Indicazioni terapeutiche

Per i relativamente lievi eventi avversi e i bassi dosaggi terapeutici, la Decitabina si presta particolarmente bene per il trattamento dei pazienti anziani, con età uguale o superiore a 65 anni, con diagnosi di Leucemia Mieloide Acuta “de novo” o secondaria in base alla classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), e che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

In base a numerosi studi è stato rilevato come non costituiscano una controindicazione al trattamento la presenza di insufficienza epatica, mancando una metabolizzazione da parte dei citocromi P 450, e di insufficienza renale, essendo la quota immodificata di farmaco eliminata con le urine minima, entrambe condizioni spesso presenti nei pazienti anziani.74

E proprio negli anziani, negli ultimi anni, si sta verificando un aumento di incidenza di Leucemia Mieloide Acuta per cui si è cercato di capire, tramite alcuni studi, quale siano le migliori scelte terapeutiche da intraprendere in tale popolazione. Innanzitutto bisogna considerare come nel paziente anziano la Leucemia Mieloide Acuta si associ a due problematiche importanti: da un lato la malattia spesso si presenta con le caratteristiche

46

di resistenza terapeutica nonché con anomalie genetiche o epigenetiche associate a prognosi peggiore, dall’altro tali pazienti sono più spesso intolleranti alla chemioterapia intensiva tanto da mostrare una più alta percentuale di morte correlata al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Tant’è che l’idea che i potenziali rischi siano maggiori dei potenziali benefici spesso conduce i medici o gli stessi pazienti a non voler ricevere la

chemioterapia standard.75

In tutti questi studi l’età avanzata si è costantemente dimostrata un fattore prognostico negativo indipendente, con la prognosi che peggiora proprio a partire dai 60 anni di età; molti sono i fattori determinanti un outcome peggiore nei pazienti anziani: ad esempio la maggiore probabilità di sviluppare una malattia biologicamente resistente o con anomalie citogenetiche o genetiche maligne. Inoltre, gli anziani hanno una maggiore probabilità di presentare una LMA secondaria ad un antecedente disturbo ematologico. A queste condizioni vanno aggiunti un performance status peggiore e la presenza di comorbidità, spesso determinanti una maggiore mortalità e una minore risposta alla terapia. Tutto ciò giustifica la tendenza a trattare questi pazienti con regimi chemioterapici meno intensi e ciò si rende responsabile dei risultati peggiori in termini di risposta alla terapia e di sopravvivenza. Esiste uno studio che si è prefissato l’obbiettivo di definire dei criteri di ineleggibilità alla chemioterapia standard in modo da stratificare i pazienti e migliorare le scelte terapeutiche valutando il performance status, le comorbidità e lo stato cognitivo

dei pazienti, ma purtroppo non ha ricevuto un largo consenso.76

Ciò che però è emerso è l’importanza di riuscire a stratificare i pazienti in modo da poter trattare gli “unfit” con una terapia basata sull’uso di agenti ipometilanti quali la

Decitabina, sicuramente meno aggressivi sia in termini di reazioni avverse che di mortalità terapia-associata, e i pazienti “fit” con chemioterapia standard che ha dato sicuramente

47

Figura 2.5: algoritmo terapeutico decisionale nel paziente anziano.77

Infine, sempre considerando che sì, la chemioterapia intensiva può portare ad un alto tasso di remissioni complete, ma la probabile tossicità e gli effetti collaterali a volte fatali, ne limitano l’impiego nei pazienti anziani e poiché uno studio multicentrico di fase III aveva mostrato una minore efficacia della Decitabina rispetto alla terapia standard, è stata condotta recentemente una meta-analisi che si è prefissata lo scopo di valutare non solo l’efficacia, ma anche la sicurezza della Decitabina nei pazienti anziani. Le

pubblicazioni incluse in tale meta-analisi dovevano soddisfare alcuni criteri quali:

1. La ricerca originale doveva aver studiato la Decitabina nel trattamento di pazienti anziani affetti da Leucemia Mieloide Acuta;

2. Tali pazienti dovevano avere un’età maggiore o uguale a 60 anni e possedere i criteri diagnostici universalmente accettati di Leucemia Mieloide Acuta;

48

3. I pazienti dovevano essere trattati con Decitabina in monoterapia senza essere stati sottoposti ad un pregresso trattamento chemioterapico;

4. Gli studi dovevano fornire informazioni sufficienti su almeno uno dei seguenti risultati: sopravvivenza alla terapia; tasso di risposta globale; sopravvivenza globale;

5. Gli studi dovevano includere almeno 10 o più pazienti.

Tale meta-analisi ha dimostrato come la Decitabina induca una notevole risposta al trattamento nei pazienti anziani con Leucemia Mieloide Acuta, i quali non sarebbero stati in grado di sopportare la chemioterapia di induzione e di consolidamento standard. Dalla meta-analisi sembra anche che la Decitabina riesca a superare i fattori prognostici

negativi come età avanzata, il pattern citogenetico sfavorevole e la presenza di blasti nel midollo superiore al 30%.

In conclusione si evidenzia come la Decitabina sia un’alternativa terapeutica efficace e ben tollerata, con effetti collaterali accettabili, nei pazienti anziani con Leucemia Mieloide Acuta. Per migliorare però la risposta globale e mantenere una remissione duratura, anche in questa meta-analisi è emerso come dovrebbero essere supportati ulteriori studi che dovrebbero concentrarsi sulla determinazione del miglior programma chemioterapico di somministrazione basato sulle caratteristiche cliniche del singolo paziente (“fit” vs “unfit”) e sullo sviluppo di una combinazione di farmaci ottimale, includente la stessa

Decitabina.78

2.5.1 Posologia e modalità di somministrazione

In un ciclo di trattamento, la Decitabina viene somministrata ad una dose di 20 mg/m2 _di

superficie corporea per infusione endovenosa della durata di un’ora, ripetuta giornalmente per 5 giorni consecutivi (vale a dire un totale di 5 dosi per ciclo di

trattamento). La dose giornaliera totale non deve superare i 20 mg/m2 _{e la dose totale}

49

Il ciclo va ripetuto ogni 4 settimane in base alla risposta clinica del paziente e al grado di tossicità osservato. Si raccomanda di trattare i pazienti per un minimo di 4 cicli, anche se, per ottenere una remissione, completa o parziale, potrebbero essere necessari più di 4 cicli.

Il trattamento può essere continuato finché si mantiene una risposta, oppure finché il paziente continua a trarre benefici dal trattamento o la malattia si mantiene stabile, cioè

non vi è evidenza di progressione.79

Se dopo 4 cicli di trattamento i valori ematologici del paziente (conta delle piastrine o conta assoluta dei neutrofili) non sono tornati ai livelli pre-trattamento o se si verifica una progressione della malattia (intesa come aumento della conta dei blasti periferici o peggioramento della conta dei blasti nel midollo osseo), il paziente potrebbe essere un non-responder e dovrebbero essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative.