllo glicemico

• Lixisenatide (LYXUMIA®)

– T_1/21.5-4.5 ore.

– Somm s.c. (penna) 1/die prima del pasto (stesso pasto) – Dose: 10 µg per 14 giorni, poi 20 µg

• Liraglutide (VICTOZA®, SAXENDA®) analogo del GLP-1 prodotto con tecnica ricombinante.

– Sost Lys³⁴→Arg , e spaziatore glutammico con ac grasso nella catena laterale. Qs aumenta il legame alle prot plasmatiche.

– T_1/2 13 ore

– 1 somm/die s.c. Iniziare da 0.6 mg e dopo 1 settimana scalare a 1.2 mg e quindi, se necessario, a 1.8 mg

– Penne da 3 ml contenenti 6 mg/ml

– Anche con insulina degludec 100-U (XULTOPHY®)

• Penna preriempita. Si somministra in Unità, a qualsiasi ora del giorno

• 1 Unità corrisponde a 1 U degludec + 36 μg di liraglutide

• Dose consigliata 10 Unità

Analoghi GLP-1

• Albiglutide (EPERZAN®)

– proteina ricombinate di fusione tra GLP-1 (2 copie di una sequenza di 30 aa) e albumina. Alcune piccole modifiche nella sequenza GLP-1 per

migliorare la solubilità, la resistenza a DPP-4 e ridurre l’immunogenicità.

– T_1/2 6-7 giorni

– 1 somministrazione settimanale, a qualsiasi ora del giorno

– Penne a doppia camera in cui albiglutide viene ricostituita in soluzione fisiologica, che rilasciano 30 o 50 mg in 0.5 ml

• Aumentato PM, protezione «sterica» da DPP4, ridotta clearance renale, ridotta immunogenicità

• T_1/2 6-7 giorni

• 0.75-1.5 mg, 1 somm settimana

• Piano terapeutico regionale Dulaglutide (TRILUCITY®) proteina ricombinate di

fusione tra GLP-1 (2 copie di una sequenza di 31 aa) e la porzione Fc di IgG4

• Semaglutide (OZEMPIC®)

– Analogo GLP-1 con sost Ala in pos 8 con acido α-aminoisobutirrico (Aib), legame alla Lys²⁶ con acido grasso C16

– Approvato da FDA (6-12-2017) ed EMA (Feb 2018) – Superiore per efficacia agli altri agonisti GLP-1

– Effetti cardioprotettivi dimostrati in corso di registrazione (SUSTAIN 6) – 1 iniezione settimanale s.c.

• Approvata da FDA (20/9/2019) una formulazione ORALE di semaglutide

(RYBELSUS), formulata con un potenziante dell’assorbimento: l’ac grasso SNAC (sodio N-[8-(2-idrossibenzoil)aminocaprilato])

• Assorbita nello stomaco, protetta dalla pepsina dall’azione di buffer di SNAC.

• SNAC perturba le membrane e la loro fluidità permettendolo l’ingresso di semaglutide

26

• Exenatide e lixisenatide sono short-acting mentre gli altri sono long-acting

– Gli short-acting producono una maggiore riduzione dei tempi

svuotamento gastrico, quindi maggiore senso di sazietà e riduzione più marcata sull’iperglicemia post-prandiale

– I long-acting, invece causano una maggiore riduzione dei livelli di glucosio a digiuno, e sono meglio tollerati a livello GI

• Causano riduzione di peso (>2 Kg)

• Riduzione mortalità ed effetti cardioprotettivi (Liraglutide, LEADER study), anche se non effetto su scompenso.

– GLP-1 analoghi superiori a derivati esendina-4

• Semaglutide ha ridotto del 26% un endpoint composito che consisteva in morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, e stroke non fatale

Effetti collaterali Comuni:

• Nausea (40-50 %), vomito, diarrea, inappetenza, e altri

disturbi GI. Tendono a ridursi col tempo. Minore nausea con preparazioni long-acting.

• Cefalea e vertigini

• Basso rischio di ipoglicemia eccetto quando usati in combinazione a insulina o secretagoghi dell’insulina

• Exenatide richiede aggiustamento della dose in pz con moderata nefropatia, gli altri composti long-acting no Attenzione al ritardo dello svuotamento gastrico e all’ass di farmaci

• Controindicazioni

– Disturbi gastrointestinali severi (inclusa gastroparesi) – CA tiroide

– Pancreatite

• Usi terapeutici

• Gli analoghi del GLP-1 sono somministrabili in monoterapia quando la dieta e l’attività fisica sono insufficienti e la

metformina controindicata, o come terapia aggiuntiva in combinazione a insulina, sulfaniluree, TZD, e/o metformina

• Possibile utilizzo nell’obesità (es semaglutide)

• PTR (Piano Terapeutico Regionale)

• Hanno costi elevati